FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUVASTATINE MYLAN LP 80 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Substance active : fluvastatine (sous forme de fluvastatine sodique).

Chaque comprimé pelliculé à libération prolongée contient 80 mg defluvastatine (sous forme de fluvastatine sodique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé rond, biconvexe, jaune.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Dyslipidémie

Traitement des patients adultes souffrant d’hypercholes­térolémieprima­ire ou de dyslipidémie mixte, en appoint du régime alimentaire, lorsquela réponse à ce dernier et à d’autres traitements non pharmacologiqu­es(exercice physique, amaigrissement) est insuffisante.

Prévention secondaire de la maladie coronarienne

Prévention secondaire des accidents cardiaques majeurs chez les adultesatteints de maladie coronarienne après angioplastie coronarienne percutanée(voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Il ne faut pas suivre toutes les recommandations posologiques de cemédicament.

Adultes :

Dyslipidémie :

Avant d’instaurer un traitement par fluvastatine, les patients doiventêtre mis sous régime hypocholestéro­lémiant standard, à poursuivre pendanttout le traitement.

Les doses d’attaque et d’entretien doivent être adaptéesindivi­duellement à la valeur initiale du C‑LDL et à la valeur cible àatteindre.

L’intervalle posologique recommandé est de 20 à 80 mg/jour. Pour lespatients nécessitant une diminution du C‑LDL < 25 %, une dose initiale de20 mg peut être choisie (sous forme d’une gélule à prendre le soir). Pourles patients nécessitant une diminution du C‑LDL ≥ 25 %, la dosed’attaque recommandée est de 40 mg (sous forme d’une gélule à prendre lesoir). La dose peut être augmentée progressivement jusqu’à 80 mg/jour,pris en une dose unique (un comprimé de Fluvastatine Mylan LP 80 mg, comprimépelliculé à libération prolongée) à n’importe quel moment de la journéeou en une gélule à 40 mg prise deux fois par jour (une le matin et unele soir).

L’effet hypolipémiant maximum d’une dose donnée est atteint en4 semaines. Les adaptations posologiques doivent être effectuées toutes les4 semaines ou plus.

Prévention secondaire de la maladie coronarienne :

Chez les patients atteints de maladie coronarienne après interventionco­ronarienne percutanée, la dose quotidienne recommandée est de 80 mg.

La fluvastatine est efficace en monothérapie. Quand la fluvastatine estutilisée en association avec la cholestyramine ou d’autres résines, elledoit être administrée 4 heures au moins après la résine pour éviter touteinteraction significative résultant de la liaison du médicament avec larésine. Si la co-administration avec un fibrate ou la niacine est nécessaire,il convient de peser soigneusement les bénéfices et les risques du traitementcon­comitant (pour l’utilisation avec les fibrates ou la niacine, voirrubrique 4.5).

Population pédiatrique :

Enfants et adolescents atteints d’hypercholes­térolémie familialehété­rozygote :

Avant l’instauration du traitement par la fluvastatine chez les enfants oules adolescents âgés d’au moins 9 ans atteints d’hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote, ceux-ci doivent être placés sous régimehypocho­lestérolémiant standard, à poursuivre pendant le traitement.

La dose d’attaque recommandée est de 20 mg (1 gélule à libérationimmédiate dosée à 20 mg de fluvastatine). Les ajustements de la dose doiventêtre effectués toutes les 6 semaines. Les doses doivent être adaptéesindivi­duellement à la valeur initiale du C‑LDL ou à la valeur ciblerecommandée à atteindre. La dose quotidienne maximale est de 80 mg(1 comprimé à libération prolongée dosé à 80 mg de fluvastatine par jourou 1 gélule à libération immédiate dosée à 40 mg de fluvastatine deuxfois par jour).

L’utilisation d’associations de fluvastatine et d’acide nicotinique, decholestyramine ou de fibrates n’a fait l’objet d’aucune étude chez lesenfants et les adolescents.

La fluvastatine n’a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 ansau moins atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygote.

Insuffisance rénale :

La fluvastatine est éliminée par voie hépatique, moins de 6 % de la doseadministrée étant excrété avec les urines. La pharmacocinétique de lafluvastatine reste inchangée chez les patients atteints d’insuffisance­rénale légère à sévère. Aucun ajustement posologique n’est doncnécessaire chez ces patients, mais, compte tenu de l’expérience limitéeavec les doses > 40 mg/jour en cas d’insuffisance rénale sévère (CrCl< 0,5 ml/s ou 30 ml/min), de telles doses doivent être prescrites avecprudence.

