FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 350 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 350 mg, poudre pour solution injectable

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 350 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide folinique...........................................................................................................................350,00 mg

Sous forme de folinate de calcium

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (IV)

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des cancers colorectaux en association avec le5-fluorouracile.

4.2. Posologie et mode d'administration

Schéma thérapeutique le plus utilisé:

· 200 mg/m2/jour d' acide folinique en injection intraveineuse lente(10 minutes). L'administration doit être faite avant celle du5-fluorouracile.

· 300 mg/m2/jour de 5-fluorouracile en perfusion courte ou en bolus.L'acide folinique et le 5-flourouracile seront administrés 5 jours de suitetoutes les 3 à 4 semaines.

Mode d'administration:

· Voie intraveineuse. Diluer le contenu du flacon de 350 mg dans 17,5 mld'eau pour préparations injectables. La solution obtenue est compatible avecdes solutions isotoniques de glucose ou de chlorure de sodium.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au folinate de calcium ou à l'un desexcipients.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence envitamine B12.

· En cas d'administration concomitante ou de co-prescription d'unantimitotique ou d'un cytotoxique: se référer à la rubrique 4.6 grossesse etallaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Général

L’administration de folinate de calcium avec le 5-fluorouracile doit êtreréalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimentédans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuseet d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs, directs ou indirects de lasynthèse de l'ADN entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine,mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne relève pas d'untraitement par acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, la phénytoïne,et la primidone il existe un risque d'augmentation de la fréquence desconvulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques del'anti-épileptique.

Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiqueset si nécessaire une adaptation de la dose de l'anti-épileptique, estrecommandé pendant l'administration de folinate de calcium et après l'arrêtdu traitement (voir aussi rubrique 4.5).

Folinate de calcium/5-fluorouracile

· L'acide folinique doit être administré avant le 5-fluorouracile.

· Administration par voie intraveineuse uniquement.

Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patientsaffaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, desmucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent êtredose-limitantes.

Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés enassociation, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas detoxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit êtreni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicitégastro-intestinale, quelque soit la sévérité, et ce jusqu'à disparitioncomplète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, lespatients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillanceattentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détériorationclinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si desdiarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire lesdoses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sontspécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et lespatients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent,des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seronttraités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapiepréliminaire, il est recommandé de commencer et poursuivre le traitement avecdes doses réduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouraciledans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant untraitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apportcomplémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec unantagoniste de l'acide folique(par exemple le méthotrexate), l'efficacité del'antagoniste de l'acide folique peut être réduite ou complètementneutralisée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone

Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteursenzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folatesreprésentent un des cofacteurs.

Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques etadaptation, s'il y a lieu, de la posologie de l'antiépileptique pendant lasupplémentation folique et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ 5-Fluorouracile, tegafur, capécitabine

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5-fluorouracile.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'indication concerne une association avec du 5-fluorouracile, traitement quiest généralement contre-indiqué pendant la grossesse; ceci s'applique aussià l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile (Seréférer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicamentscontenant du 5-fluorouracile).

Plus largement, en cas de co-prescription avec un antimitotique ou uncytotoxique, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas étéévalué.

L'indication concerne une association avec du 5-fluorouracile, traitement quiest généralement contre-indiqué pendant l'allaitement; ceci s'applique aussià l'utilisation combinée du folinate de calcium et du 5-fluorouracile. (Seréférer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicamentscontenant du 5-fluorouracile).

Plus largement, en cas d'administration concomitante d'un antimitotique oud'un cytostatique ce médicament est contre-indiqué pendantl’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

4.8. Effets indésirables

Affections du système immunitaire

Très rare (<0,01%) : réactions allergiques incluant des réactionsd’hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke et choc anaphylactoïde ouanaphylactique).

Troubles psychiatriques

Rare (0,01–0,1 %) : insomnies, agitation et dépression après defortes doses.

Troubles gastro-intestinaux

Rare (0,01–0,1 %) : troubles gastro-intestinaux après defortes doses.

