FLUVASTATINE ARROW L.P. 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUVASTATINE ARROW L.P. 80 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluvastatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.80,00 mg

Sous forme de fluvastatineso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.........84,24 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des adultes présentant une hypercholesté­rolémie primaire ouune dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque laréponse au régime alimentaire et aux autres traitements non pharmacologiqu­es(par exemple, activité physique, perte de poids) est inadéquate.

Prévention secondaire des événements cardiaques majeurs chez les adultesprésentant une pathologie coronaire après une intervention coronarienneper­cutanée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Dyslipidémies

Avant d'instaurer un traitement par FLUVASTATINE ARROW L.P. le patient doitsuivre un régime hypocholestéro­lémiant standard, qui devra être poursuivipendant le traitement.

Les posologies initiales et d'entretien doivent être adaptées en fonctiondu taux initial de LDL-C et de l'objectif thérapeutique à atteindre.

Les posologies recommandées varient de 20 à 80 mg/jour. Pour les patientsnécessitant une diminution du LDL-C < 25 %, une dose initiale de 20 mg defluvastatine peut être prise le soir. Pour les patients nécessitant unediminution du LDL-C ≥ 25 %, la posologie initiale recommandée est de 40 mgde fluvastatine prise le soir. La dose peut être augmentée à 80 mg par jour,administrée en prise unique (un comprimé pelliculé à libération prolongéede FLUVASTATINE ARROW L.P. 80 mg) à tout moment de la journée ou en une dosede 40 mg de fluvastatine prise deux fois par jour (une dose le matin et unedose le soir).

L'effet hypolipémiant maximum à une dose donnée est observé dans undélai de 4 semaines. Les adaptations posologiques doivent être effectuées àintervalles d'au moins 4 semaines.

Prévention secondaire des maladies coronariennes

Chez les patients présentant une pathologie coronaire et ayant bénéficiéd'une intervention coronarienne percutanée, la posologie appropriée est de80 mg par jour.

FLUVASTATINE ARROW L.P. est efficace en monothérapie. Lorsque FLUVASTATINEARROW L.P. est associé à la cholestyramine ou à d'autres résines, il doitêtre administré au moins 4 heures après la résine pour éviter uneinteraction significative due à la fixation du médicament sur la résine.Lorsqu'une administration concomitante avec un fibrate ou de la niacine estnécessaire, le bénéfice et le risque de ce traitement concomitant doiventêtre évalués avec soin (voir rubrique 4.5 pour une utilisation avec lesfibrates ou la niacine).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents avec une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Avant d'instaurer un traitement par fluvastatine chez les enfants et lesadolescents âgés de 9 ans ou plus présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote, les patients doivent suivre un régimehypocho­lestérolémiant standard, et doivent le poursuivre pendant toute ladurée du traitement.

La posologie initiale recommandée est de 20 mg de fluvastatine. Lesadaptations posologiques doivent être effectuées à intervalles de6 semaines. Les doses doivent être adaptées en fonction du taux initial deLDL-C et de l'objectif thérapeutique recommandé à atteindre. La posologiemaximale est de 80 mg par jour administrée soit 40 mg de fluvastatine deuxfois par jour soit un comprimé pelliculé à libération prolongée deFLUVASTATINE ARROW L.P. 80 mg une fois par jour.

L'utilisation de la fluvastatine en association avec l'acide nicotinique, lachlolestyramine ou les fibrates chez les enfants et les adolescents n'a pasété étudiée.

FLUVASTATINE ARROW L.P. a été étudié uniquement chez les enfants âgésde 9 ans et plus présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote.

Altération de la fonction rénale

FLUVASTATINE ARROW L.P. est éliminé par le foie, et moins de 6 % de ladose administrée sont excrétés dans les urines. La pharmacocinétique de lafluvastatine n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisancerénale légère à sévère. Aucune adaptation posologique n'est doncnécessaire chez ces patients, toutefois, en raison de l'expérience limitéeavec des doses supérieures à 40 mg/jour en cas d'altération sévère de lafonction rénale (ClCr <0,5 mL/sec ou 30 mL/min), ces doses doivent êtreinitiées avec précaution.

