FLUVASTATINE ACCORD LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUVASTATINE ACCORD LP 80 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé pelliculé à libération prolongée contient 84,280 mg defluvastatine sodique, équivalent à 80 mg de fluvastatine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé jaune, rond, biconvexe, légèrement biseauté, avecl’inscription « F80 » sur un côté et lisse sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Dyslipidémie

Traitement des adultes présentant une hypercholesté­rolémie primaire ouune dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque laréponse au régime alimentaire et aux autres traitements non pharmacologiqu­es(par exemple, exercice, réduction du poids) est inadéquate.

Prévention secondaire des maladies coronariennes

Prévention secondaire des événements cardiaques majeurs chez les adultesprésentant une pathologie coronaire après une intervention coronairepercutanée (voir rubrique 5.1)

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Dyslipidémie

Avant d’instaurer un traitement par FLUVASTATINE ACCORD LP, le patient doitsuivre un régime hypocholestéro­lémiant standard, qui devra être poursuivipendant le traitement.

Les posologies initiales et d’entretien doivent être adaptées en fonctiondu taux initial de LDL-C et de l’objectif thérapeutique à atteindre.

Les posologies recommandées varient de 20 à 80 mg/jour. Pour les patientsnécessitant une diminution du LDL-C < 25 %, une dose initiale de 20 mg defluvastatine peut être prise le soir. Pour les patients nécessitant unediminution du LDL-C ≥ 25 %, la posologie initiale recommandée est de 40 mgde fluvastatine prise le soir. La dose peut être augmentée à 80 mg par jour,administrée en prise unique (un comprimé pelliculé à libération prolongéede fluvastatine) à tout moment de la journée ou en une dose de 40 mg defluvastatine prise deux fois par jour (une dose le matin et une dosele soir).

L’effet hypolipémiant maximum à une dose donnée est observé dans undélai de 4 semaines. Les adaptations posologiques doivent être effectuées àintervalles d’au moins 4 semaines.

Prévention secondaire des maladies coronariennes

Chez les patients présentant une pathologie coronaire et ayant bénéficiéd’une intervention coronarienne percutanée, la posologie appropriée est de80 mg par jour.

FLUVASTATINE ACCORD LP est efficace en monothérapie. Lorsque FLUVASTATINEACCORD LP est associé à la cholestyramine ou à d’autres résines, il doitêtre administré au moins 4 heures après la résine pour éviter uneinteraction significative due à la fixation du médicament sur la résine.

Lorsqu’une administration concomitante avec un fibrate ou de la niacine estnécessaire, le bénéfice et le risque de ce traitement concomitant doiventêtre évalués avec soin (voir rubrique 4.5 pour une utilisation avec lesfibrates ou la niacine).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents avec une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Avant d’instaurer un traitement par FLUVASTATINE ACCORD LP chez les enfantset les adolescents âgés de 9 ans ou plus, présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, les patients doivent suivreun régime hypocholestéro­lémiant standard, et doivent le poursuivre pendanttoute la durée du traitement.

La posologie initiale recommandée est de 20 mg de fluvastatine. Lesadaptations posologiques doivent être effectuées à intervalles de6 semaines. Les doses doivent être adaptées en fonction du taux initial deLDL-C et de l’objectif thérapeutique recommandé à atteindre. La posologiemaximale est de 80 mg par jour administrée soit 40 mg de fluvastatine deuxfois par jour ou soit un comprimé pelliculé à libération prolongée deFLUVASTATINE ACCORD LP 80 mg une fois par jour.

L’utilisation de la fluvastatine en association avec l’acide nicotinique,la cholestyramine ou les fibrates chez les enfants et les adolescents n’a pasété étudiée.

FLUVASTATINE ACCORD LP a été étudiée uniquement chez les enfants âgésde 9 ans et plus présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote.

Altération de la fonction rénale

FLUVASTATINE ACCORD LP est éliminée par le foie, et moins de 6% de la doseadministrée sont excrétés dans les urines. La pharmacocinétique de lafluvastatine n’est pas modifiée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à sévère. Aucune adaptation posologique n’estdonc nécessaire chez ces patients ; toutefois, en raison de l’expériencelimitée avec des doses supérieures à 40 mg/jour en cas d’altérationsévère de la fonction rénale (ClCr < 0,5 mL/sec ou 30 mL/min), ces dosesdoivent être initiées avec précaution.

