FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acidefoliniqu­e............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........100,00 mg

Sous forme de folinate de calcium.

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution injectable contient 3.2 mg de sodium, équivalant à0,14 mmol.

Chaque flacon de 5 mL contient 16.2 mg de sodium, équivalant à0.70 mmol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (IV).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des cancers colorectaux en association avec le5-fluorouracile.

4.2. Posologie et mode d'administration

200 mg/m²/jour d’acide folinique en injection intraveineuse lente(10 minutes).

L’administration doit être faite avant celle du 5-fluorouracile.

300 mg/m²/jour de 5– fluorouracile en perfusion courte ou en bolus.

L’acide folinique et le 5– fluorouracile seront administrés 5 jours desuite toutes les 3 à 4 semaines.

Voie intraveineuse.

Diluer le contenu du flacon de 100 mg dans 5 ml d’eau pour préparationsin­jectables. La solution obtenue est compatible avec des solutions isotoniquesde glucose ou de chlorure de sodium.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active folinate de calcium ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence envitamine B12.

En cas d’administration concomitante ou de co-prescritpion d’unantimitotique ou d’un cytotoxique : se référer à la rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Général

L’administration de folinate de calcium avec le 5-fluorouracile doit êtreréalisée uniquement sous la surveillance directe d’un clinicienexpé­rimenté dans l’utilisation des agents de chimiothérapieanti-cancéreuse.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuseet d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs, directs ou indirects, dela synthèse de l’ADN entraînent une macrocytose (hydroxycarba­mide,cytarabi­ne, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne relève pasd’un traitement par acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par phénobaribital, laphénytoïne, et la primidone il existe un risque d’augmentation de lafréquence des convulsions en raison de la diminution des concentration­splasmatiques de l’anti-épileptique.

Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiqueset si nécessaire une adaptation de la dose de l’anti-épileptique, estrecommandé pendant l’administration de folinate de calcium et aprèsl’arrêt du traitement (voir aussi rubrique 4.5).

Folinate de calcium/5-fluorouracile :

· L’acide folinique doit être administré avant le 5–fluorouracile.

· Administration par voie intraveineuse uniquement.

Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patientsaffaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, desmucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent êtredose-limitantes.

Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés enassociation, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite davantage en cas detoxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/fo­linate de calcium ne doit êtreni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicitégastro-intestinale, quel que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparitioncomplète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, lespatients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillanceat­tentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration­clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si desdiarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire lesdoses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sontspécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et lespatients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent,des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seronttraités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie­préliminaire, il est recommandé de commencer et poursuivre le traitement avecdes doses réduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouraciledans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant untraitement associant 5-fluorouracile/fo­linate de calcium et un apportcomplémen­taire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec unantagoniste de l’acide folique (par exemple le méthotrexate), l’efficacitéde l’antagoniste de l’acide folique peut être réduite ou complétementne­utralisée.

+ Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone :

Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteursenzy­matiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folatesreprésentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques etadaptation, s’il y a lieu, de la posologie de l’antiépileptique pendant lasupplémentation folique et après son arrêt.

+ 5 – Fluorouracile, tegafur, capécitabine

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du5-fluorouracile.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'indication concerne une association avec du 5-fluorouracile, traitement quiest généralement contre-indiqué pendant la grossesse ; ceci s'applique aussià l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile (Seréférer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicamentscon­tenant du 5-fluorouracile).

Plus largement, en cas de co-prescription avec un antimitotique ou uncytotoxique, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n’a pas étéévalué.

L'indication concerne une association avec du 5-fluorouracile, traitement quiest généralement contre-indiqué pendant l’allaitement ; ceci s'appliqueaussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile.(Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour lesmédicaments contenant du 5-fluorouracile). Plus largement, en casd'administration concomitante d'un antimitotique ou d'un cytostatique cemédicament est contre-indiqué pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Affections du système immunitaire

Très rare (<0,01%): réactions allergiques incluant des réactionsd’hy­persensibilité (urticaire, œdème de Quincke et choc anaphylactoïde ouanaphylactique).

Affections psychiatriques

Rare (0,01–0,1%) : insomnies, agitation et dépression après defortes doses.