Altération de la fonction hépatique

FLUVASTATINE ARROW L.P. est contre-indiqué chez les patients présentant unepathologie hépatique active ou une élévation persistante et inexpliquée destransaminases sériques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Les comprimés de FLUVASTATINE ARROW L.P. peuvent être pris au cours ou endehors des repas et doivent être avalés entiers avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

FLUVASTATINE ARROW L.P. est contre-indiqué chez les patients :

· avec une hypersensibilité à la fluvastatine ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· présentant une pathologie hépatique active ou une élévationpersis­tante et inexpliquée des transaminases sériques (voir rubriques 4.2,4.4 et 4.8) ;

· pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas d’insuffisance hépatique fatale et non fatale ont été rapportésdepuis la commercialisation des statines, y compris avec la fluvastatine. Bienqu’un lien de causalité avec la fluvastatine n’ait pas été établi, lespatients doivent être informés de signaler tous symptômes potentiels ousignes d’insuffisance hépatique (tels que nausées, vomissements, perted’appétit, jaunisse, fonctions cérébrales altérées, ecchymose ousaignement facile), et l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Comme avec les autres traitements hypolipémiants, il est recommandé decontrôler la fonction hépatique chez tous les patients avant l'instauration dutraitement, ainsi que 12 semaines après le début du traitement ou lors d'uneaugmentation de la posologie et périodiquement par la suite. Le traitement doitêtre interrompu en cas d'augmentation persistante de l'aspartateami­notransférase ou de l'alanine aminotransférase supérieure à 3 fois lalimite supérieure de la normale. De très rares cas d'hépatites possiblementliés avec le médicament et réversibles après l'arrêt du traitement ontété observés.

FLUVASTATINE ARROW L.P. doit être administré avec prudence chez lespatients ayant des antécédents de pathologies hépatiques ou de consommationim­portante d'alcool.

De rares cas de myopathie ont été rapportés avec la fluvastatine. De trèsrares cas de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Chez les patientsprésentant des myalgies diffuses inexpliquées, une sensibilité ou unefaiblesse musculaires, et/ou une élévation marquée du taux de créatinekinase (CK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite ourhabdomyolyse. Par conséquent, il doit être recommandé aux patients designaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculairesinex­pliquées, notamment si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

FLUVASTATINE ARROW L.P. ne doit pas être administré de façon concomitanteavec des formes systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours aprèsl’arrêt du traitement par acide fusidique. Chez les patients pour quil’utilisation d’acide fusidique par voie systémique est jugéeindispensable, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute ladurée du traitement par acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont des casfatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidiqueconco­mitamment avec des statines (voir rubrique 4.5). Les patients doivent êtreinformés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ilsprésentent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être repris sept jours après la dernièreprise d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé par acidefusidique systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitementd’in­fections sévères, la nécessité d’une administration concomitante deFLUVASTATINE ARROW L.P. avec de l’acide fusidique ne doit être envisagéequ’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Il ne semble pas actuellement nécessaire de surveiller en routine les tauxplasmatiques de CK totale ou d'autres enzymes musculaires chez les patientsasympto­matiques traités par statines. Si le dosage de la CK doit êtreeffectué, il ne doit pas être effectué après un effort physique intense nien présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car celarendrait l'interprétation des résultats difficile.

Avant le traitement

Comme avec toutes les autres statines, la fluvastatine doit être prescriteavec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque derhabdomyolyse et de ses complications. Le dosage de la créatine kinase doitêtre pratiqué avant l'instauration du traitement par la fluvastatine dans lescas suivants :

· insuffisance rénale ;

· hypothyroïdie ;

· antécédents personnels ou familiaux de pathologies musculaireshé­réditaires ;

· antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statineou un fibrate ;

· alcoolisme ;

· état septique ;

· hypotension ;

· exercice musculaire intense ;

· intervention chirurgicale majeure ;

· troubles métaboliques, endocriniens ou des électrolytes sévères ;

· chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doitêtre envisagée, en fonction de la présence d'autres facteurs de risque derhabdomyolyse.