Troubles neurologiques

Rare (0,01–0,1 %) : augmentation de la fréquence des crises chez lesépileptiques (voir aussi rubrique 4.5).

Troubles généraux et réactions au site d'injection

Peu fréquent (0,1–1 %) : de la fièvre a été observée aprèsl'administration d'une solution injectable de folinate de calcium.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Sécheresse de la peau, érythème.

Affections oculaires

Conjonctivite, larmoiement.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Toxicité hématologique modérée.

Thérapie combinée avec le 5-fluoruracile

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administrationde 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induitespar le 5-fluorouracile.

Schéma mensuel :

· Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent (>10 %): vomissements et nausées.

· Troubles généraux et affections au site d'administration

Très fréquent (>10 %): toxicité au niveau des muqueuses (sévère).

Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile(exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire :

· Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent (>10 %): diarrhées avec un haut grade de toxicité, etdéshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, voire mêmeau décès.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu unedose de folinate de calcium significativement plus élevée que la doserecommandée.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile / folinate de calcium seproduit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent êtresuivies.

Des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l'effetchimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments détoxifiants dans untraitement cytostatique.

Code ATC : V03AF03

L'acide folinique, dérivé de l'acide L-glutamique, est un mélangeracémique de dérivés dextrogyre et lévogyre. Le lévofolinate de calcium,forme lévogyre (L), est la forme active du racéminque DL-acide folinique. Unedose d'isomère L correspond à la moitié de la dose du composéracémique DL.

L'efficacité et les effets indésirables de l'isomère L sont identiques àceux du composé racémique.

Dans l’indication retenue, le lévofolinate de calcium est utilisé dans lamodulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activitécytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clefimpliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calciumfavorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire,stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La forme active de l'acide folinique est la forme l. Dans le composéracémique (d,l), 50 % de la dose administrée est active. Par dosagemicrobiologique, le pic plasmatique de l'acide folinique est obtenu en30 minutes après administration intramusculaire avec une biodisponibilitérelative de près de 100 %. 35 à 40 % de la dose administrée d'acidefolinique est transformée en son métabolite actif, le5 méthyl-tétrahydrofolate. Le temps de demi-vie terminale de l'acidefolinique sous forme lévogyre varie de 30 à 60 minutes alors que celui de laforme inactive (d) est beaucoup plus long entre 6 et 8 h. Le temps de demi-vieterminal du 5-méthyl-tétrahydrofolate est d'environ 3 h. L'excrétion del'acide folinique est majoritairement rénale sous forme de 5 et10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité embryofœtale ont été réalisées chez le rat etle lapin aux doses de 500 puis 1250 mg/m5/j de folinate de calcium. A cesdeux doses sont observées des anomalies viscérales doses dépendantes dans lesdeux espèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d 'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture: Pas de précautions particulières de conservation.

Après reconstitution: une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité physico-chimique a été démontrée après uneconservation de 72 heures maximum entre 2°C et 8°C et à 25°C dans de l'eaupour préparations injectables et dans des solutions isotoniques de chlorure desodium ou de glucose.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement,les temps de stockage et les conditions avant utilisation sont de laresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser24 heures entre 2°C et 8°C sauf si la reconstitution a été faite dans desconditions aseptiques contrôlées et validées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre brun) avec un bouchon en chlorobutyle et une capsuleen aluminium. Boîtes de 1, 5, 10 et 25.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La reconstitution de la solution se fait extemporanément au moyen d'eau pourpréparations injectables (Cf. 4.2).

La solution obtenue est compatible avec des solutions isotoniques de glucoseou de chlorure de sodium.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 357 281–4: poudre en flacon (verre brun). Boîte de 1.

· 357 593–6: poudre en flacon (verre brun). Boîte de 5.

· 357 282–0: poudre en flacon (verre brun). Boîte de 10.

· 357 283–7: poudre en flacon (verre brun). Boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE