Résumé des caractéristiques - FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 50 mg, poudre pour solution injectable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 50 mg, poudre pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Folinate decalcium............................................................................................................54,00 mg
Quantité correspondant à acide folinique...........................................................................50,00 mg
Pour un flacon.
Excipient à effet notoire :
Chaque mL de solution injectable contient 7.1 mg de sodium, équivalant à0,31 mmol.
Chaque flacon de 2,5 mL contient 18.25 mg de sodium, équivalant à0.79 mmol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Lyophilisat pour usage parentéral.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Correction des anémies mégaloblastiques iatrogéniques dues auxinhibiteurs de la dihydrofolate réductase : pyriméthamine, triméthoprime etéventuellement salazopyrine.
· Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans letraitement des leucémies et des tumeurs malignes.
· Prévention et traitement des carences en folates au cours des grandesmalabsorptions et des alimentations parentérales totales et prolongées.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie I.M. ou I.V.
· Corrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques :
o chez l’adulte, la dose quotidienne de 5 mg pendant la duréed’administration de l’agent responsable de l’anémie mégaloblastique esthabituellement suffisante ;
o chez l’enfant, la posologie est de 5 mg tous les 2 à 4 jours.
· Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate àdoses intermédiaires ou élevées :
les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexateadministrées.
Doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patientsà fonction rénale normale pour l’âge) :
Administration de 25 mg/m² d’acide folinique toutes les 6 heures, etcela pendant une durée de 48 heures.
Doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patients dontla clairance de la créatinine est normale ou < 1,5 g/m² de méthotrexatechez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure auxvaleurs attendues pour l’âge) :
Administration de 50 mg/m² d’acide folinique toutes les 6 heures, etcela jusqu’à ce que :
· chez les sujets à fonction rénale normale, la concentration plasmatiquede méthotrexate soit inférieure à 10–7 M ;
· chez les sujets à fonction rénale altérée, il y ait disparition duméthotrexate circulant.
Dans tous les cas, cette prévention doit être débutée au plus tard6 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate.
Le maintien d’une diurèse alcaline suffisante doit toujours êtreassuré.
· Prévention et traitement des carences en folates :
5 mg par jour d’acide folinique.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active folinate de calcium ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence envitamine B12.
· En cas d’administration concomitante ou de co-prescritpion d’unantimitotique ou d’un cytotoxique : se référer à la rubrique 4.6.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en gardeGénéral
Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuseet d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.
De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs, directs ou indirects, dela synthèse de l’ADN entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide,cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne relève pasd’un traitement par acide folinique.
Folinate de calcium/methotrexate :
Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas êtreadministré en même temps, sauf dans le cas de protocoles particuliers.
Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité duméthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.
Le folinate (lévofolinate) de calcium n’a pas d’effet sur les toxicitésnon hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultantde la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau desreins. Les patients qui présentent un ralentissement de l’éliminationprécoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisancerénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (sereporter au RCP du méthotrexate). La présence d’une insuffisance rénalepréexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée àun retard d’excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plusfortes doses ou d’une utilisation prolongée de folinate de calcium.
Des doses excessives de folinate de calcium doit être évitées puisque celapeut atténuer l’activité antitumorale du méthotrexate, spécialement dansle cas de tumeurs du SNC où le folinate de calcium s’accumule après desadministrations répétées.
La résistance au méthotrexate due à une diminution du transportmembranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque cesdeux médicaments partagent le même système de transport.
Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que leméthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plusl’intervalle de temps séparant l’administration du méthotrexate de celledu folinate de calcium augmente, plus l’efficacité du folinate de calcium àcontrecarrer la toxicité diminue.
Dans le cadre de la prévention des accidents toxiques provoqués par leméthotrexate, la survenue de vomissements doit impérativement conduire àadministrer l’acide folinique par voie parentérale.
La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagiravec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avecl’élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l’albumine sérique)doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests delaboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec unantagoniste de l’acide folinique (par exemple le méthotrexate),l’efficacité de l’antagoniste de l’acide folique peut être réduite oucomplétement neutralisée.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi+ Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone :
Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteursenzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folatesreprésentent un des cofacteurs.
Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques etadaptation, s’il y a lieu, de la posologie de l’antiépileptique pendant lasupplémentation folique et après son arrêt.
Associations à prendre en compte+ 5-Fluorouracile, tegafur, capécitabine :
Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du5-fluorouracile.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseEn clinique, les données, provenant d’études bien conduites, menées chezla femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes.
Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu’en casd’indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour lamère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Siun traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates estinitié malgré la grossesse ou l’allaitement, il n’existe pas de limitationà l’utilisation du folinate de calcium pour diminuer leur toxicité oucontrecarrer leurs effets.
En cas de co-prescription avec un antimitotique ou un cytotoxique, cemédicament est contre-indiqué en cas de grossesse.