Dans ces situations, le risque du traitement doit être évalué par rapportà ses bénéfices potentiels et une surveillance clinique est recommandée.

Si les taux initiaux de CK sont significativement augmentés (> 5 fois laLSN), un deuxième dosage doit être effectué dans les 5 à 7 jours suivantspour confirmer les résultats. Si les taux initiaux de CK restentsignifi­cativement élevés (> 5 fois la LSN), le traitement ne doit pasêtre instauré.

Pendant le traitement

En cas d'apparition de symptômes musculaires tels que douleur, faiblesse oucrampes chez des patients recevant de la fluvastatine, un dosage des taux de CKdoit être effectué. Si ces taux sont significativement élevés (> 5 foisla LSN), le traitement doit être arrêté.

Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne dans lavie quotidienne, l'interruption du traitement doit être envisagée, même siles taux de CK sont ≤ à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, uneréintroduction de la fluvastatine ou d'une autre statine peut être envisagéeà la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Une augmentation du risque de myopathie a été rapportée chez les patientsrecevant des médicaments immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), desfibrates, de l'acide nicotinique ou de l'érythromycine en association avecd'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des cas isolés de myopathie ontété rapportés après la commercialisation du médicament lors del'administration concomitante de fluvastatine avec de la ciclosporine, et de lafluvastatine avec de la colchicine. FLUVASTATINE ARROW L.P. doit être utiliséavec prudence chez les patients recevant ce type de traitement concomitant (voirrubrique 4.5).

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte depoids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Chez les patients de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécuritéd'emploi n'ont pas été étudiées sur une période supérieure à deux ans.Aucune donnée concernant le développement physique, intellectuel et sexuel encas de traitement au long cours n'est disponible. L'efficacité à long terme dutraitement par la fluvastatine pendant l'enfance pour réduire la morbidité etla mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

La fluvastatine n'a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 ans etplus présentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (voirrubrique 5.1 pour des informations détaillées). L'expérience étant trèslimitée chez les enfants prépubères, les risques et bénéfices potentielsdoivent être évalués soigneusement avant l'instauration du traitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Aucune donnée concernant l'utilisation de la fluvastatine chez les patientsprésentant une pathologie très rare appelée hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote n'est disponible.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate,gem­fibrozil, ciprofibrate ou de niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effetcliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine, ni surcelle des autres agents hypolipémiants. Cependant, un risque accru de myopathieet/ou de rhabdomyolyse ayant été observé chez les patients recevant desinhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec ces molécules, lebénéfice et le risque de ces traitements concomitants doivent êtresoigneusement évalués et ces associations doivent être utilisées uniquementavec prudence (voir rubrique 4.4).

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaire ainsiqu'une rhabdomyolyse, a été rapportée dans des cas isolés aprèsadministration concomitante de colchicine. Le bénéfice et le risque de cetraitement concomitant doivent être évalués avec soin et cette associationdoit être utilisée uniquement avec prudence (voir rubrique 4.4).

Les études réalisées chez des patients ayant bénéficié d'unetransplan­tation rénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine(jus­qu'à 40 mg/jour) n'est pas augmentée de façon cliniquement significativechez les patients sous doses stables de ciclosporine. Les résultats d'une autreétude au cours de laquelle les comprimés de fluvastatine L.P (compriméspelli­culés à libération prolongée de 80 mg de fluvastatine) ont étéadministrés à des patients transplantés rénaux traités par la ciclosporineà doses stables ont montré que l'exposition à la fluvastatine (ASC) et laconcentration maximale (Cmax) ont doublé par rapport aux données historiquesob­servées chez des sujets sains. Bien que ces élévations des concentrationsde fluvastatine n'étaient pas cliniquement significatives, cette associationdoit être utilisée avec prudence. Le traitement par fluvastatine doit êtreinstauré et maintenu à la dose la plus faible possible en cas d'associationavec la ciclosporine.

FLUVASTATINE ARROW L.P. (80 mg de fluvastatine sous forme de comprimépelliculé à libération prolongée) administrée de façon concomitante avecla ciclosporine n'a aucun effet sur la biodisponibilité de la ciclosporine.