Altération de la fonction hépatique

La FLUVASTATINE ACCORD LP est contre-indiquée chez les patients présentantune pathologie hépatique active ou une élévation persistante et inexpliquéedes transaminases sériques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire dans cette population.

Les comprimés de FLUVASTATINE ACCORD LP peuvent être pris au cours ou endehors des repas et doivent être avalés entiers, avec un verre d’eau.

4.3. Contre-indications

La fluvastatine est contre-indiquée chez les patients :

· avec une hypersensibilité à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· présentant une pathologie hépatique active, ou une élévationpersis­tante et inexpliquée des transaminases sériques (voir rubriques 4.2,4.4 et 4.8).

· pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

Des cas d’insuffisance hépatique fatale et non fatale ont été rapportésdepuis la commercialisation des statines, y compris avec la fluvastatine. Bienqu’un lien de causalité avec le traitement par la fluvastatine n’ait pasété établi, les patients doivent être informés de signaler tous symptômespotentiels ou signes d’insuffisance hépatique (tels que nausées,vomis­sements, perte d’appétit, jaunisse, fonctions cérébrales altérées,ecchymose ou saignement facile), l’arrêt du traitement doit êtreenvisagé.

Comme avec les autres traitements hypolipémiants, il est recommandé decontrôler la fonction hépatique chez tous les patients avant l’instaurationdu traitement, ainsi que 12 semaines après le début du traitement ou lorsd’une augmentation de la posologie et périodiquement par la suite. Letraitement doit être interrompu en cas d’augmentation persistante del’aspartate aminotransférase ou de l’alanine aminotransférase supérieureà 3 fois la limite supérieure de la normale. De très rares casd’hépatites possiblement liés avec le médicament et réversibles aprèsl’arrêt du traitement ont été observés.

La fluvastatine doit être administrée avec prudence chez les patients ayantdes antécédents de pathologies hépatiques ou de consommation importanted’alcool.

Effets musculaires

De rares cas de myopathie ont été rapportés avec la fluvastatine. De trèsrares cas de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Chez les patientsprésentant des myalgies diffuses inexpliquées, une sensibilité ou unefaiblesse musculaires et/ou une élévation marquée du taux de créatine kinase(CK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite ourhabdomyolyse.

Par conséquent, il doit être recommandé aux patients de signalerimmédi­atement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculairesinex­pliquées, notamment si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Interactions avec l’acide Fusidique

La fluvastatine ne doit pas être administrée de façon concomitante avecdes formes systémiques d’acide fusidique dans les 7 jours après l’arrêtdu traitement par acide fusidique. Chez les patients pour qui l’utilisation­d’acide fusidique par voie systémique est jugée indispensable, le traitementpar statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas fatals) ont étérapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique concomitamment avecdes statines (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de lanécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent dessignes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être repris sept jours après la dernièreprise d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé parl'acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitementd’in­fections sévères, la nécessité d’une administration de fluvastatineavec de l’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Dosage de la créatine kinase

Il ne semble pas actuellement nécessaire de surveiller en routine les tauxplasmatiques de CK totale ou d’autres enzymes musculaires chez les patientsasympto­matiques traités par statines. Si le dosage de la CK doit êtreeffectué, il ne doit pas être effectué après un effort physique intense nien présence d’une autre cause possible d’augmentation de la CK, car celarendrait l’interprétation des résultats difficile.

Avant le traitement

Comme avec toutes les autres statines, la fluvastatine doit être prescriteavec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque derhabdomyolyse et de ses complications. Le dosage de la créatine kinase doitêtre pratiqué avant l’instauration du traitement par la fluvastatine dansles cas suivants :

· Insuffisance rénale,

· Hypothyroïdie,

· Antécédents personnels ou familiaux de pathologies musculaireshé­réditaires,

· Antécédents de toxicité musculaire lors d’un traitement par unestatine ou un fibrate,

· Alcoolisme,

· Etat septique,

· Hypotension,

· Exercice musculaire intense,

· Intervention chirurgicale majeure,

· Troubles métaboliques, endocriniens, ou des électrolytes sévères,

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doitêtre envisagée en fonction de la présence d’autres facteurs de risque derhabdomyolyse.

