FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. 80 mg, comprimé pelliculé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. 80 mg, comprimé pelliculé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fluvastatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............80,00 mg

Sous forme de fluvastatine sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­...........84,24 mg

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé jaune, rond, biconvexe, marqué « F » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des adultes présentant une hypercholesté­rolémie primaire ouune dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire, lorsque laréponse au régime alimentaire et aux autres traitements non pharmacologiqu­es(par exemple, activité physique, perte de poids) est inadéquate.

Prévention secondaire des événements cardiaques majeurs chez les adultesprésentant une pathologie coronaire après une intervention coronarienneper­cutanée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Dyslipidémies

Avant d’instaurer un traitement par FLUVASTATINE ZENTIVA L.P., le patientdoit suivre un régime hypocholestéro­lémiant standard, qui devra êtrepoursuivi pendant le traitement.

Les posologies initiales et d’entretien doivent être adaptées en fonctiondu taux initial de LDL-C et de l’objectif thérapeutique à atteindre.

Les posologies recommandées varient de 20 à 80 mg/jour. Pour les patientsnécessitant une diminution du LDL-C < 25%, une dose initiale de 20 mg peutêtre utilisée sous forme d’une gélule prise le soir. Pour les patientsnécessitant une diminution du LDL-C ≥ 25%, la posologie initiale recommandéeest de 40 mg sous forme d’une gélule prise le soir. La dose peut êtreaugmentée à 80 mg par jour, administrée en prise unique (un comprimé deFLUVASTATINE ZENTIVA L.P.) à tout moment de la journée ou en une gélule de40 mg prise deux fois par jour (une le matin et une le soir).

L’effet hypolipémiant maximum à une dose donnée est observé dans undélai de 4 semaines. Les adaptations posologiques doivent être effectuées àintervalles d'au moins 4 semaines.

Prévention secondaire des maladies coronariennes

Chez les patients présentant une pathologie coronaire et ayant bénéficiéd’une intervention coronarienne percutanée, la posologie appropriée est de80 mg par jour.

FLUVASTATINE ZENTIVA est efficace en monothérapie. Lorsque FLUVASTATINEZENTIVA est associé à la cholestyramine ou à d'autres résines, il doit êtreadministré au moins 4 heures après la résine pour éviter une interactionsig­nificative due à la fixation du médicament sur la résine.

Lorsqu’une administration concomitante avec un fibrate ou de la niacine estnécessaire, le bénéfice et le risque de ce traitement concomitant doiventêtre évalués avec soin (voir rubrique 4.5 pour une utilisation avec lesfibrates ou la niacine).

Enfants et adolescents avec une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Avant d’instaurer un traitement par FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. chez lesenfants et les adolescents âgés de 9 ans ou plus présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote, les patients doivent suivreun régime hypocholestéro­lémiant standard, et doivent le poursuivre pendanttoute la durée du traitement.

La posologie initiale recommandée est d’une gélule de FLUVASTATINEZENTIVA 20 mg. Les adaptations posologiques doivent être effectuées àintervalles de 6 semaines. Les doses doivent être adaptées en fonction dutaux initial de LDL-C et de l’objectif thérapeutique recommandé àatteindre. La posologie maximale est de 80 mg par jour administrée soit sousforme de gélules de FLUVASTATINE ZENTIVA 40 mg deux fois par jour ou d’uncomprimé de FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. 80 mg une fois par jour.

L’utilisation de la fluvastatine en association avec l’acide nicotinique,la chlolestyramine ou les fibrates chez les enfants et les adolescents n’a pasété étudiée.

La fluvastatine L.P. a été étudié uniquement chez les enfants âgés de9 ans et plus présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote.

FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. est éliminé par le foie, et moins de 6 % de ladose administrée sont excrétés dans les urines. La pharmacocinétique de lafluvastatine n’est pas modifiée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à sévère. Aucune adaptation posologique n’estdonc nécessaire chez ces patients, toutefois, en raison de l’expériencelimitée avec des doses supérieures à 40 mg/jour en cas d’altérationsévère de la fonction rénale (ClCr <0,5 ml/sec ou 30 ml/min), ces dosesdoivent être initiées avec précaution.

FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. est contre-indiqué chez les patients présentantune pathologie hépatique active ou une élévation persistante et inexpliquéedes transaminases sériques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population.