Chez les volontaires sains, l'utilisation de fluvastatine et de warfarine(dose unique) n'a pas fait diminuer les concentrations plasmatiques de lawarfarine ni modifier le temps de prothrombine, par rapport à l'administrationde warfarine seule.

Cependant, des cas isolés d'épisodes hémorragiques et/ou d'augmentation dutemps de prothrombine ont été rapportés très rarement chez des patients sousfluvastatine recevant de façon concomitante de la warfarine ou d'autresdérivés coumariniques. Il est recommandé de surveiller le temps deprothrombine lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement par lafluvastatine, ou lors de toute modification de la posologie chez les patientsrecevant de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

L'administration de fluvastatine à des volontaires sains ayant reçupréalablement de la rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % dela biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellementd'au­cune donnée clinique indiquant une diminution de l'efficacitéhy­polipémiante de la fluvastatine, un ajustement posologique de la fluvastatinepeut être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement au longcours par la rifampicine (par exemple pour traiter une tuberculose), pourassurer une réduction satisfaisante de la lipémie.

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale(glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le traitement d'un diabète noninsulinodé­pendant (type 2) (DNID), l'ajout de fluvastatine n'entraîne pas demodifications cliniquement significatives du contrôle glycémique. Chez lespatients diabétiques de type 2 traités par le glibenclamide (n = 32),l'adminis­tration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours) aaugmenté les valeurs moyennes de la Cmax, de l'ASC et du t1/2 du glibenclamided'en­viron 50 %, 69 % et 121 %, respectivement. Le glibenclamide (5 à 20 mgpar jour) a augmenté la Cmax et l'ASC moyennes de la fluvastatine de 44 % et51 % respectivement. Il n'a pas été observé dans cette étude demodification des taux de glucose, d'insuline et de peptide C. Cependant, lespatients recevant un traitement concomitant par le glibenclamide (glyburide) etla fluvastatine doivent continuer à être surveillés de façon appropriée sila posologie de la fluvastatine est augmentée à 80 mg par jour.

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine(par exemple chlolestyramine), pour éviter une interaction significative due àla fixation du médicament sur la résine.

L'administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités par dufluconazole (un inhibiteur du CYP 2C9), a augmenté l'exposition et laconcentration maximale de la fluvastatine d'environ 84 % et 44 %. Bienqu'aucun signe clinique de modification du profil de tolérance de lafluvastatine chez les patients prétraités par le fluconazole pendant 4 joursn'a été mis en évidence, la prudence est requise en cas d'administrati­onconcomitante de fluvastatine avec le fluconazole.

L'administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, laranitidine ou l'oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatinesans toutefois qu’il y ait de répercussion clinique.

L'importance des modifications pharmacocinétiques de la phénytoïne lors del'administration concomitante avec la fluvastatine, est relativement faible etnon cliniquement significative. Par conséquent, une surveillance régulièredes taux plasmatiques de phénytoïne est suffisante lors de l'administrati­onconcomitante avec la fluvastatine.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne seproduit en cas d'administration concomitante de la fluvastatine avec lepropranolol, la digoxine, le losartan, le clopidogrel ou l'amlodipine. Selon lesdonnées pharmacocinétiques, aucune surveillance ni adaptation posologiquen'est nécessaire en cas d'administration concomitante de la fluvastatine avecces médicaments.

L'administration concomitante de fluvastatine et d'inhibiteurs puissants ducytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que l'itraconazole et l'érythromycine, a deseffets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Etant donnél'implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine, ilsemble peu probable que d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple,kétoco­nazole, ciclosporine) modifient la biodisponibibilité de lafluvastatine.

Acide fusidique

Le risque de myopathie y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté parl’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique et destatines. Le mécanisme de cette interaction(phar­macodynamique,phar­macocinétique, ou les deux) n’est pas connu . Descas de rhabdomyolyses (dont certains fatals) chez des patients recevant cetteassociation ont été rapportés.

Lorsque le traitement par acide fusidique est nécessaire, le traitement parFLUVASTATINE ARROW L.P. doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par acide fusidique (voir aussi la rubrique 4.4).