Insuffisance hépatique :

La fluvastatine est contre-indiquée chez les patients atteintsd’hépa­topathie active ou présentant une élévation persistante inexpliquéedes transaminases sériques (voir rubriques 4.3, 4.4, et 5.2).

Patients âgés :

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire dans cette population.

Voie orale.

Fluvastatine Mylan LP 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongéepeut être pris pendant ou en dehors des repas et doit être ingéré tel quelavec un peu d’eau.

Le comprimé ne doit pas être divisé, mâché ou écrasé.

4.3. Contre-indications

La fluvastatine est contre-indiquée :

· chez les patients atteints d’hypersensibilité à la substance active ouà l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· chez les patients présentant une pathologie hépatique active ou desélévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques (voir lesrubriques 4.2, 4.4 et 4.8)

· pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Fonction hépatique

Des cas d’insuffisance hépatique fatale et non fatale ont été rapportésdepuis la commercialisation des statines, y compris avec la fluvastatine. Bienqu’un lien de causalité avec la fluvastatine n’ait pas été établi, lespatients doivent être informés de signaler tous symptômes potentiels ousignes d’insuffisance hépatique (tels que nausées, vomissements, perted’appétit, jaunisse, fonctions cérébrales altérées, ecchymose ousaignement facile), et l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Comme pour les autres médicaments hypolipémiants, il est recommandéd'ef­fectuer chez tous les patients des explorations fonctionnelles hépatiquesavant l'instauration du traitement, puis 12 semaines après le début dutraitement ou une augmentation de la posologie, et enfin périodiquement par lasuite. Le traitement doit être interrompu en cas d’augmentation persistantede l'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT)supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale. On a observé dansde très rares cas, une hépatite possiblement liée au médicament, qui adisparu à l'arrêt du traitement.

La prudence s'impose lorsque la fluvastatine est administrée à des patientsayant des antécédents de pathologie hépatique ou une forte consommationd'al­cool.

Muscles squelettiques

De rares cas de myopathie ont été rapportés avec la fluvastatine. De trèsrares cas de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Chez les patientsprésentant des myalgies diffuses inexpliquées, un endolorissement ou unefaiblesse musculaire et/ou une élévation marquée des taux de créatine kinase(CK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite ourhabdomyolyse. Par conséquent, il est conseillé aux patients de signalerimmédi­atement toute douleur, tout endolorissement ou toute faiblesse musculaireinex­pliqués, notamment si ils s’accompagnent d'un malaise ou de fièvre.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Interaction avec l’acide fusidique

La fluvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulationssys­témiques d'acide fusidique ou au cours des sept jours suivant l’arrêtd’un traitement par de l’acide fusidique. Chez les patients pour lesquelsl'uti­lisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée commeessentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont descas mortels) chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statinesen association ont été rapportés (voir rubrique 4.5). Il doit êtrerecommandé au patient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouvedes symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitementpar l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour letraitement d'infections graves, la co-administration de fluvastatine et d'acidefusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicaleattentive.

Dosage de la créatine kinase

Il ne semble actuellement pas nécessaire de surveiller en routine les tauxplasmatiques de CK totale ou d'autres enzymes musculaires chez les patientsasympto­matiques traités par statines. Si un dosage de la CK est nécessaire,celui-ci ne doit pas être effectué après un effort physique intense ni enprésence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car le résultatrisque d'être difficile à interpréter.

Avant le traitement

Comme pour toutes les autres statines, les médecins doivent prescrire lafluvastatine avec prudence chez les patients ayant des facteurs de risque derhabdomyolyse et de ses complications. Un dosage de la CK doit être effectuéavant l'instauration du traitement par fluvastatine dans les cas suivants:

· Insuffisance rénale ;

· Hypothyroïdie ;

· Antécédent personnel ou familial de maladies musculaireshé­réditaires ;

· Antécédents de toxicité musculaire sous statine ou fibrate ;

· Abus d'alcool ;

· Etat septique ;

· Hypotension ;

· Exercice musculaire intense ;

· Intervention chirurgicale majeure ;

· Troubles métaboliques, endocriniens ou des électrolytes sévères ;

· Chez le sujet âgé (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doit êtreenvisagée, en fonction de la présence d'autres facteurs de risque derhabdomyolyse.

Dans ces situations, il est nécessaire de bien évaluer le bénéfice/risquedu traitement et de bien surveiller le patient au plan clinique. Si les tauxinitiaux de CK sont significativement augmentés à plus de 5 fois la limitesupérieure de la normale (LSN), un deuxième dosage doit être effectué dansles 5 à 7 jours suivants pour confirmer les résultats. Si les taux initiauxde CK restent significativement élevés (plus de 5 fois LSN), le traitement nedoit pas être initié.