Affections gastro-intestinales

Rare (0,01–0,1%) : affections gastro-intestinales après defortes doses.

Affection du système nerveux

Rare (0,01–0,1%) : augmentation de la fréquence des crises chez lesépileptiques (voir aussi rubrique 4.5 Interactions).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent (0,1–1%) : de la fièvre a été observée aprèsl’adminis­tration d’une solution injectable de folinate de calcium.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : Sécheresse de la peau, érythème.

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : Conjonctivite, larmoiement.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : Toxicité hématologique modérée.

Thérapie combinée avec le 5-fluoruracile

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administrationde 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induitespar le 5-fluorouracile.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquents : insuffisance médullaire (y compris des cas dedécès).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquents : mucite, y compris stomatite et chéilite.

Des décès sont survenus à la suite de mucites.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquents : érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Schéma posologique mensuel :

Affections gastro-intestinales :

Très fréquents (> 10 %) : vomissements et nausées.

Pas d’augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile(par exemple, neurotoxicité).

Schéma posologique hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales :

Très fréquents (> 10 %) : diarrhées avec un haut grade de toxicité,et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, voireau décès.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu unedose de folinate de calcium significativement plus élevée que la doserecommandée.

Lorsqu’un surdosage de l’association 5-fluorouracile/fo­linate decalcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile­doivent être suivies.

Des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l’effetchimiot­hérapeutique des antagonistes de l’acide folique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicament détoxifiant dans un traitementcytos­tatique, code ATC : V03AF03.

L’acide folinique, dérivé de l’acide L-glutamique, est un mélangeracémique de dérivés dextrogyre et lévogyre. Le lévofolinate de calcium,forme lévogyre (L), est la forme active du racémique DL-acide folinique. Unedose d’isomère L correspond à la moitié de la dose du composéracémi­que DL.

L’efficacité et les effets indésirables de l’isomère L sont identiquesà ceux du composé racémique.

Dans l'indication retenue, le lévofolinate de calcium est utilisé dans lamodulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activitécytoto­xique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clefimpliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calciumfavorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulai­re,stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La forme active de l’acide folinique est la forme I. Dans le composéracémique (d, l), 50 % de la dose administrée est active. Par dosagemicrobi­ologique, le pic plasmatique de l’acide folinique est obtenu en30 minutes après administration intramusculaire avec une biodisponibili­térelative de près de 100 %.

35 à 40 % de la dose administrée d’acide folinique est transformée enson métabolite actif, le 5 méthyl-tétrahydrofolate.

Le temps de demi-vie terminal de l’acide folinique sous forme lévogyrevarie de 30 à 60 minutes alors que celui de la forme inactive (d) estbeaucoup plus long entre 6 et 8 h.

Le temps de demi-vie terminal du 5-méthyl-tétrahydrofolate est d’environ3 h. L’excrétion de l’acide folinique est majoritairement rénale sousforme de 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité embryofoetale ont été réalisées chez le rat etle lapin aux doses de 500 puis 1250 mg/m²/j de folinate de calcium. A cesdeux doses sont observées des anomalies viscérales doses dépendantes dans lesdeux espèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité physico-chimique a été démontrée après uneconservation de 72 heures maximum entre 2° C et 8° C et à 25° C dans del’eau pour préparations injectables et dans des solutions isotoniques dechlorure de sodium ou de glucose.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après reconstitution. S’il n’est pas utiliséimmédi­atement, les temps de stockage et les conditions avant utilisation sontde la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pasdépasser 24 heures entre 2° C et 8°C sauf si la reconstitution a été faitedans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre brun) avec un bouchon en chlorobutyle et une capsuleen aluminium ; boîtes de 1, 5, 10 et 25.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La reconstitution de la solution se fait extemporanément au moyen d’eaupour préparations injectables (Cf 4.2 Posologie et moded’adminis­tration).

La solution obtenue est compatible avec des solutions isotoniques de glucoseou de chlorure de sodium.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1 RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 357 274 8 0 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 1

· 34009 357 590 7 8 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 5

· 34009 357 275 4 1 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 10

· 34009 357 276 0 2 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 25

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation :{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement :{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

09 novembre 2017

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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