Etant donné l'absence d'interaction de la fluvastatine avec d'autressubstrats du CYP3A4, une interaction entre la fluvastatine et le jus depamplemousse n'est pas attendue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace.

Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par FLUVASTATINEARROW L.P., le traitement doit être interrompu.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de lafluvastatine pendant la grossesse.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuant la synthèse ducholestérol et possiblement d'autres substances biologiquement activesdérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte pourraitavoir des effets délétères sur le fœtus. Par conséquent, FLUVASTATINE ARROWL.P. est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).

Selon des données non cliniques, l'excrétion de la fluvastatine dans lelait maternel est possible. Les données sur les effets de la fluvastatine chezles nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes.

FLUVASTATINE ARROW L.P. est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voirrubrique 4.3).

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des troublesgastro-intestinaux légers, des insomnies et des céphalées.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont listés selon le système organeclasse MedDRA. Au sein de chaque système organe classe, les effetsindésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence avec le plusfréquent en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les fréquences sont établies pour chaque effet indésirable selon laconvention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à<1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à<­1/1 000); très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1: Effets indésirables

* Basée sur les données depuis la commercialisation de la fluvastatine, viales cas spontanés rapportés et via les cas décrits dans la littérature. Dufait que ces effets indésirables sont rapportés volontairement à partird’une population d’une taille incertaine, il n’est pas possibled’estimer de manière fiable leur fréquence, laquelle est donc classée commeindéterminée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines:

· troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars ;

· perte de mémoire ;

· troubles sexuels ;

· dépression ;

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m2, augmentation dutaux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle) ;

· tendinopathie s’aggravant parfois par une rupture du tendon.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Le profil de sécurité d'emploi de la fluvastatine évalué dans deuxétudes cliniques non comparatives en ouvert conduites chez 114 enfants etadolescents âgés de 9 à 17 ans et présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote est comparable à celui observé chez les adultes.Aucun effet n'a été observé sur la croissance et le développement sexueldans les deux études cliniques. Toutefois, la capacité des études àdétecter un éventuel effet du traitement sur ces paramètres étaitfaible.

Des anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase et à d'autres médicamentshy­polipémiants. Selon les analyses poolées des études cliniques contrôlées,des élévations confirmées de l'alanine aminotransférase ou de l'aspartateami­notransférase supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normaleont été observées chez 0,2 % des patients sous gélules de fluvastatine20 mg/jour, 1,5 % à 1,8 % des patients sous gélules de fluvastatine40 mg/jour, 1,9 % des patients sous comprimés pelliculés à libérationprolongée de fluvastatine L.P. 80 mg/jour et 2,7 % à 4,9 % des patientssous gélules de fluvastatine 40 mg deux fois par jour. Ces anomaliesbiochi­miques ont été asymptomatiques chez la majorité des patients. Desélévations marquées du taux de CK supérieures à 5 fois la LSN ont étéobservées chez un très petit nombre de patients (0,3 à 1,0 %).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Les données concernant un surdosage de fluvastatine sont limitées à cejour. Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de FLUVASTATINEARROW L.P. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et desmesures appropriées doivent être mises en place si nécessaire. Lesparamètres hépatiques et les taux sériques de CK doivent êtresurveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, codeATC: C10AA04.

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétéshypocho­lestérolémian­tes, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoAréductase, enzyme responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, unprécurseur des stérols, incluant le cholestérol. La fluvastatine exerce sonprincipal effet au niveau du foie et constitue principalement un racémique dedeux érythro-énantiomères dont l'un est responsable de l'activitéphar­macologique. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le tauxde cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse derécepteurs des LDL et augmente ainsi la captation de particules de LDL. Lerésultat final de ces mécanismes est une diminution du taux plasmatique ducholestérol.

FLUVASTATINE ARROW L.P. induit une réduction du cholestérol total, duLDL-C, de l'Apo B et des triglycérides, ainsi qu'une augmentation du HDL-C chezles patients présentant une hypercholesté­rolémie et unedyslipidémi­e mixte.

Dans 12 études contrôlées contre placebo conduites chez des patientsprésentant une hyperlipoproté­inémie de type IIa ou IIb, la fluvastatinesous forme de gélule a été administrée en monothérapie chez1 621 patients à la posologie quotidienne de 20 mg, 40 mg et 80 mg (40 mgdeux fois par jour) pendant au moins 6 semaines. L'analyse à la semaine 24 amontré que des doses quotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg induisaient defaçon dose-dépendante des réductions du cholestérol total, du LDL-C, del'Apo B et des triglycérides ainsi qu'une augmentation du HDL-C (voirtableau 2).

La fluvastatine L.P (80 mg de fluvastatine sous forme de comprimépelliculé à libération prolongée) a été administrée à plus de800 patients dans trois études pivots d'une durée de 24 semaines soustraitement actif et a été comparée à la fluvastatine 40 mg (sous forme degélule) une fois ou deux fois par jour. Administrée en une dose quotidienneunique de 80 mg, la fluvastatine L.P. a réduit significativement les taux decholestérol total, de LDL-C, de triglycérides (TG) et d'Apo B (voirtableau 2).

La réponse thérapeutique est observée dans les deux semaines suivant ledébut du traitement et la réponse maximale est atteinte dans les quatresemaines. La diminution médiane du LDL-C a été de 38 % après 4 semaines detraitement et de 35 % à la semaine 24 (fin de l'étude). Des augmentationssig­nificatives du HDL-C ont également été observées.

Tableau 2: Modifications médianes en pourcentage des paramètres lipidiquesà la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales

Etudes contrôlées contre placebo 20 mg et 40 mg de fluvastatine sousforme de gélule et contre comparateur actif (fluvastatine L.P.)

1 Fluvastatine 20 mg et 40 mg sous forme de gélule: données issues de12 études cliniques contrôlées contre placebo

2 Fluvastatine L.P. 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée:données issues de 3 études contrôlées de 24 semaines

Dans l'étude Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS), l'effetde la fluvastatine sur l'athérosclérose coronarienne a été évalué parangiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes (âgés de 35 à75 ans) présentant une pathologie coronaire et ayant un taux initial de LDL-Cde 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cette étude cliniquerandomisée en double aveugle, 429 patients ont reçu la fluvastatine à raisonde 40 mg par jour ou le placebo. Les angiographies coronaires quantitatives ontété évaluées au début de l'étude et après 2,5 ans de traitement et ellesétaient évaluables chez 340 patients sur 429. Le traitement par lafluvastatine a ralenti la progression des lésions d'athérosclérose coronairede 0,072 mm (intervalles de confiance à 95 % pour la différence entre lestraitements: –0,1222 mm à –0,022 mm) pendant 2,5 ans, comme cela aété mesuré par la modification du diamètre luminal minimal(fluvas­tatine –0,028 mm versus placebo –0,100 mm). Aucune corrélationdirecte entre les résultats angiographiques et le risque d'évènementscar­diovasculaires n'a été démontrée.

Dans l'étude Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), l'effet de lafluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICMc'est-à-dire décès d'origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal etrevascularisation coronaire) a été évalué chez des patients présentant unemaladie coronaire et qui avaient eu dans un premier temps une interventionco­ronarienne percutanée réussie. L'étude incluait des hommes et femmes(âgés de 18 à 80 ans) ayant un taux initial de cholestérol total comprisentre 3,5 et 7,0 mmol/l (135 à 270 mg/dl).

Dans cette étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo,la fluvastatine (n = 844) administrée à raison de 80 mg par jour pendant4 ans, a réduit significativement le risque de premier événementindé­sirable cardiaque majeur de 22 % (p = 0,013) par rapport au placebo (n =833). Le critère primaire d'évaluation de survenue des événementsindé­sirables cardiaques majeurs a été retrouvé chez 21,4 % des patientstraités par la fluvastatine versus 26,7 % des patients traités par placebo(différence de risque absolu: 5,2 %; 95 % IC: 1,1 à 9,3). Ces effetsbénéfiques ont été particulièrement notables chez les patients diabétiqueset chez les patients présentant une atteinte plurivasculaire.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la fluvastatine (sous forme degélule) et de la fluvastatine L.P. (sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée) chez les enfants et adolescents âgés de 9 à 16 ansprésentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote ont étéévaluées dans deux études cliniques en ouvert non contrôlées d'une duréede 2 ans. Au total, 114 patients (66 garçons et 48 filles) ont ététraités par la fluvastatine, administrée sous forme de gélules defluvastatine (20 mg par jour à 40 mg deux fois par jour) ou de comprimépelliculé à libération prolongée de fluvastatine L.P. 80 mg, une fois parjour, selon un schéma d'adaptation posologique basé sur la baissede LDL-C.