Dans ces situations, le risque du traitement doit être évalué par rapportà ses bénéfices potentiels, et une surveillance clinique est recommandée. Siles taux initiaux de CK sont significativement augmentés (> 5 fois la LSN),un deuxième dosage doit être effectué dans les 5 à 7 jours suivants pourconfirmer les résultats. Si les taux initiaux de CK restent significative­mentélevés (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pas être instauré.

Pendant le traitement

En cas d’apparitions de symptômes musculaires tels que douleur, faiblesseou crampes chez des patients recevant de la fluvastatine, un dosage des taux deCK doit être effectué. Si ces taux sont significativement élevés (>5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.

Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne dans lavie quotidienne, l’interruption du traitement doit être envisagée, même siles taux de CK sont ≤ 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, uneréintroduction de la fluvastatine ou d’une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Une augmentation du risque de myopathie a été rapportée chez les patientsrecevant des médicaments immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), desfibrates, de l’acide nicotinique ou de l’érythromycine en association avecd’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des cas isolés de myopathieont été rapportés après la commercialisation du médicament lors del’administration concomitante de fluvastatine avec de la ciclosporine, et dela fluvastatine avec de la colchicine. La fluvastatine doit être utilisée avecprudence chez les patients recevant ce type de traitement concomitant (voirrubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportésavec certaines statines¸ en particulier en cas de traitement à long terme(voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une touxnon productive et une altération de l’état de santé général (fatigue,perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitiellechez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L, IMC > 30kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique, conformément aux recommandations nationales.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Chez les patients de moins de 18 ans, l’efficacité et la sécuritéd’emploi n’ont pas été étudiées sur une période supérieure à deuxans. Aucune donnée concernant le développement physique, intellectuel etsexuel en cas de traitement au long cours n’est disponible. L’efficacité àlong terme du traitement par la fluvastatine pendant l’enfance pour réduirela morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie (voirrubrique 5.1).

La fluvastatine n’a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 anset plus présentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (voirrubrique 5.1 pour des informations détaillées). L’expérience étant trèslimitée chez les enfants prépubères, les risques et les bénéficespotentiels doivent être évalués soigneusement avant l’instauration dutraitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Aucune donnée concernant l’utilisation de la fluvastatine chez despatients présentant une pathologie très rare appelée hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote n’est disponible.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Fibrates et niacine

L’administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate,gem­fibrozil, ciprofibrate ou de niacine (acide nicotinique) n’a pas d’effetcliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine, ni surcelle des autres agents hypolipémiants. Cependant, un risque accru de myopathieet/ou de rhabdomyolyse ayant été observé chez les patients recevant desinhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec ces molécules, lebénéfice et le risque de ces traitements concomitants doivent êtresoigneusement évalués et ces associations doivent être utilisées uniquementavec prudence (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaire ainsiqu’une rhabdomyolyse, a été rapportée dans des cas isolés aprèsadministration concomitante de colchicine. Le bénéfice et le risque de cetraitement concomitant doivent être évalués avec soin et cette associationdoit être utilisée uniquement avec prudence (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine

Les études réalisées chez des patients ayant bénéficié d’unetransplan­tation rénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine(jus­qu’à 40 mg/jour) n’est pas augmentée de façon cliniquementsig­nificative chez les patients sous doses stables de ciclosporine. Lesrésultats d’une autre étude au cours de laquelle les comprimés defluvastatine (comprimés pelliculés à libération prolongée de 80 mg defluvastatine) ont été administrés à des patients transplantés rénauxtraités par ciclosporine à doses stables ont montré que l’exposition à lafluvastatine (ASC) et la concentration maximale (Cmax) ont doublé par rapportaux données historiques observées chez des sujets sains. Bien que cesélévations des concentrations de fluvastatine n’étaient pas cliniquementsig­nificatives, cette association doit être utilisée avec prudence.

Le traitement par fluvastatine doit être instauré et maintenu à la dose laplus faible possible en cas d’association avec la ciclosporine.

Les gélules de fluvastatine (40 mg de fluvastatine) et les comprimés defluvastatine (80 mg de fluvastatine sous forme de comprimés pelliculés àlibération prolongée) administrés de façon concomitante avec la ciclosporinen’ont eu aucun effet sur la biodisponibilité de la ciclosporine.

Warfarine et autres dérivés coumariniques

Chez les volontaires sains, l’utilisation de fluvastatine et de warfarine(dose unique) n’a pas fait diminué les concentrations plasmatiques de lawarfarine ni modifié le temps de prothrombine par rapport à l’administrationde warfarine seule. Cependant, des cas isolés d’épisodes hémorragiqueset/ou d’augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés trèsrarement chez des patients sous fluvastatine recevant de façon concomitante dela warfarine ou d’autres dérivés coumariniques. Il est recommandé desurveiller le temps de prothrombine lors de l’instauration ou de l’arrêt dutraitement par la fluvastatine ou lors de toute modification de la posologiechez les patients recevant de la warfarine ou d’autres dérivéscoumari­niques.

Rifampicine

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains ayant reçupréalablement de la rifampicine a entraîné une diminution d’environ 50 %de la biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellementd’au­cune donnée clinique indiquant une diminution de l’efficacitéhy­polipémiante de la fluvastatine, un ajustement posologique de la fluvastatinepeut être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement au longcours par la rifampicine (par exemple pour traiter une tuberculose), pourassurer une réduction satisfaisante de la lipémie.

Antidiabétiques oraux

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale(glibenclamide (glyburide), tolbutamide) pour le traitement d’un diabète noninsulinodé­pendant (type 2) (DNID), l’ajout de fluvastatine n’entraîne pasde modifications cliniquement significatives du contrôle glycémique. Chez lespatients diabétiques de type 2 traités par le glibenclamide (n=32),l’admi­nistration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours)a augmenté les valeurs moyennes de la Cmax, de l’ASC et du t½ duglibenclamide d’environ 50%, 69% et 121% respectivement. Le glibenclamide(5 à 20 mg par jour) a augmenté la Cmax et l’ASC moyennes de lafluvastatine de 44% et 51% respectivement. Il n’a pas été observé danscette étude de modification des taux de glucose, d’insuline et de peptide C.Cependant, les patients recevant un traitement concomitant par le glibenclamide(gly­buride) et la fluvastatine doivent continuer à être surveillés de façonappropriée si la posologie de la fluvastatine est augmentée à 80 mgpar jour.

Chélateurs des acides biliaires

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine(par exemple cholestyramine) pour éviter une interaction significative due àla fixation du médicament sur la résine.

Fluconazole

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités pardu fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9) a augmenté l’exposition et laconcentration maximale de la fluvastatine d’environ 84 % et 44 %.

Bien qu’aucun signe clinique de modification du profil de tolérance de lafluvastatine chez les patients prétraités par le fluconazole pendant 4 joursn’a été mis en évidence, la prudence est requise en cas d’administrati­onconcomitante de fluvastatine avec le fluconazole.

Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe àprotons

L’administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, laranitidine ou l’oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatinesans toutefois qu’il y ait de répercussion clinique.

Phénytoïne

L’importance des modifications pharmacocinétiques de la phénytoïne lorsde l’administration concomitante avec la fluvastatine est relativement faibleet non cliniquement significative. Par conséquent, une surveillance régulièredes taux plasmatiques de phénytoïne est suffisante lors de l’administrati­onconcomitante avec la fluvastatine.

Médicaments cardiovasculaires

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne seproduit en cas d’administration concomitante de la fluvastatine avec lepropranolol, la digoxine, le losartan, le clopidogrel ou l’amlodipine. Selonles données pharmacocinétiques, aucune surveillance ni adaptation posologiquen’est nécessaire en cas d’administration concomitante de la fluvastatineavec ces médicaments.

Itraconazole et érythromycine

L’administration concomitante de fluvastatine et d’inhibiteurs puissantsdu cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que l’itraconazole et l’érythromycine, ades effets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Etant donnél’implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine,il semble peu probable que d’autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple,kétoco­nazole, ciclosporine) modifient la biodisponibilité de lafluvastatine.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parl’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique et destatines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodyna­mique,pharmaco­cinétique ou les deux) n’est pas connu. Des cas de rhabdomyolyses(dont certains fatals) chez des patients recevant cette association ont étérapportés.

Lorsque le traitement par acide fusidique est nécessaire, le traitement parfluvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement paracide fusidique. Voir aussi la rubrique 4.4.

Jus de pamplemousse

Etant donné l’absence d’interaction de la fluvastatine avec d’autressubstrats du CYP3A4, une interaction entre la fluvastatine et le jus depamplemousse n’est pas attendue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace.

Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par fluvastatine,le traitement doit être interrompu.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de lafluvastatine pendant la grossesse.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuant la synthèse ducholestérol et possiblement d’autres substances biologiquement activesdérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte pourraitavoir des effets délétères sur le fœtus. Par conséquent, la fluvastatineest contre-indiquée en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).

Selon des données non cliniques, l’excrétion de la fluvastatine dans lelait maternel est possible. Les données sur les effets de la fluvastatine chezles nouveaux-nés et les nourrissons sont insuffisantes.

La fluvastatine est contre-indiquée chez la femme qui allaite (voirrubrique 4.3).

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des troublesgastro-intestinaux légers, des insomnies et des céphalées.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont listés selon le système organeclasse MedDRA. Au sein de chaque système organe classe, les effetsindésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence avec le plusfréquent en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les fréquences sont établies pour chaque effet indésirable selon laconvention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à<1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à<­1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables

* Basée sur les données depuis la commercialisation de la fluvastatine viales cas spontanés rapportés et via les cas décrits dans la littérature). Dufait que ces effets indésirables sont rapportés volontairement à partird’une population d’une taille incertaine, il n’est pas possibled’estimer de manière fiable leur fréquence, laquelle est donc classée commeindéterminée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars.

· Perte de mémoire.

· Troubles sexuels.

· Dépression.

· Diabète: la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédent d'hypertension artérielle).

· tendinopathie, s’aggravant parfois par une rupture du tendon.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Le profil de sécurité d’emploi de la fluvastatine évalué dans deuxétudes cliniques non comparatives en ouvert conduites chez 114 enfants etadolescents âgés de 9 à 17 ans et présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote est comparable à celui observé chez les adultes.Aucun effet n’a été observé sur la croissance et le développement sexueldans les deux études cliniques. Toutefois, la capacité des études àdétecter un éventuel effet du traitement sur ces paramètres étaitfaible.

Paramètres de laboratoire

Des anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase et à d’autres médicamentshy­polipémiants. Selon les analyses poolées des études cliniques contrôlées,des élévations confirmées de l’alanine aminotransférase ou del’aspartate aminotranférase supérieures à 3 fois la limite supérieure dela normale ont été observées chez 0,2 % des patients sous gélules defluvastatine 20 mg/jour, 1,5 % à 1,8 % des patients sous gélules defluvastatine 40 mg/jour, 1,9 % des patients sous comprimés pelliculés àlibération prolongée de fluvastatine 80 mg/jour et 2,7 % à 4,9 % despatients sous gélules de fluvastatine 40 mg deux fois par jour. Ces anomaliesbiochi­miques ont été asymptomatiques chez la majorité des patients. Desélévations marquées du taux de CK supérieures à 5 fois la LSN ont étéobservées chez un très petit nombre de patients (0,3 à 1,0 %).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les données concernant un surdosage de fluvastatine sont limitées à cejour. Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage defluvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et desmesures appropriées doivent être mises en place si nécessaire. Lesparamètres hépatiques et les taux sériques de CK doivent êtresurveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, codeATC : C10AA04.

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétéshypocho­lestérolémian­tes, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoAréductase, enzyme responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, unprécurseur des stérols, incluant le cholestérol. La fluvastatine exerce sonprincipal effet au niveau du foie et constitue principalement un racémique dedeux érythro-énantiomères dont l’un est responsable de l’activitéphar­macologique.

L’inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le taux decholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse derécepteurs des LDL, et augmente ainsi la captation de particules de LDL. Lerésultat final de ces mécanismes est une diminution du taux plasmatique ducholestérol.

La fluvastatine induit une réduction du cholestérol total, du LDL-C, del’Apo B et des triglycérides, ainsi qu’une augmentation du HDL-C chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie et unedyslipidémi­e mixte.

Dans 12 études contrôlées contre placebo conduites chez des patientsprésentant une hyperlipoproté­inémie de type IIa ou IIb, la fluvastatinesous forme de gélule seule a été administrée en monothérapie chez1.621 patients à la posologie quotidienne de 20 mg, 40 mg et 80 mg (40 mgdeux fois par jour) pendant au moins 6 semaines. L’analyse à la semaine24 a montré que des doses quotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg induisaientde façon dose-dépendante des réductions du cholestérol total, du LDL-C, del’Apo B et des triglycérides ainsi qu’une augmentation du HDL-C (voirTableau 2).

La fluvastatine 80 mg sous forme de comprimé pelliculé à libérationprolongée a été administrée à plus de 800 patients dans trois étudespivots d’une durée de 24 semaines sous traitement actif et a été comparéà la fluvastatine 40 mg sous forme de gélule une fois ou deux fois par jour.Administrée en une dose quotidienne unique de 80 mg, la fluvastatine a réduitsignifi­cativement les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides(TG) et d’Apo B (voir Tableau 2).

La réponse thérapeutique est observée dans les deux semaines suivant ledébut du traitement et la réponse maximale est atteinte dans les quatresemaines. La diminution médiane du LDL-C a été de 38% après quatre semainesde traitement et de 35 % à la semaine 24 (fin de l’étude). Desaugmentations significatives du HDL-C ont également été observées.

Tableau 2. Modifications médianes en pourcentage des paramètres lipidiquesà la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales

Etudes contrôlées contre placebo (20 mg et 40 mg de fluvastatine sousforme de gélule et contre comparateur actif (fluvastatine en comprimés àlibération prolongée)

1 Fluvastatine 20 mg et 40 mg sous forme de gélule : données issues de12 études cliniques contrôlées versus placebo

2 Fluvastatine 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée :données issues de trois études contrôlées de 24 semaines

Dans l’étude Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS),l’effet de la fluvastatine sur l’athérosclérose coronarienne a étéévalué par angiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes(âgés de 35 à 75 ans) présentant une pathologie coronaire et ayant un tauxinitial de LDL-C de 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cette étudeclinique randomisée, en double aveugle, 429 patients ont reçu la fluvastatineà raison de 40 mg par jour ou le placebo. Les angiographies coronairesquan­titatives ont été évaluées au début de l’étude et après 2,5 ans detraitement et elles étaient évaluables chez 340 patients sur 429. Letraitement par la fluvastatine a ralenti la progression des lésionsd’athé­rosclérose coronaire de 0,072 mm (intervalles de confiance à 95 %pour la différence entre les traitements : −0,1222 mm à −0,022 mm)pendant 2,5 ans, comme cela a été mesuré par la modification du diamètreluminal minimal (fluvastatine −0,028 mm versus placebo −0,100 mm). Aucunecorrélation directe entre les résultats angiographiques et le risqued’événements cardiovasculaires n’a été démontrée.

Dans l’étude Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), l’effet de lafluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICM,c’est-à-dire décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatalet revascularisation coronaire) a été évalué chez des patients présentantune maladie coronaire, et qui avaient eu dans un premier temps une interventionco­ronarienne percutanée réussie. L’étude incluait des hommes et femmes(âgés de 18 à 80 ans) ayant un taux initial de cholestérol total comprisentre 3,5 et 7,0 mmol/L (135 à 270 mg/dL).

Dans cette étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo,la fluvastatine (n = 844), administrée à raison de 80 mg par jour pendant4 ans, a réduit significativement le risque de premier événementindé­sirable cardiaque majeur de 22% (p = 0,013) par rapport au placebo (n= 833).

Le critère primaire d’évaluation de survenue des événementsindé­sirables cardiaques majeurs a été retrouvé chez 21,4% des patientstraités par la fluvastatine versus 26,7% des patients traités par placebo(différence de risque absolu : 5,2 % ; 95 % IC : 1,1 à 9,3). Ces effetsbénéfiques ont été particulièrement notables chez les patients diabétiqueset chez les patients présentant une atteinte plurivasculaire.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

La sécurité d’emploi et l’efficacité des gélules de fluvastatine etdes comprimés à libération prolongée de fluvastatine chez les enfants etadolescents âgés de 9 à 16 ans présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote ont été évaluées dans deux études cliniques enouvert non contrôlées d’une durée de 2 ans. Au total, 114 patients(66 garçons et 48 filles) ont été traités par la fluvastatine,ad­ministrée sous forme de gélules de fluvastatine (20 mg par jour à 40 mgdeux fois par jour) ou de comprimé pelliculé à libération prolongée defluvastatine 80 mg, une fois par jour, selon un schéma d’adaptationpo­sologique basé sur la baisse de LDL-C.

La première étude a été menée chez 29 garçons prépubères, âgés de9 à 12 ans, qui avaient un taux de LDL-C supérieur au 90e percentile pourl’âge et dont un parent était atteint d’hypercholes­térolémie primaireet qui avaient des antécédents familiaux de cardiopathie ischémiquepré­maturée ou de xanthomes tendineux. Le taux initial moyen de LDL-C était de226 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 137 – 354 mg/dl, soit 3,6 –9,2 mmol/l). Chez tous les patients, le traitement a été instauré avec desgélules de fluvastatine à raison de 20 mg par jour, avec des adaptations dela posologie toutes les 6 semaines jusqu’à la dose de 40 mg par jour, puis80 mg par jour (40 mg deux fois par jour) pour atteindre un taux cible deLDL-C de 96,7 à 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l à 3,2 mmol/l).

La seconde étude a été menée chez 85 garçons et filles, âgés de10 à 16 ans, qui avaient un taux de LDL-C > 190 mg/dl (soit 4,9 mmol/l)ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un ou plusieursfacteurs de risque de maladie coronarienne, ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl(soit 4,1 mmol/l) et un défaut du récepteur LDL confirmé. Le taux initialmoyen de LDL-C était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 148 –343 mg/dl, soit 3,8 – 8,9 mmol/l). Tous les patients ont débuté letraitement avec des gélules de 20 mg de fluvastatine par jour, avec desadaptations de la posologie toutes les 6 semaines jusqu’à la dose de 40 mgpar jour, puis 80 mg par jour (fluvastatine 80 mg comprimé pelliculé àlibération prolongée) pour atteindre un taux cible de LDL-C < 130 mg/dl(3,4 m­mol/l). 70 patients étaient en période pubertaire ou pubères (n=69patients évalués pour l’efficacité).

Dans la première étude (chez des garçons prépubères), la fluvastatinead­ministrée à raison de 20 mg à 80 mg par jour a induit des réductions destaux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C de respectivement 21% et27%. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l(in­tervalle : 74 – 336 mg/dl, soit 1,9 – 8,7 mmol/l). Dans la secondeétude (chez des garçons et des filles en période pubertaire ou pubères), desdoses quotidiennes de 20 mg à 80 mg de fluvastatine ont induit desréductions des taux plasmatiques de C-total et de LDL-C de respectivement 22%et 28%. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l(in­tervalle : 90 – 295 mg/dl, soit 2,3 – 7,6 mmol/l).

Chez la majorité des patients des deux études (83% dans la première étudeet 89% dans la seconde), la posologie a été augmentée à la dose quotidiennemaximale de 80 mg. A la fin de l’étude, 26 % à 30% des patients des deuxétudes avaient atteint le taux cible de LDL-C < 130 mg/dl(3,4 m­mol/l).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d’une solution chez des volontaires à jeun, lafluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98%). Aprèsadministration orale de fluvastatine comprimés pelliculé à libérationpro­longée, la vitesse d’absorption de la fluvastatine est ralentied’environ 60% par rapport aux gélules tandis que le temps de séjour moyenest augmenté d’environ 4 heures. Son absorption est moindre si les sujets nesont pas à jeun.