Les gélules de FLUVASTATINE ZENTIVA et les comprimés de FLUVASTATINEZENTIVA L.P. peuvent être pris au cours ou en-dehors des repas et doivent êtreavalés entiers avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. est contre-indiqué :

· chez les patients présentant une hypersensibilité connue à lafluvastatine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· chez les patients présentant une pathologie hépatique active ou uneélévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques (voirrubriques 4.2, 4.4 et 4.8),

· pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas d’insuffisance hépatique fatale et non fatale ont été rapportésdepuis la commercialisation des statines, y compris avec la fluvastatine L.P.Bien qu’un lien de causalité avec la fluvastatine L.P. n’ait pas étéétabli, les patients doivent être informés de signaler tous symptômespotentiels ou signes d’insuffisance hépatique (tels que nausées,vomis­sements, perte d’appétit, jaunisse, fonctions cérébrales altérées,ecchymose ou saignement facile), et l’arrêt du traitement doit êtreenvisagé.

Comme avec les autres traitements hypolipémiants, il est recommandé decontrôler la fonction hépatique chez tous les patients avant l’instaurationdu traitement, ainsi que 12 semaines après le début du traitement ou lorsd’une augmentation de la posologie et périodiquement par la suite. Letraitement doit être interrompu en cas d'augmentation persistante del’aspartate aminotransférase ou de l’alanine aminotransférase supérieureà 3 fois la limite supérieure de la normale. De très rares cas d'hépatitespos­siblement liés avec le médicament et réversibles après l’arrêt dutraitement ont été observés.

FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. doit être administré avec prudence chez lespatients ayant des antécédents de pathologies hépatiques ou de consommationim­portante d'alcool.

De rares cas de myopathie ont été rapportés avec la fluvastatine. De trèsrares cas de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Chez les patientsprésentant des myalgies diffuses inexpliquées, une sensibilité ou unefaiblesse musculaires, et/ou une élévation marquée du taux de créatinekinase (CK), il convient de rechercher une éventuelle myopathie, myosite ourhabdomyolyse. Par conséquent, il doit être recommandé aux patients designaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculairesinex­pliquées, notamment si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Il ne semble pas actuellement nécessaire de surveiller en routine les tauxplasmatiques de CK totale ou d’autres enzymes musculaires chez les patientsasympto­matiques traités par statines. Si le dosage de la CK doit êtreeffectué, il ne doit pas être effectué après un effort physique intense nien présence d'une autre cause possible d'augmentation de la CK, car celarendrait l'interprétation des résultats difficile.

Avant le traitement

Comme avec toutes les autres statines, la fluvastatine doit être prescriteavec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque derhabdomyolyse et de ses complications. Le dosage de la créatine kinase doitêtre pratiqué avant l’instauration du traitement par la fluvastatine dansles cas suivants :

· Insuffisance rénale,

· Hypothyroïdie,

· Antécédents personnels ou familiaux de pathologies musculaireshé­réditaires,

· Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statineou un fibrate,

· Alcoolisme,

· Etat septique,

· Hypotension,

· Exercice musculaire intense,

· Intervention chirurgicale majeure,

· Troubles métaboliques, endocriniens ou des électrolytes sévères,

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ce dosage doitêtre envisagée, en fonction de la présence d’autres facteurs de risque derhabdomyolyse.

Dans ces situations, le risque du traitement doit être évalué par rapportà ses bénéfices potentiels et une surveillance clinique est recommandée. Siles taux initiaux de CK sont significativement augmentés (plus de 5 fois laLSN), un deuxième dosage doit être effectué dans les 5 à 7 jours suivantspour confirmer les résultats. Si les taux initiaux de CK restentsignifi­cativement élevés (plus de 5 fois la LSN), le traitement ne doit pasêtre instauré.

Pendant le traitement

En cas d’apparition de symptômes musculaires tels que douleur, faiblesseou crampes chez des patients recevant de la fluvastatine, un dosage des taux deCK doit être effectué. Si ces taux sont significativement élevés (plus de5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.

Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne dans lavie quotidienne, l’interruption du traitement doit être envisagée, même siles taux de CK sont ≤ à 5 fois la LSN.

Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, uneréintroduction de la fluvastatine ou d’une autre statine peut êtreenvisagée à la dose la plus faible et sous surveillance étroite.