La première étude a été menée chez 29 garçons prépubères âgés de9 à 12 ans qui avaient un taux de LDL-C supérieur au 90ème percentile pourl'âge, et dont un parent était atteint d'hypercholes­térolémie primaire etqui avaient des antécédents familiaux de cardiopathie ischémique prématuréeou de xanthomes tendineux. Le taux initial moyen de LDL-C était de 226 mg/dl,soit 5,8 mmol/l (intervalle: 137–354 mg/dl, soit 3,6–9,2 mmol/l). Cheztous les patients, le traitement a été instauré avec des gélules defluvastatine à raison de 20 mg par jour, avec des adaptations de la posologietoutes les 6 semaines jusqu'à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg par jour(40 mg deux fois par jour) pour atteindre un taux cible de LDL-C de 96,7 à123,7 mg/dl (2,5 mmol/l à 3,2 mmol/l).

La seconde étude a été menée chez 85 garçons et filles âgés de 10 à16 ans, qui avaient un taux de LDL-C > 190 mg/dl (soit 4,9 mmol/l) ou untaux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs derisque de maladie coronarienne, ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit4,1 mmol/l) et un défaut du récepteur LDL confirmé. Le taux initial moyen deLDL-C était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle: 148–343 mg/dl, soit3,8–8,9 mmol/l). Tous les patients ont débuté le traitement avec desgélules de 20 mg de fluvastatine par jour, avec des adaptations de laposologie toutes les 6 semaines jusqu'à la dose de 40 mg par jour puis 80 mgpar jour (80 mg de fluvastatine L.P. sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée) pour atteindre un taux cible de LDL-C < 130 mg/dl(3,4 m­mol/l). 70 patients étaient en période pubertaire ou pubères (n =69 patients évalués pour l'efficacité).

Dans la première étude (chez des garçons prépubères), la fluvastatinead­ministrée à raison de 20 mg à 80 mg par jour a induit des réductions destaux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C de respectivement 21 % et27 %. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l(in­tervalle: 74–336 mg/dl, soit 1,9–8,7 mmol/l). Dans la seconde étude(chez des garçons et filles en période pubertaire ou pubères), des dosesquotidiennes de 20 mg à 80 mg de fluvastatine ont induit des réductions destaux plasmatiques de C-total et de LDL-C de respectivement 22 % et 28 %. Letaux moyen de LDL-C atteint a été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l (intervalle:90–295 mg/dl, soit 2,3–7,6 mmol/l).

Chez la majorité des patients des deux études (83 % dans la premièreétude et 89 % dans la seconde), la posologie a été augmentée à la dosequotidienne maximale de 80 mg. A la fin de l'étude, 26 % à 30 % despatients des deux études avaient atteint le taux cible de LDL-C < 130 mg/dl(3,4 m­mol/l).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d'une solution chez des volontaires à jeun, lafluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %). Aprèsadministration orale de fluvastatine L.P sous forme de comprimé pelliculé àlibération prolongée, la vitesse d'absorption de la fluvastatine est ralentied'environ 60 % par rapport aux gélules tandis que le temps de séjour moyenest augmenté d'environ 4 heures. Son absorption est moindre si les sujets nesont pas à jeun.

La fluvastatine agit principalement sur le foie qui est également le siteprincipal de son métabolisme. La biodisponibilité absolue évaluée à partirdes concentrations sanguines systémiques est de 24 %.

Le volume apparent de distribution (Vz/f) est de 330 litres. Plus de 98 %de la fluvastatine présente dans la circulation systémique sont liés auxprotéines plasmatiques, et cette liaison n'est pas affectée par laconcentration de la fluvastatine ou par la warfarine, l'acide salicylique ou leglyburide.

La fluvastatine est métabolisée principalement par le foie. Les principauxcomposés présents dans le sang sont la fluvastatine et un métabolitephar­macologiquement inactif, l'acide N-désisopropyl-propionique. Lesmétabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique, mais ne sont pasretrouvés dans le sang. La biotransformation de la fluvastatine utiliseplusieurs voies différentes du cytochrome P450 (CYP450) et le métabolisme dela fluvastatine est donc relativement insensible à l'inhibition du CYP450.

La fluvastatine n'a inhibé que le métabolisme des composés métaboliséspar le CYP2C9. Malgré l'interaction compétitive potentielle entre lafluvastatine et les composés constituants des substrats du CYP2C9 tels que lediclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les donnéescliniques indiquent que cette interaction est improbable.

Après l'administration de 3H-fluvastatine à des volontaires sains,l'excrétion de la radioactivité est d'environ 6 % dans les urines et de 93 %dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2 % de laradioactivité totale excrétée. Chez l'homme, la clairance plasmatique de lafluvastatine est de 1,8 ± 0,8 l/min. Les concentrations plasmatiques àl'équilibre ne montrent pas d'accumulation de la fluvastatine aprèsl'adminis­tration d'une dose de 80 mg par jour. Après administration orale de40 mg de fluvastatine, la demi-vie d'élimination terminale de la fluvastatineest de 2,3 ± 0,9 heures.

Les concentrations plasmatiques de la fluvastatine ne varient pas en fonctionde l'âge ou du sexe dans la population générale. Une augmentation de laréponse au traitement a toutefois été observée chez la femme et le sujetâgé. La fluvastatine étant éliminée essentiellement par voie biliaire etétant susceptible de subir un métabolisme pré-systémique significatif, ilexiste un risque d'accumulation du médicament chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez l'enfant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles, y compris les études de pharmacologie desécurité, de génotoxicité, de toxicologie en administration répétée, decancérogénèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction n'ont pasmontré d'autres risques pour les patients que ceux attendus du fait dumécanisme d'action pharmacologique. Diverses modifications communes auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont été observées dans les études detoxicologie. Selon les observations cliniques, les contrôles de la fonctionhépatique sont déjà recommandés (voir rubrique 4.4). Toute autre toxicitéobservée chez l'animal était soit non pertinente pour une utilisation chezl'homme, soit était survenue à des niveaux d'exposition largement supérieursà l'exposition maximale observée chez l'homme, et avait peu de signification­clinique. Malgré les considérations théoriques concernant le rôle ducholestérol dans le développement embryonnaire, les études chez l'animaln'ont pas révélé de potentiel embryotoxique et tératogène de lafluvastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, cellulose microcristalline, hydroxyethylce­llulose, mannitol,stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 6000, oxyde de fer jaune (E172), dioxydede titane (E 171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) : 3 ans.

Flacons : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les plaquettes: à conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de lalumière.

Pour les flacons: à conserver à l'abri de la lumière et del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84 et 90 comprimés sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium).

28, 30, 84 et 90 comprimés en flacon (HDPE), muni d'un bouchon (LDPE) avecdessicant.

28, 30, 84 et 90 comprimés en flacon (verre brun), muni d'un bouchon(HDPE) avec dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 394 195 0 3: 28 comprimés sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 394 196 7 1: 30 comprimés sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 394 197 3 2: 84 comprimés sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 394 199 6 1: 90 comprimés sous plaquettes formées à froid(Alumini­um/Aluminium).

· 34009 394 200 4 2: 28 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 394 201 0 3: 30 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 394 202 7 1: 84 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 394 203 3 2: 90 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 394 205 6 1: 28 comprimés en flacon (verre brun).

· 34009 394 206 2 2: 30 comprimés en flacon (verre brun).

· 34009 394 207 9 0: 84 comprimés en flacon (verre brun).

· 34009 394 208 5 1: 90 comprimés en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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