Pendant le traitement

En présence de symptômes musculaires tels que douleur, faiblesse ou crampesapparaissent chez des patients traités par fluvastatine, il convientd'effectuer un dosage des taux de CK. Le traitement doit être arrêté si cestaux sont significativement élevés (plus de 5 fois la LSN).

Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gênequotidienne, même si l'élévation des taux de CK est inférieure à 5 fois laLSN, un arrêt du traitement doit être envisagé.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, uneré-introduction de la fluvastatine ou d'une autre statine peut être envisagéeà la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Une élévation du risque de myopathie a été rapportée chez les patientsrecevant des médicaments immunosuppresseurs (y compris ciclosporine), desfibrates, de l'acide nicotinique, ou de l'érythromycine en traitementcon­comitant avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des cas isolésde myopathie ont été rapportés après la commercialisation du médicamentdans le cas d'une administration concomitante de fluvastatine et deciclosporine, et de fluvastatine avec de colchicine. La fluvastatine doit êtreutilisée avec prudence chez les patients recevant ce type de traitementcon­comitant (voir rubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits avecquelques statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Elle peut se traduire cliniquement par une dyspnée, une toux nonproductive et une détérioration de l'état général (fatigue, amaigrissementet fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient,le traitement par les statines doit être arrêté.

Diabète

Certains éléments suggèrent que les statines (en tant que classethérape­utique), augmenteraient la glycémie et que chez des patients fortementprédis­posés au diabète, elles peuvent induire un niveau d’hyperglycémieoù le traitement conventionnel du diabète est indiqué. Ce risque, estnéanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines etdonc ne doit pas être une raison pour arrêter le traitement par une statine.Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5.6 et 6.9 mmol/L,IM­C>30kg/m², triglycérides élevés, hypertension) doivent êtresurveillés tant au plan clinique que biologique conformément auxrecommandations nationales.

Enfants et adolescents atteints d’hypercholes­térolémie familialehété­rozygote

Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l’efficacité et latolérance n’ont pas été étudiées sur une période de traitementsupé­rieure à deux ans. On ne dispose d’aucune donnée sur la maturationphysique, intellectuelle et sexuelle en cas de traitement prolongé.L’ef­ficacité à long terme du traitement par la fluvastatine administrépendant l’enfance pour diminuer la morbidité et la mortalité à l’âgeadulte n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

La fluvastatine n’a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 anset plus et atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygote (pourplus de détails, voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynami­ques). Dans lecas des enfants pré pubères, chez qui l’expérience est très limitée, lesrisques et bénéfices potentiels doivent être soigneusement évalués avant ledébut du traitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de la fluvastatine chezles patients ayant une pathologie rare appelée hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Fibrates et niacine

L'administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate,gem­fibrozil, ciprofibrate ou niacine (acide nicotinique) n'a pas d'effetcliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ni surcelle des autres agents. Comme on a observé un risque accru de myopathie et/oude rhabdomyolyse chez des patients prenant concomitamment des inhibiteurs de laHMG-CoA réductase et l’une quelconque de ces molécules, le bénéfice et lerisque du traitement combiné doivent être soigneusement évalués et cesassociations ne doivent être utilisées qu’avec précautions (voirrubrique 4.4).

+ Colchicines

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaires ainsiqu'une rhabdomyolyse, ont été rapportés dans des cas isolés aprèsl'adminis­tration concomitante de colchicine. Il convient donc d'évaluersoig­neusement les bénéfices et risques potentiels d'un traitement concomitantet de n'utiliser ces associations qu'avec prudence (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Les études réalisées chez les patients ayant bénéficié d'une grefferénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine (jusqu'à40 mg/jour) n'est pas augmentée de façon cliniquement significative chez lespatients sous ciclosporine à doses stables. Les résultats d'une autre étudedans laquelle 80 mg de fluvastatine formulation à libération prolongée) ontété administrés à des patients transplantés rénaux, traités parciclosporine à doses stables, ont révélé que l'exposition à la fluvastatine(aire sous la courbe) et la concentration maximale (Cmax) avaient doublé parrapport aux données historiques relevées chez des sujets sains. Même si cesélévations des concentrations de fluvastatine n'étaient pas cliniquementsig­nificatives, cette association doit être utilisée avec prudence (voirrubrique 4.4). La dose initiale et la dose d'entretien de la fluvastatinedoivent donc être les plus faibles possibles lorsque ce médicament estassocié à la ciclosporine.

La fluvastatine en gélules 40 mg et la fluvastatine en compriméspelliculés à libération prolongée 80 mg n'ont aucun effet sur labiodisponibilité de la ciclosporine en cas d'administration concomitante.

+ Warfarine et autres dérivés coumariniques

Chez des volontaires sains, l'utilisation de fluvastatine et de warfarine(dose unique) n'a pas interféré négativement sur les concentration­splasmatiques de warfarine ni modifié les temps de prothrombine comparativementà une administration de warfarine seule. Toutefois, des cas isolés d'épisodeshémo­rragiques et /ou d'augmentation des temps de prothrombine ont étédécrits très rarement chez des patients sous fluvastatine recevant de façonconcomitante de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques. Il est doncrecommandé de surveiller les temps de prothrombine lors de l'instauration ou del'arrêt du traitement par fluvastatine, ou de toute modification posologiquechez les patients recevant de la warfarine ou d'autres dérivéscoumari­niques.

+ Rifampicine

L'administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités par dela rifampicine (rifampine) a provoqué une diminution d'environ 50 % de labiodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellementd'au­cune donnée clinique montrant une altération de l'efficacitéhy­polipémiante de la fluvastatine, un ajustement posologique de la fluvastatinepeut être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement parrifampicine à long terme (par exemple pour traiter une tuberculose), pourassurer une diminution satisfaisante des taux de lipides.

+ Antidiabétiques oraux

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale(glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le traitement d'un diabète sucrénon insulino-dépendant (type 2) (DNID), l'addition de fluvastatine ne provoquepas de modification cliniquement significative du contrôle glycémique.

Chez les patients atteints de DNID traités par glibenclamide (n = 32),l'adminis­tration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours) aaugmenté la Cmax moyenne, l'aire sous la courbe (ASC) et le t1/2 duglibenclamide, respectivement de 50 %, 69 % et 121 % environ. Leglibenclamide (5 à 20 mg par jour) a augmenté la Cmax moyenne et l'ASC de lafluvastatine respectivement de 44 % et 51 %. Cette étude n'a révélé aucunemodification des concentrations de glucose, d'insuline et de peptides C.Néanmoins, les patients bénéficiant d'un traitement concomitant parglibenclamide (glyburide) et fluvastatine doivent continuer à être surveillésde façon appropriée si la posologie de la fluvastatine est augmentée à80 mg par jour.

+ Chélateurs des acides biliaires

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine(par exemple, cholestyramine) pour éviter toute interaction significative dueà la fixation du médicament sur la résine.

+ Fluconazole

L'administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités avecdu fluconazole (inhibiteur de CYP 2C9) a augmenté l'exposition à lafluvastatine et son pic de concentration d'environ 84 % et 44 %.

Bien qu'il n'existe aucun signe clinique de modification du profil detolérance de la fluvastatine chez les patients prétraités avec du fluconazolependant 4 jours, la prudence s'impose lors de l'administration concomitante defluvastatine et de fluconazole.

+ Antagonistes des récepteurs histaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe àprotons

L'administration concomitante de fluvastatine et de cimétidine, ranitidineou oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatine, mais sansincidence clinique.

+ Phénytoïne

L’amplitude générale des variations de la pharmacocinétique de laphénytoïne au cours de sa co-administration avec la fluvastatine estrelativement faible et non cliniquement significative. La surveillance deroutine de la concentration plasmatique de la phénytoïne est donc suffisanteen cas de co-administration de fluvastatine.

+ Médicaments cardiovasculaires

Il n'apparaît aucune interaction pharmacocinétique cliniquementsig­nificative en cas d'administration concomitante de fluvastatine avec dupropranolol, de la digoxine, du losartan, du clopidogrel ou de l'amlodipine.D'a­près les données pharmacocinétiques, aucune surveillance ni aucunajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante dela fluvastatine avec ces médicaments.

+ Itraconazole et érythromycine

L'administration concomitante de fluvastatine et d'inhibiteurs puissants ducytochrome P450 (CYP) 3A4, comme l'itraconazole et l'érythromycine, a deseffets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine.

Etant donné l'implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de lafluvastatine, il semble improbable que d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (parexemple, kétoconazole, ciclosporine) affectent la biodisponibilité de lafluvastatine.

+ Acide fusidique

Le risque d’atteinte musculaire incluant la rhabdomyolyse peut êtreaugmenté en cas d’administration concomitante d'acide fusidique par voiesystémique et d’une statine. Le mécanisme de cette interaction(phar­macodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Descas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés chez despatients recevant cette association. Si le traitement par l'acide fusidique estnécessaire, le traitement par la fluvastatine doit être arrêté pendant toutela durée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

+ Jus de pamplemousse

Compte tenu de l’absence d’interaction de la fluvastatine avec d’autressubstrats du CYP3A4, la fluvastatine ne devrait pas interagir avec le jus depamplemousse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace.

Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par fluvastatine,le traitement doit être interrompu.

Les données sur l’utilisation de la fluvastatine pendant la grossesse sontinsuffisantes.

Comme les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuent la synthèse ducholestérol et éventuellement celle d'autres substances biologiquement activesdérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte présenteun risque de toxicité fœtale.

La fluvastatine est donc contre-indiquée pendant la grossesse (voirrubrique 4.3).

Au vu des données précliniques, la fluvastatine devrait être excrétéedans le lait maternel. Les informations sont insuffisantes sur les effets de lafluvastatine chez le nouveau-né ou le nourrisson. Fluvastatine Mylan est contreindiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’existe pas d’informations sur les effets de la fluvastatine surl’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des troublesgastro-intestinaux légers, des insomnies et des céphalées.

Les effets indésirables (tableau 1) sont listés selon le système organeclasse MedDRA. Au sein de chaque système organe classe, les effetsindésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont établies pour chaqueeffet indésirable selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10);fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1 000 à < 1/100);rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1. Effets indésirables

*Basée sur les données post-commercialisation de la fluvastatine via lescas spontanés rapportés et via les cas décrits dans la littérature. Du faitque ces effets indésirables sont rapportés volontairement à partir d’unepopulation d’une taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer demanière fiable leur fréquence, laquelle est donc classée commeindéterminée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles du sommeil, dont insomnie et cauchemars ;

· Perte de mémoire ;

· Troubles sexuels ;

· Dépression ;

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, surtout en cas detraitement prolongé (voir rubrique 4.4) ;

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou de l'absence defacteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30kg/m2,augmen­tation du taux de triglycérides, antécédent d'hypertension) ;

· Tendinopathie, parfois compliquée par la rupture des tendons.

Enfants et adolescents atteints d’hypercholes­térolémie familialehété­rozygote

Le profil de tolérance de la fluvastatine a été évalué chez 114 enfantset adolescents atteints d’hypercholes­térolémie familiale hétérozygote,âgés de 9 à 17 ans, traités dans deux études cliniques non comparatives ;il a été comparable à celui observé chez les adultes. Dans les deux essaiscliniques, aucun effet n’a été observé sur la croissance et ledéveloppement sexuel. La capacité des essais à détecter un effet dutraitement dans ce domaine était cependant faible.

Paramètres de laboratoire

Des anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase et à d’autres agents hypolipémiants.Les analyses regroupées d’essais cliniques contrôlés ont confirmé uneélévation de l’alanine aminotransférase ou de l’aspartateami­notransférase à plus de trois fois la limite supérieure de la normale chez0,2 % des patients sous fluvastatine gélules à 20 mg/jour, 1,5 % à 1,8 %des patients sous fluvastatine gélules à 40 mg/jour, 1,9 % des patients sousfluvastatine comprimé à libération prolongée à 80 mg/jour et 2,7 % à4,9 % des patients sous fluvastatine 40 mg x 2/jour. La plupart des patientsprésentant ces anomalies biochimiques étaient asymptomatiques. Desélévations importantes de la concentration de la CK à plus de 5 fois lalimite supérieure de la normale se sont produites chez un très petit nombre depatients (0,3 % à 1,0 %).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l’expérience est très limitée en ce qui concerne lesurdosage de fluvastatine. Il n’existe pas de traitement spécifique dusurdosage de la fluvastatine. Dans un tel cas, le patient doit recevoir untraitement symptomatique et de soutien si nécessaire. Les tests fonctionnelshé­patiques et les taux sériques de la CK doivent être contrôlés. En cas desurdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures appropriéesdoivent être mises en place si nécessaire. Les paramètres hépatiques et lestaux sériques de CK doivent être surveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, codeATC: C10AA04

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétéshypocho­lestérolémian­tes, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoAréductase, qui est responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate,un précurseur des stérols, y compris le cholestérol. La fluvastatine exerceson principal effet au niveau du foie et est essentiellement un mélangeracémique des deux érythro-énantiomères dont un seul exerce l’activitéphar­macologique. L'inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue le tauxde cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèse desrécepteurs de LDL et augmente donc la captation de particules de LDL. Cemécanisme se traduit par une baisse de la concentration plasmatique ducholestérol.

Les comprimés à libération prolongée de La fluvastatine diminuent lecholestérol total, le C-LDL, l’ApoB et les triglycérides et augmentent leC-HDL chez les patients souffrant d’hypercholes­térolémie et dedyslipidémi­e mixte.

Dans 12 études contrôlées versus placebo, menées chez des patientsatteints d’hyperlipopro­téinémie de type IIa ou IIb, de la fluvastatineseule a été administrée à 1621 patients à la posologie quotidienne de20 mg, 40 mg ou 80 mg (40 mg deux fois par jour), pendant 6 semaines aumoins. Dans une étude de 24 semaines, les doses quotidiennes de 20 mg, 40 mget 80 mg ont entraîné des diminutions dose-dépendantes du cholestéroltotal, du C‑LDL, de l’ApoB et des triglycérides, ainsi qu’uneaugmentation du C‑HDL (voir Tableau 2).

Les comprimés à libération prolongée de La fluvastatine a étéadministrée à plus de 800 patients dans trois études pivots d’une duréede 24 semaines sous traitement actif, avec comparaison avec les doses defluvastatine à 40 mg une fois ou deux fois par jour. Administrée sous laforme d’une dose quotidienne unique de 80 mg, le comprimé à libérationprolongée de fluvastatine a diminué significativement le cholestérol total,le C‑LDL, l’ApoB et les triglycérides (voir Tableau 2).

La réponse thérapeutique est bien nette en deux semaines et une réponsemaximale est atteinte en quatre semaines. Après quatre semaines de traitement,la diminution médiane du C‑LDL a été de 38 % et, à 24 semaines (pointfinal), la diminution médiane du C‑LDL a été de 35 %. Des augmentationssig­nificatives du C‑HDL ont également été observées.

Tableau 2. Pourcentage médian de variation des paramètres lipidiques parrapport à leurs valeurs initiales à 24 semaines

Etudes contrôlées versus placebo (fluvastatine gélule) et essaiscontrôlés versus produit actif (fluvastatine LP comprimé)

1 Données relatives à fluvastatine gélule issues de 12 essaiscontrôlés versus placebo.

2 Données relatives à fluvastatine LP 80 mg comprimé issues de troisessais contrôlés d’une durée de 24 semaines.

Dans l’étude LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study),l’effet de la fluvastatine sur l’athérosclérose coronarienne a étéévalué par angiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes(35 à 75 ans) atteints de maladie coronarienne et présentant une valeurinitiale du C‑LDL de 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cetteétude clinique randomisée et contrôlée, menée en double aveugle,429 pa­tients ont été traités avec la fluvastatine 40 mg/jour ou un placebo.Les angiographies coronaires quantitatives ont été interprétées au départet après 2,5 années de traitement ; elles étaient disponibles chez 340 des429 patients. Le traitement par la fluvastatine a ralenti la progression deslésions d'athérosclérose coronaire de 0,072 mm (intervalles de confiance à95 % pour la différence entre les traitements de ‑0,1222 à ‑0,022 mm)en 2,5 ans (variation du diamètre minimal de la lumière [fluvastatine‑0,028 mm versus placebo ‑0,100 mm]). Aucune corrélation n’a étéétablie entre les constatations angiographiques et le risque d’événementcardio-vasculaire.

Dans l'étude LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), l'effet de lafluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICM :c'est-à-dire décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non mortel etrevascularisation coronarienne) a été évalué chez des patients souffrant decardiopathie coronarienne, qui, dans un premier temps, avaient bénéficié avecsuccès d'un traitement par cathétérisme. L'étude incluait des hommes et desfemmes âgés de 18 à 80 ans, dont les taux initiaux de cholestérol totalétaient compris entre 3,5 et 7,0 mmol/L (135 à 270 mg/dl).

Dans cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée versusplacebo, la fluvastatine (n = 844), administrée à la posologie de 80 mg parjour pendant 4 ans, a diminué significativement le risque du premier EICM de22 % (p = 0,013) par rapport au placebo (n = 833). Le critère de jugementprincipal constitué par un EICM a été observé chez 21,4 % des patientstraités avec la fluvastatine, contre 26,7 % de ceux recevant le placebo(différence de risque absolu : 5,2 % ; IC à 95 % : 1 ,1 à 9,3). Ces effetsbénéfiques ont été particulièrement remarquables chez les patients atteintsde diabète sucré ou présentant une atteinte plurivasculaire.

Enfants et adolescents atteints d’hypercholes­térolémie familialehété­rozygote

La tolérance et l’efficacité de la fluvastatine chez les enfants etadolescents âgés de 9 à 16 ans atteints d’hypercholes­térolémiefami­liale hétérozygote ont été évaluées dans deux essais cliniques ouvertset non contrôlés, d’une durée de deux ans. Cent quatorze patients(66 garçons et 48 filles) ont été traités avec la fluvastatinead­ministrée en gélules à 20 ou à 40 mg deux fois par jour ou fluvastatineLP 80 mg comprimé à libération prolongée une fois par jour, en seconformant à un protocole d’augmentation des doses basé sur la réponsedu C‑LDL.

La première étude incluait 29 garçons prépubères, âgés de 9 à12 ans, qui avaient un taux de C‑LDL > 90e percentile pour l’âge etdont un parent était atteint d’hypercholes­térolémie primaire et quiavaient des antécédents familiaux de cardiopathie ischémique prématurée oude xanthomes tendineux. La valeur initiale moyenne du C‑LDL était de226 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 137–354 mg/dl, soit3,6–9,2 mmol/l). Chez tous les patients, le traitement a commencé avec20 mg de fluvastatine en gélule par jour, avec ajustement de la dose toutesles 6 semaines jusqu’à 40 mg par jour, puis 80 mg par jour (40 mg x2/jour), afin d’atteindre la valeur cible du C‑LDL de 96,7 à 123,7 mg/dl(2,5 à 3,2 mmol/l).

La seconde étude incluait 85 garçons et filles, âgés de 10 à 16 ans,qui avaient un taux de C‑LDL > 190 mg/dl (soit > 4,9 mmol/l) ou untaux de C‑LDL > 160 mg/dl (soit > 4,1 mmol/l) plus un ou plusieursfacteurs de risque de maladie coronarienne ou un taux de C‑LDL > 160 mg/dl(> 4,1 mmol/l) plus une déficience prouvée en récepteurs des LDL. Lavaleur initiale moyenne du C‑LDL était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l(in­tervalle : 148 – 343 mg/dl, soit 3,8 – 8,9 mmol/l). Chez tous lespatients, le traitement a commencé avec 20 mg de fluvastatine en gélule parjour, avec ajustement de la dose toutes les 6 semaines jusqu’à 40 mg parjour, puis 80 mg par jour (Fluvastatine LP 80 mg comprimé à libérationpro­longée) pour atteindre la valeur cible du C‑LDL < 130 mg/dl(3,4 m­mol/l). Soixante-dix patients étaient pubères ou post-pubères (n =69 pour l’évaluation de l’efficacité).

Dans la première étude (chez des garçons prépubères), la fluvastatinead­ministrée à 20 à 80 mg par jour a diminué les taux plasmatiques ducholestérol total et du C‑LDL de 21 % et 27 % respectivement. La valeurmoyenne atteinte du C‑LDL a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l (intervalle: 74–336 mg/dl, soit 1,9–8,7 mmol/l). Dans la seconde étude, menée (chezdes filles et des garçons pubères ou post-pubères), la fluvastatine 20 à80 mg par jour a diminué les taux plasmatiques du cholestérol total et duC‑LDL de 22 % et 28 % respectivement. La valeur moyenne atteinte du C‑LDLa été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l (intervalle : 90–295 mg/dl, soit2,3–7,6 mmol/l).

Chez la plupart des patients des deux études (83 % dans la première étudeet 89 % dans la seconde), la posologie a été augmentée progressivemen­tjusqu’à la dose quotidienne maximale de 80 mg. A la dernière évaluationde l’étude, 26 à 30 % des patients des deux études avaient atteint lavaleur cible du C‑LDL de < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La fluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %) aprèsl’adminis­tration orale d’une solution par des volontaires sains à jeun.Après l’administration orale de fluvastatine LP 80 mg, et par rapport auxgélules, la vitesse d’absorption de la fluvastatine est plus lente de prèsde 60 %, tandis que le temps moyen de séjour de la fluvastatine est augmentéde 4 heures environ. Chez les sujets alimentés, la vitesse d’absorption dumédicament est diminuée.

La fluvastatine exerce son effet principal au niveau du foie, qui estégalement le principal organe de son métabolisme. La biodisponibili­téabsolue, déterminée à partir de la concentration dans le sang systémique,est de 24 %. Le volume de distribution apparent (Vzf) du médicament est de330 litres. Plus de 98 % du médicament circulant est lié aux protéines duplasma et cette liaison n’est pas affectée par la concentration de lafluvastatine ou par la warfarine, l’acide salicylique ou le glyburide.

La fluvastatine est métabolisée principalement par le foie. Les principauxcomposés présents dans le sang sont la fluvastatine et un métabolitephar­macologiquement inactif, l'acide N-désisopropyl-propionique. Lesmétabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique, mais ne sont pasretrouvés dans le sang. La biotransformation de la fluvastatine utiliseplusieurs voies différentes du cytochrome P450 (CYP450) et le métabolisme dela fluvastatine est donc relativement insensible à l'inhibition du CYP450.