Une augmentation du risque de myopathie a été rapportée chez les patientsrecevant des médicaments immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), desfibrates, de l’acide nicotinique ou de l’érythromycine en association avecd’autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des cas isolés de myopathieont été rapportés après la commercialisation du médicament lors del’administration concomitante de fluvastatine avec de la ciclosporine, et dela fluvastatine avec de la colchicine. FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. doit êtreutilisé avec prudence chez les patients recevant ce type de traitementcon­comitant (voir rubrique 4.5).

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l’état de santé général (fatigue, pertede poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Chez les patients de moins de 18 ans, l’efficacité et la sécuritéd'emploi n’ont pas été étudiées sur une période supérieure à deux ans.Aucune donnée concernant le développement physique, intellectuel et sexuel encas de traitement au long cours n’est disponible. L’efficacité à longterme du traitement par fluvastatine L.P. pendant l’enfance pour réduire lamorbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie (voirrubrique 5.1).

La fluvastatine n’a été étudiée que chez des enfants âgés de 9 anset plus présentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (voirrubrique 5.1 pour des informations détaillées). L’expérience étant trèslimitée chez les enfants prépubères, les risques et bénéfices potentielsdoivent être évalués soigneusement avant l’instauration du traitement.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

Aucune donnée concernant l’utilisation de la fluvastatine chez lespatients présentant une pathologie très rare appelée hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote n’est disponible.

FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. ne doit pas être administrée en même temps quedes formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivantl’arrêt d’un traitement par l’acide fusidique. Chez les patients pourlesquels un traitement systémique par l’acide fusidique est considéré commeessentiel, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (incluantdes cas d’issue fatale) ont été signalés chez des patients qui recevaientcon­jointement de l’acide fusidique et des statines (voir rubrique 4.5). Il estconseillé au patient de consulter immédiatement un médecin s’il présentetout symptôme de faiblesse, de douleur ou de sensibilité musculaire.

Le traitement par la statine peut être recommencé sept jours aprèsl’adminis­tration de la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des situations exceptionnelles où un traitement systémique prolongépar l’acide fusidique est nécessaire, par exemple, pour le traitementd’in­fections sévères, le besoin d’une administration simultanée deFLUVASTATINE ZENTIVA L.P. et d’acide fusidique doit être envisagé au cas parcas et sous étroite surveillance médicale.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à1 mmol par dose, c’est à dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de fluvastatine et de bézafibrate,gem­fibrozil, ciprofibrate ou de niacine (acide nicotinique) n’a pas d’effetcliniquement significatif sur la biodisponibilité de la fluvastatine ou surcelle des autres agents hypolipémiants. Cependant, un risque accru de myopathieet/ou de rhabdomyolyse ayant été observé chez les patients recevant desinhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec ces molécules, lebénéfice et le risque de ces traitements concomitants doivent êtresoigneusement évalués et ces associations doivent être utilisées uniquementavec prudence (voir rubrique 4.4).

Le risque de myopathie notamment de rhabdomyolyse peut être accru en casd’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique et destatines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit de naturepharmaco­dynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Descas de rhabdomyolyse (incluant des cas d’issue fatale) ont été signaléschez des patients qui recevaient cette association.

Si un traitement systémique par l’acide fusidique est nécessaire, letraitement par la fluvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Voir également la rubrique 4.4.

Une myotoxicité, incluant des douleurs et une faiblesse musculaires ainsiqu'une rhabdomyolyse, a été rapportée dans des cas isolés aprèsadministration concomitante de colchicine. Le bénéfice et le risque de cetraitement concomitant doivent être évalués avec soin et cette associationdoit être utilisée uniquement avec prudence (voir rubrique 4.4).

Les études réalisées chez des patients ayant bénéficié d’unetransplan­tation rénale indiquent que la biodisponibilité de la fluvastatine(jus­qu’à 40 mg/jour) n’est pas augmentée de façon cliniquementsig­nificative chez les patients sous doses stables de ciclosporine. Lesrésultats d’une autre étude au cours de laquelle les comprimés defluvastatine L.P. (80 mg de fluvastatine) ont été administrés à despatients transplantés rénaux traités par la ciclosporine à doses stables ontmontré que l’exposition à la fluvastatine (ASC) et la concentration maximale(Cmax) ont doublé par rapport aux données historiques observées chez dessujets sains. Bien que ces élévations des concentrations de fluvastatinen’é­taient pas cliniquement significatives, cette association doit êtreutilisée avec prudence. Le traitement par fluvastatine doit être instauré etmaintenu à la dose la plus faible possible en cas d’association avec laciclosporine.

Les gélules de FLUVASTATINE ZENTIVA (40 mg de fluvastatine) et lescomprimés de FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. (80 mg de fluvastatine) administréesde façon concomitante avec la ciclosporine n’ont aucun effet sur labiodisponibilité de la ciclosporine.

Chez les volontaires sains, l’utilisation de fluvastatine et de warfarine(dose unique) n’a pas fait diminuer les concentrations plasmatiques de lawarfarine ni modifié le temps de prothrombine, par rapport àl’administration de warfarine seule.

Cependant, des cas isolés d’épisodes hémorragiques et/oud’augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés très rarementchez des patients sous fluvastatine recevant de façon concomitante de lawarfarine ou d’autres dérivés coumariniques. Il est recommandé desurveiller le temps de prothrombine lors de l’instauration ou de l’arrêt dutraitement par la fluvastatine, ou lors de toute modification de la posologiechez les patients recevant de la warfarine ou d’autres dérivéscoumari­niques.

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains ayant reçupréalablement de la rifampicine a entraîné une diminution d’environ 50 %de la biodisponibilité de la fluvastatine. Même si on ne dispose actuellementd’au­cune donnée clinique indiquant une diminution de l’efficacitéhy­polipémiante de la fluvastatine, un ajustement posologique de la fluvastatinepeut être nécessaire chez les patients devant recevoir un traitement au longcours par la rifampicine (par exemple pour traiter une tuberculose), pourassurer une réduction satisfaisante de la lipémie.

Chez les patients recevant des sulfamides hypoglycémiants par voie orale(glibenclamide [glyburide], tolbutamide) pour le traitement d’un diabète noninsulinodé­pendant (type 2) (DNID), l’ajout de fluvastatine n’entraîne pasde modifications cliniquement significatives du contrôle glycémique. Chez lespatients diabétiques de type 2 traités par le glibenclamide (n = 32),l’adminis­tration de fluvastatine (40 mg deux fois par jour pendant 14 jours)a augmenté les valeurs moyennes de la Cmax, de l’ASC (Aire Sous la Courbe) etdu t1/2 du glibenclamide d’environ 50 %, 69 % et 121 %, respectivement. Leglibenclamide (5 à 20 mg par jour) a augmenté la Cmax et l’ASC moyennes dela fluvastatine de 44 % et 51 % respectivement. Il n’a pas été observédans cette étude de modification des taux de glucose, d’insuline et depeptide C. Cependant, les patients recevant un traitement concomitant par leglibenclamide (glyburide) et la fluvastatine doivent continuer à êtresurveillés de façon appropriée si la posologie de la fluvastatine estaugmentée à 80 mg par jour.

La fluvastatine doit être administrée au moins 4 heures après la résine(par exemple chlolestyramine), pour éviter une interaction significative due àla fixation du médicament sur la résine.

L’administration de fluvastatine à des volontaires sains prétraités pardu fluconazole (un inhibiteur du CYP 2C9), a augmenté l’exposition et laconcentration maximale de la fluvastatine d’environ 84 % et 44 %. Bienqu’aucun signe clinique de modification du profil de tolérance de lafluvastatine chez les patients prétraités par le fluconazole pendant 4 joursn’ait été mis en évidence, la prudence est requise en cas d'administrati­onconcomitante de fluvastatine avec le fluconazole.

L’administration concomitante de fluvastatine avec la cimétidine, laranitidine ou l’oméprazole augmente la biodisponibilité de la fluvastatinesans toutefois de répercussion clinique.

L’importance des modifications pharmacocinétiques de la phénytoïne lorsde l’administration concomitante avec la fluvastatine, est relativement faibleet non cliniquement significative. Par conséquent, une surveillance régulièredes taux plasmatiques de phénytoïne est suffisante lors de l’administrati­onconcomitante avec la fluvastatine.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative ne seproduit en cas d’administration concomitante de la fluvastatine avec lepropranolol, la digoxine, le losartan, clopidogrel ou l’amlodipine. Selon lesdonnées pharmacocinétiques, aucune surveillance ni adaptation posologiquen’est nécessaire en cas d’administration concomitante de la fluvastatineavec ces médicaments.

L’administration concomitante de fluvastatine et d’inhibiteurs puissantsdu cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que l’itraconazole et l’érythromycine, ades effets minimes sur la biodisponibilité de la fluvastatine. Etant donnél’implication minime de cette enzyme dans le métabolisme de la fluvastatine,il semble peu probable que d’autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple,kétoco­nazole, ciclosporine) modifient la biodisponibibilité de lafluvastatine.

Etant donné l’absence d’interaction de la fluvastatine avec d’autressubstrats du CYP3A4, une interaction entre la fluvastatine et le jus depamplemousse n’est pas attendue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace.

Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par FLUVASTATINEZENTIVA L.P., le traitement doit être interrompu.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de lafluvastatine pendant la grossesse.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase diminuant la synthèse ducholestérol et possiblement d’autres substances biologiquement activesdérivées du cholestérol, leur administration chez la femme enceinte pourraitavoir des effets délétères sur le fœtus. Par conséquent, FLUVASTATINEZENTIVA L.P. est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).

Selon des données non cliniques, l’excrétion de la fluvastatine dans lelait maternel est possible. Les données sur les effets de la fluvastatine chezles nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes.

FLUVASTATINE ZENTIVA L.P. est contre-indiqué chez la femme qui allaite (voirrubrique 4.3).

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effetsdélétères sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des troublesgastro-intestinaux légers, des insomnies et des céphalées.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont listés selon le système organeclasse MedDRA. Au sein de chaque système organe classe, les effetsindésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont établies pour chaqueeffet indésirable selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ;fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 1 Effets indésirables

* Basée sur les données depuis la commercialisation de la fluvastatine, viales cas spontanés rapportés et via les cas décrits dans la littérature. Dufait que ces effets indésirables sont rapportés volontairement à partird’une population d’une taille incertaine, il n’est pas possibled’estimer de manière fiable leur fréquence, laquelle est donc classée commeindéterminée.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars,

· perte de mémoire,

· troubles sexuels,

· dépression,

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier en cas detraitement à long terme (voir rubrique 4.4),

· diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

· tendinopathie, s’aggravant parfois par une rupture du tendon.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

Le profil de sécurité d'emploi de la fluvastatine évalué dans deuxétudes cliniques non comparatives en ouvert conduites chez 114 enfants etadolescents âgés de 9 à 17 ans et présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote est comparable à celui observé chez les adultes.Aucun effet n’a été observé sur la croissance et le développement sexueldans les deux études cliniques. Toutefois, la capacité des études àdétecter un éventuel effet du traitement sur ces paramètres étaitfaible.

Des anomalies biochimiques de la fonction hépatique ont été associées auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase et à d’autres médicamentshy­polipémiants. Selon les analyses poolées des études cliniques contrôlées,des élévations confirmées de l’alanine aminotransférase ou de l’asparateami­notransférase supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normaleont été observées chez 0,2 % des patients sous gélules de fluvastatine20 mg/jour, 1,5 % à 1,8 % des patients sous gélules de fluvastatine40 mg/jour, 1,9 % des patients sous comprimés de fluvastatine L.P.80 mg/jour et 2,7 % à 4,9 % des patients sous gélules de fluvastatine40 mg deux fois par jour. Ces anomalies biochimiques ont été asymptomatiqueschez la majorité des patients. Des élévations marquées du taux de CKsupérieures à 5 fois la LSN ont été observées chez un très petit nombrede patients (0,3 à 1,0 %).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données concernant un surdosage de fluvastatine sont limitées à cejour. Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage de FLUVASTATINEZENTIVA L.P. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et desmesures appropriées doivent être mises en place si nécessaire. Lesparamètres hépatiques et les taux sériques de CK doivent êtresurveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, codeATC : C10A A04

La fluvastatine, molécule de synthèse possédant des propriétéshypocho­lestérolémian­tes, est un inhibiteur compétitif de la HMG-CoAréductase, enzyme responsable de la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, unprécurseur des stérols, incluant le cholestérol. La fluvastatine exerce sonprincipal effet au niveau du foie et constitue principalement un racémique dedeux érythro-énantiomères dont l’un est responsable de l’activitéphar­macologique. L’inhibition de la biosynthèse du cholestérol diminue letaux de cholestérol dans les cellules hépatiques, ce qui stimule la synthèsede récepteurs des LDL et augmente ainsi la captation de particules de LDL. Lerésultat final de ces mécanismes est une diminution du taux plasmatique ducholestérol.

La fluvastatine induit une réduction du cholestérol total, du LDL-C, del'Apo B et des triglycérides, ainsi qu’une augmentation du HDL-C chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie et unedyslipidémi­e mixte.

Dans 12 études contrôlées contre placebo conduites chez des patientsprésentant une hyperlipoproté­inémie de type IIa ou IIb, la fluvastatine aété administrée en monothérapie chez 1 621 patients à la posologiequoti­dienne de 20 mg, 40 mg et 80 mg (40 mg deux fois par jour) pendant aumoins 6 semaines. L’analyse à la semaine 24 a montré que des dosesquotidiennes de 20 mg, 40 mg et 80 mg induisaient de façon dose-dépendantedes réductions du cholestérol total, du LDL‑C, de l’Apo B et destriglycérides ainsi qu’une augmentation du HDL-C (voir tableau 2).

La fluvastatine L.P. a été administrée à plus de 800 patients dans troisétudes pivots d’une durée de 24 semaines sous traitement actif et a étécomparé à fluvastatine 40 mg une fois ou deux fois par jour. Administrée enune dose quotidienne unique de 80 mg, la fluvastatine L.P. a réduitsignifi­cativement les taux de cholestérol total, de LDL-C, de triglycérides(TG) et d’Apo B (voir tableau 2).

La réponse thérapeutique est observée dans les deux semaines suivant ledébut du traitement et la réponse maximale est atteinte dans les quatresemaines. La diminution médiane du LDL-C a été de 38 % après 4 semaines detraitement et de 35 % à la semaine 24 (fin de l’étude). Des augmentationssig­nificatives du HDL-C ont également été observées.

Tableau 2 Modifications médianes en pourcentage des paramètres lipidiquesà la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales.

Etudes contrôlées contre placebo (fluvastatine) et contre comparateur actif(fluvasta­tine L.P.)

1 Fluvastatine : données issues de 12 études cliniques contrôléescontre placebo

2 Fluvastatine L.P. 80 mg, comprimé : données issues de 3 étudescontrôlées de 24 semaines

Dans l’étude Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS),l’effet de la fluvastatine sur l’athérosclérose coronarienne a étéévalué par angiographie coronaire quantitative chez des hommes et femmes(âgés de 35 à 75 ans) présentant une pathologie coronaire et ayant un tauxinitial de LDL‑C de 3,0 à 4,9 mmol/l (115 à 190 mg/dl). Dans cetteétude clinique randomisée en double aveugle, 429 patients ont reçu lafluvastatine à raison de 40 mg par jour ou le placebo. Les angiographies­coronaires quantitatives ont été évaluées au début de l’étude et après2,5 ans de traitement et elles étaient évaluables chez 340 patients sur429. Le traitement par la fluvastatine a ralenti la progression des lésionsd’athé­rosclérose coronaire de 0,072 mm (intervalles de confiance à 95 %pour la différence entre les traitements : ‑0,1222 mm à ‑0,022 mm)pendant 2,5 ans, comme cela a été mesuré par la modification du diamètreluminal minimal (fluvastatine ‑0,028 mm versus placebo ‑0,100 mm). Aucunecorrélation directe entre les résultats angiographiques et le risqued’évènements cardiovasculaires n’a été démontrée.

Dans l’étude Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), l’effet de lafluvastatine sur les événements indésirables cardiaques majeurs (EICMc'est-à-dire décès d’origine cardiaque, infarctus du myocarde non fatal etrevascularisation coronaire) a été évalué chez des patients présentant unemaladie coronaire et qui avaient eu dans un premier temps une interventionco­ronarienne percutanée réussie. L’étude incluait des hommes et femmes(âgés de 18 à 80 ans) ayant un taux initial de cholestérol total comprisentre 3,5 et 7,0 mmol/ (135 à 270 mg/dl).

Dans cette étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo,la fluvastatine (n = 844) administrée à raison de 80 mg par jour pendant4 ans, a réduit significativement le risque de premier événementindé­sirable cardiaque majeur de 22 % (p = 0,013) par rapport au placebo (n =833). Le critère primaire d’évaluation de survenue des événementsindé­sirables cardiaques majeurs a été retrouvé chez 21,4% des patientstraités par la fluvastatine versus 26,7% des patients traités par placebo(différence de risque absolu : 5,2%; 95% IC : 1,1 à 9,3). Ces effetsbénéfiques ont été particulièrement notables chez les patients diabétiqueset chez les patients présentant une atteinte plurivasculaire.

Enfants et adolescents présentant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote

La sécurité d'emploi et l’efficacité de la fluvastatine et de lafluvastatine L.P. chez les enfants et adolescents âgés de 9 à 16 ansprésentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote ont étéévaluées dans deux études cliniques en ouvert non contrôlées d’une duréede 2 ans. Au total, 114 patients (66 garçons et 48 filles) ont ététraités par la fluvastatine, administrée sous forme de gélules defluvastatine (20 mg par jour à 40 mg deux fois par jour) ou de comprimé àlibération prolongée de fluvastatine L.P. 80 mg, une fois par jour, selon unschéma d’adaptation posologique basé sur la baisse de LDL-C.

La première étude a été menée chez 29 garçons prépubères âgés de9 à 12 ans qui avaient un taux de LDL-C supérieur au 90ème percentile pourl’âge, et dont un parent était atteint d’hypercholes­térolémie primaireet qui avaient des antécédents familiaux de cardiopathie ischémiquepré­maturée ou de xanthomes tendineux. Le taux initial moyen de LDL-C était de226 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 137–354 mg/dl, soit3,6‑9,2 mm­ol/l). Chez tous les patients, le traitement a été instauré avecdes gélules de fluvastatine à raison de 20 mg par jour, avec des adaptationsde la posologie toutes les 6 semaines jusqu’à la dose de 40 mg par jourpuis 80 mg par jour (40 mg deux fois par jour) pour atteindre un taux cible deLDL-C de 96,7 à 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l à 3,2 mmol/l).

La seconde étude a été menée chez 85 garçons et filles âgés de 10 à16 ans, qui avaient un taux de LDL-C > 190 mg/dl (soit 4,9 mmol/l) ou untaux de LDL-C > 160 mg/dl (soit 4,1 mmol/l) et un ou plusieurs facteurs derisque de maladie coronarienne, ou un taux de LDL-C > 160 mg/dl (soit4,1 mmol/l) et un défaut du récepteur LDL confirmé. Le taux initial moyen deLDL-C était de 225 mg/dl, soit 5,8 mmol/l (intervalle : 148‑343 mg/dl, soit3,8‑8,9 mm­ol/l). Tous les patients ont débuté le traitement avec desgélules de fluvastatine 20 mg par jour, avec des adaptations de la posologietoutes les 6 semaines jusqu’à la dose de 40 mg par jour puis 80 mg parjour (comprimés de fluvastatine 80 mg L.P.) pour atteindre un taux cible deLDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 patients étaient en périodepubertaire ou pubères (n = 69 patients évalués pour l’efficacité).

Dans la première étude (chez des garçons prépubères), la fluvastatinead­ministré à raison de 20 mg à 80 mg par jour a induit des réductions destaux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-C de respectivement 21 % et27 %. Le taux moyen de LDL-C atteint a été de 161 mg/dl, soit 4,2 mmol/l(in­tervalle : 74‑336 mg/dl, soit 1,9–8,7 mmol/l). Dans la seconde étude(chez des garçons et filles en période pubertaire ou pubères), des dosesquotidiennes de 20 mg à 80 mg de fluvastatine ont induit des réductions destaux plasmatiques de C-total et de LDL-C de respectivement 22 % et 28 %. Letaux moyen de LDL-C atteint a été de 159 mg/dl, soit 4,1 mmol/l (intervalle: 90–295 mg/dl, soit 2,3–7,6 mmol/l).

Chez la majorité des patients des deux études (83 % dans la premièreétude et 89 % dans la seconde), la posologie a été augmentée à la dosequotidienne maximale de 80 mg. A la fin de l’étude, 26 % à 30 % despatients des deux études avaient atteint le taux cible de LDL-C < 130 mg/dl(3,4 m­mol/l).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale d’une solution chez des volontaires à jeun, lafluvastatine est absorbée rapidement et complètement (98 %). Aprèsadministration orale de fluvastatine L.P., la vitesse d’absorption de lafluvastatine est ralentie d’environ 60 % par rapport aux gélules tandis quele temps de séjour moyen est augmenté d’environ 4 heures. Son absorptionest moindre si les sujets ne sont pas à jeun.

La fluvastatine agit principalement sur le foie qui est également le siteprincipal de son métabolisme. La biodisponibilité absolue évaluée à partirdes concentrations sanguines systémiques est de 24 %.

Le volume apparent de distribution (Vz/f) est de 330 litres. Plus de 98 %de la fluvastatine présente dans la circulation systémique sont liés auxprotéines plasmatiques, et cette liaison n’est pas affectée par laconcentration de la fluvastatine ou par la warfarine, l’acide salicylique oule glyburide.

La fluvastatine est métabolisée principalement par le foie. Les principauxcomposés présents dans le sang sont la fluvastatine et un métabolitephar­macologiquement inactif, l'acide N‑désisopropyl‑pro­pionique. Lesmétabolites hydroxylés ont une activité pharmacologique, mais ne sont pasretrouvés dans le sang. La biotransformation de la fluvastatine utiliseplusieurs voies différentes du cytochrome P450 (CYP450) et le métabolisme dela fluvastatine est donc relativement insensible à l’inhibition duCYP450.

La fluvastatine n’a inhibé que le métabolisme des composés métaboliséspar le CYP2C9. Malgré l’interaction compétitive potentielle entre lafluvastatine et les composés constituants des substrats du CYP2C9 tels que lediclofénac, la phénytoïne, le tolbutamide et la warfarine, les donnéescliniques indiquent que cette interaction est improbable.

Après l’administration de 3H‑fluvastatine à des volontaires sains,l’excrétion de la radioactivité est d’environ 6 % dans les urines et de93 % dans les fèces, et la fluvastatine représente moins de 2 % de laradioactivité totale excrétée. Chez l’homme, la clairance plasmatique de lafluvastatine est de 1,8 ± 0,8 l/min. Les concentrations plasmatiques àl’équilibre ne montrent pas d’accumulation de la fluvastatine aprèsl'adminis­tration d'une dose de 80 mg par jour. Après administration orale de40 mg de fluvastatine L.P., la demi-vie d’élimination terminale de lafluvastatine est de 2,3 ± 0,9 heures.

Les concentrations plasmatiques de la fluvastatine ne varient pas en fonctionde l’âge ou du sexe dans la population générale. Une augmentation de laréponse au traitement a toutefois été observée chez la femme et le sujetâgé. La fluvastatine étant éliminée essentiellement par voie biliaire etétant susceptible de subir un métabolisme pré-systémique significatif, ilexiste un risque d’accumulation du médicament chez les patients présentantune insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez l’enfant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles, y compris les études de pharmacologie desécurité, de génotoxicité, de toxicologie en administration répétée, decancérogénèse, et de toxicité sur les fonctions de reproduction n'ont pasmontré d'autres risques pour les patients que ceux attendus du fait dumécanisme d'action pharmacologique. Diverses modifications communes auxinhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont été observées dans les études detoxicologie. Selon les observations cliniques, les contrôles de la fonctionhépatique sont déjà recommandés (voir rubrique 4.4). Toute autre toxicitéobservée chez l'animal était soit non pertinente pour une utilisation chezl'homme, soit était survenue à des niveaux d'exposition largement supérieursà l'exposition maximale observée chez l'homme, et avait peu de signification­clinique. Malgré les considérations théoriques concernant le rôle ducholestérol dans le développement embryonnaire, les études chez l'animaln'ont pas révélé de potentiel embryotoxique et tératogène de lafluvastatine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, cellulose microcristalline, hydroxyethylce­llulose, mannitol,stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, macrogol 6000, oxyde de fer jaune (E172), dioxydede titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) : 3 ans.

Flacon (HDPE), muni d'un bouchon (LDPE) avec dessicant : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les plaquettes : à conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri dela lumière.

Pour les flacons : à conserver à l'abri de la lumière et del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 84 et 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

28, 30, 84 et 90 comprimés en flacon (HDPE), muni d'un bouchon (LDPE) avecdessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 394 255 3 5: 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 394 257 6 4: 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 394 258 2 5: 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 394 259 9 3: 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 394 260 7 5: 28 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 394 261 3 6: 30 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 394 263 6 5: 84 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 394 264 2 6: 90 comprimés en flacon (HDPE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par la titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par la titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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