La fluvastatine agit principalement sur le foie qui est également le siteprincipal de son métabolisme. La biodisponibilité absolue évaluée à partirdes concentrations sanguines systémiques est de 24%. Le volume apparent dedistribution (Vz/f) est de 330 litres. Plus de 98 % de la fluvastatinepré­sente dans la circulation systémique sont liés aux protéinesplas­matiques, et cette liaison n’est pas affectée par la concentration de lafluvastatine ou par la warfarine, l’acide salicylique ou le glyburide.

La fluvastatine est métabolisée principalement par le foie. Les principauxcomposés présents dans le sang sont la fluvastatine et un métabolitephar­macologiquement inactif, l’acide N-désisopropyl-propionique. Lesmétabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique, mais ne sont pasretrouvés dans le sang. La biotransformation de la fluvastatine utiliseplusieurs voies différentes du cytochrome P450 (CYP450) et le métabolisme dela fluvastatine est donc relativement insensible à l’inhibition duCYP450.

La fluvastatine n’a inhibé que le métabolisme des composés métaboliséspar le CYP2C9. Malgré l’interaction compétitive potentielle entre lafluvastatine et les composés constituants des substrats du CYP2C9, tels que lediclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les donnéescliniques indiquent que cette interaction est improbable.

Après l’administration de 3H-fluvastatine à des volontaires sains,l’excrétion de la radioactivité est d’environ 6% dans les urines et de 93%dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2% de la radioactivitétotale excrétée. Chez l’homme, la clairance plasmatique de la fluvastatineest de 1,8 ± 0,8 L/min. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre nemontrent pas d’accumulation de la fluvastatine après l’administrati­ond’une dose de 80 mg par jour.

Après administration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vied’élimination terminale de la fluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heures.

Caractéristiques chez les patients

Les concentrations plasmatiques de la fluvastatine ne varient pas en fonctionde l’âge ou du sexe dans la population générale. Une augmentation de laréponse au traitement a toutefois été observée chez la femme et le sujetâgé. La fluvastatine étant éliminée essentiellement par voie biliaire etétant susceptible de subir un métabolisme pré-systémique significatif, ilexiste un risque d’accumulation du médicament chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez l’enfant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles, y compris les études de pharmacologie desécurité, de génotoxicité, de toxicologie en administration répétée, decancérogénèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction n’ont pasmontré d’autres risques pour les patients que ceux attendus du fait dumécanisme d’action pharmacologique. Diverses modifications communes auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont été observées dans les études detoxicologie. Selon les observations cliniques, les contrôles de la fonctionhépatique sont déjà recommandés (voir rubrique 4.4). Toute autre toxicitéobservée chez l’animal était soit non pertinente pour une utilisation chezl’homme, soit était survenue à des niveaux d’exposition largementsupérieurs à l’exposition maximale observée chez l’homme, et avait peu designification clinique.

Malgré les considérations théoriques concernant le rôle du cholestéroldans le développement embryonnaire, les études chez l’animal n’ont pasrévélé de potentiel embryotoxique et tératogène de la fluvastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, hydrogénocarbonate depotassium, povidone K-30, hydroxypropyl­cellulose, hypromellose K 100,hypromellose K 4M, stéarate de magnésium.

Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350,talc, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 28, 30, 56, 70, 84, 90 et 98 comprimés sous plaquette(s)(OPA-Al-PVC/Al).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 185 1 5 : 7 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Alu/PVC/Alu)

· 34009 275 186 8 3 : 14 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Alu/PVC/Alu)

· 34009 275 187 4 4 : 28 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Alu/PVC/Alu)

· 34009 275 188 0 5 : 30 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Alu/PVC/Alu)

· 34009 275 189 7 3 : 56 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Alu/PVC/Alu)

· 34009 275 190 5 5 : 70 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Alu/PVC/Alu)

· 34009 275 191 1 6 : 84 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Alu/PVC/Alu)

· 34009 275 192 8 4 : 90 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Alu/PVC/Alu)

· 34009 585 469 8 3 : 98 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Alu/PVC/Alu)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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