La fluvastatine n’a inhibé que le métabolisme de substancesméta­bolisées par le CYP2C9. Malgré le risque d’interaction compétitiveentre la fluvastatine et les substances qui sont des substrats du CYP2C9, commele diclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide ou la warfarine, les donnéescliniques indiquent que cette interaction est peu probable.

Après l’administration de [3H]-fluvastatine à des volontaires sains,l’excrétion de la radio-activité est de 6 % environ dans l’urine et de93 % dans les selles et la fluvastatine représente moins de 2 % de laradio-activité totale excrétée. La clairance plasmatique (Cl/f) de lafluvastatine chez l’homme est de 1,8 ± 0,8 l/min. La concentration­plasmatique à l’état d’équilibre ne témoigne d’aucune accumulation dela fluvastatine après l’administration d’une dose de 80 mg/jour. Aprèsl’adminis­tration orale de 40 mg de fluvastatine, la demi-vie d’élimination­terminale de la fluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heures.

Caractéristiques chez les patients

Les concentrations plasmatiques de la fluvastatine ne varient pas avecl’âge ou le sexe dans la population générale. Une réponse accrue autraitement a cependant été observée chez des femmes et chez le sujet âgé.Comme la fluvastatine est éliminée principalement par voie biliaire et estsoumise à un important métabolisme présystémique, il existe un risqued’accumu­lation du médicament chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants et adolescents atteints d’hypercholes­térolémie familialehété­rozygote

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les enfants.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles, de pharmacologie de la tolérance, du potentielgéno­toxique, de toxicité des doses répétées, du potentiel carcinogène etde toxicité pour la reproduction, n’ont pas mis en évidence d’autresrisques pour les patients que ceux attendus en raison du mécanisme d’actionpharma­cologique. Un certain nombre d’anomalies ont été identifiées dans lesétudes de la toxicité, qui sont communes à tous les inhibiteurs de la HMG-CoAréductase. Au vu des observations cliniques, les tests fonctionnels hépatiquessont déjà recommandés (voir rubrique 4.4). Les autres toxicités observéeschez l’animal n’ont pas présenté de pertinence pour l’utilisation chezl’homme ou ne se sont produites qu’à des niveaux d’exposition nettementsupérieurs à l’exposition humaine maximale, ce qui reflète leur peud’importance en pratique clinique. En dépit des considérations théoriquesrelatives au rôle du cholestérol dans le développement embryonnaire, lesétudes menées sur l’animal n’ont pas indiqué de potentiel embryotoxiqueet tératogène de la fluvastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: Povidone, cellulose microcristalli­ne,hydroxyéthyl­cellulose, mannitol, stéarate de magnésium.

Pelliculage: Hypromellose 50, macrogol 6000, oxyde de fer jaune (E172),dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans pour les plaquettes (OPA/Alu/PVC-Alu)

2 ans pour les flacons PEHD avec dessicant et les flacons en verre.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Plaquettes thermoformées:

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Flacon en verre et flacon en PEHD:

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité et de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 490 comprimés sousplaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC-Alu).

250 comprimés pelliculés à libération prolongée en flacon (PEHD)contenant un dessicant muni d'un bouchon pression (PEBD) et avec anneaud'invio­labilité. Les agents dessicant sont des pastilles de plastic PEHDremplis de gel de silice activée.

28, 98, 100, 250 ou 500 comprimés en flacon en verre brun de forme rondecontenant un dessicant muni d'un bouchon (PEHD) avec filetage incluantun joint.

Les agents dessicant sont des pastilles de plastic PEHD remplis de gel desilice activée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 387 912 2 8: 10 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 913 9 6: 14 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 914 5 7: 20 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 915 1 8: 28 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 916 8 6: 30 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 917 4 7: 50 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 918 0 8: 56 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 919 7 6: 60 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 920 5 8: 90 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 387 921 1 9: 28 comprimés en flacon (verre).

· 34009 573 491 3 4: 98 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 573 493 6 3: 100 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 573 494 2 4: 490 comprimés sous plaquette thermoformée(O­PA/Alu/PVC-Alu).

· 34009 573 495 9 2: 250 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 573 496 5 3: 98 comprimés en flacon (verre).

· 34009 573 497 1 4: 100 comprimés en flacon (verre).

· 34009 573 498 8 2: 250 comprimés en flacon (verre).

· 34009 573 499 4 3: 500 comprimés en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

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