AllaitementLe passage du folinate de calcium dans le lait maternel n’a pas étéévalué.
L’utilisation de ce médicament sera contre-indiquée pendantl’allaitement en cas d’administration concomitante d’un antimitotique oud’un cytostatique.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Affections du système immunitaire
Très rare (<0,01%) : réactions allergiques incluant des réactionsd’hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke et choc anaphylactoïde ouanaphylactique).
Affections psychiatriques
Rare (0,01–0,1%) : insomnies, agitation et dépression après defortes doses.
Affections gastro-intestinales
Rare (0,01–0,1%) : affections gastro-intestinales après defortes doses.
Affections du système nerveux
Rare (0,01–0,1%) : augmentation de la fréquence des crises chez lesépileptiques (voir aussi rubrique 4.5 Interactions).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent (0,1–1%) : de la fièvre a été observée aprèsl’administration d’une solution injectable de folinate de calcium.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : Sécheresse de la peau, érythème.
Affections oculaires
Fréquence indéterminée : Conjonctivite, larmoiement.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée : Toxicité hématologique modérée.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Il n’a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu unedose de folinate de calcium significativement plus élevée que la doserecommandée.
Cependant, des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annulerl’effet chimiothérapeutique des antagonistes de l’acide folique.
Lorsqu’un surdosage de l’association 5-fluorouracile/folinate decalcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouraciledoivent être suivies.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicament détoxifiant dans un traitementcytostatique, code ATC : V03AF03.
L’acide folinique, dérivé de l’acide L-glutamique, est un mélangeracémique de dérivés dextrogyre et lévogyre. Le lévofolinate de calcium,forme lévogyre (L), est la forme active du racémique DL-acide folinique. Unedose d’isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémiqueDL. L’efficacité et les effets indésirables de l’isomère L sontidentiques à ceux du composé racémique.
Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pour diminuer la toxicité etcontrecarrer l’action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate.Le lévofolinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le mêmevecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport àl’intérieur des cellules, en stimulant l’efflux des antagonistes desfolates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folatespar restauration du pool réduit en folates. Le lévofolinate de calcium sert desource pré-réduite de H4-folate ; il peut par conséquent éviter le blocagedes antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes decoenzymes de l’acide folique.
Le lévofolinate et le folinate de calcium de calcium en intraveineux peuventêtre administré pour la prévention et le traitement d’un déficit enfolates quand celui-ci ne peut être évité ou corrigé par l’administrationd’acide folique par voie orale. Cela peut être le cas lors d’une nutritionparentérale totale et dans le cas de troubles sévères de malabsorption. Ilest aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques dues à unedéficience en acide folique, lorsque l’administration par voie orale estimpossible.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
DistributionLa forme active de l’acide folinique est la forme I. Dans le composéracémique (d, l), 50 % de la dose administrée est active. Par dosagemicrobiologique, le pic plasmatique de l’acide folinique est obtenu en30 minutes après administration intramusculaire avec une biodisponibilitérelative de près de 100 %.
Biotransformation35 à 40 % de la dose administrée d’acide folinique est transformée enson métabolite actif, le 5-méthyl-tétrahydrofolate.
ÉliminationLe temps de demi-vie terminale de l’acide folinique sous forme lévogyrevarie de 30 à 60 minutes alors que celui de la forme inactive (d) estbeaucoup plus long entre 6 et 8 h. Le temps de demi-vie terminal du5-méthyl-tétrahydrofolate est d’environ 3 h.
L’excrétion de l’acide folinique est majoritairement rénale sous formede 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité embryofœtale ont été réalisées chez le rat etle lapin aux doses de 500 mg puis 1250 mg/m2/j de folinate de calcium. A cesdeux doses sont observées des anomalies viscérales doses dépendantes dans lesdeux espèces.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, solution d’hydroxyde de sodium.
6.2. Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
La solution reconstituée est à utiliser immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 25° C et à l’abri de lalumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Lyophilisat en flacon (verre brun), bouchon (chlorobutyle), capsule(Aluminium) ; boîte de 1
Lyophilisat en flacon (verre brun), bouchon (chlorobutyle), capsule(Aluminium) ; boîte de 10
Lyophilisat en flacon (verre brun), bouchon (chlorobutyle), capsule(Aluminium) ; boîte de 25
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Voie intraveineuse ou voie intramusculaire.
Reconstituer extemporanément à l’aide de 5 ml d’eau ppi.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE AGUETTANT
1 RUE ALEXANDER FLEMING
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 348 642 8 5 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 1
· 34009 348 643 4 6 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 10
· 34009 349 043 0 1 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 25
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
Date de première autorisation :{JJ mois AAAA}
Date de dernier renouvellement :{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
09 novembre 2017
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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