FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOLINATE DE CALCIUM EBEWE 10 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution injectable/pour perfusion contient 10 mg d’acidefolinique sous forme de folinate de calcium hydraté.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque ml de solution injectable/pour perfusion contient 3,3 mg desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion

Solution claire, jaunâtre, pratiquement exempte de turbidité et dematières étrangères avec un pH de 7,0 à 8,6 et une osmolarité de275 mOsm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le folinate de calcium est indiqué :

· pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes del’acide folique tels que le méthotrexate dans les thérapies cytotoxiques etle surdosage chez l’adulte et l’enfant. En thérapie cytotoxique, cetteprocédure est communément appelée « sauvetage folinique »,

· en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) dans la thérapiecytoto­xique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Sauvetage folinique dans le traitement par méthotrexate

Se reporter au protocole du méthotrexate mis en place à dosesintermédiaires ou élevées pour la posologie et la méthode d’administrationdu folinate de calcium. Le schéma posologique de sauvegarde du folinate decalcium sera guidé par le protocole du méthotrexate car il dépend fortementde la posologie et du mode d’administration du méthotrexate à forte dose ouà dose intermédiaire.

Les recommandations suivantes peuvent être utilisées comme exemple deschéma posologique chez l'adulte, la personne âgée et l'enfant.

Le sauvetage folinique doit être effectué par voie parentéral chez lespatients ayant un syndrome de malabsorption ou d’autres troublesgastro-intestinaux où l’absorption entérale n’est pas assurée. Uneposologie d’environ 25–50 mg doit être administrée par voie parentéraleà cause de l’effet saturable de l’absorption entérale du folinate decalcium.

Le sauvetage folinique est nécessaire lorsque le méthotrexate estadministré à des doses dépassant les 500 mg/m² de surface corporelle etdoit être considéré dans le cas des dosages de 100 mg à 500 mg/m² desurface corporelle.

Le dosage et la durée du traitement par sauvetage folinique dépendentprin­cipalement du type du dosage de thérapie au méthotrexate, de l'apparitionde symptômes de toxicité et de la capacité d’excrétion individuelle duméthotrexate. En règle générale, la première dose de folinate de calciumest de 15 mg (6–12 mg/m²) à administrer 12 à 24 heures (24 heures auplus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose doitêtre administrée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures.Après plusieurs doses parentérales, le traitement peut être administré soussa forme orale.

En plus de l’administration du folinate de calcium, des mesures visant àassurer une excrétion rapide du méthotrexate (maintien de la productiond’urine élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante dutraitement par sauvetage folinique. La fonction rénale doit être surveilléeen mesurant les taux de créatinine sérique quotidienne.

Quarante-huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate,pro­céder à une mesure du niveau de méthotrexate résiduel. Si le niveau deméthotrexate résiduel est supérieur à 0,5 µmol/l, les dosages de folinatede calcium doivent être adaptés selon le tableau suivant :

En combinaison avec du 5-fluorouracile dans la thérapie cytotoxique :

Différents régimes et différents dosages sont utilisés sans qu'aucunn'ait été prouvé comme étant le dosage optimal.

Les régimes suivants ont été utilisés chez l'adulte et la personne âgéedans le traitement avancé ou métastatique du cancer colorectal et sontindiqués en exemple. Il n’y a pas de donnée sur l’utilisation du folinatede calcium en association avec le 5-fluorouracile chez les enfants :

Régime bi-mensuel : Folinate de calcium à 200 mg/m2 en perfusionintra­veineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-fluorouracile à400 mg/m2 et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2) de 22 heures, sur2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Régime hebdomadaire : Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injectionintra­veineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur unepériode de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injectionintra­veineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de folinate decalcium.

Régime mensuel : Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injectionintra­veineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur unepériode de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse enbolus de 425 ou 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 joursconsécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de laposologie de 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvents'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponseclinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information­produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du folinate decalcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par leclinicien.

Antidote des antagonistes de l’acide folinique trimétrexate,tri­méthoprime et pyriméthamine :

Toxicité du trimétrexate

· Prévention : le folinate de calcium doit être administré tous les jourspendant le traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après ladernière dose de trimétrexate. Le folinate de calcium peut être administrésoit par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/m² pendant 5 à 10 minutestoutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 80 mg/m², ou parvoie orale avec 4 doses de 20 mg/m² administrées à des intervalles de tempségaux. La dose journalière de folinate de calcium doit être adaptée enfonction de la toxicité hématologique du trimétrexate.

· Surdosage (peut éventuellement se produire avec des doses detrimétrexate d’environ 90 mg/m² sans administration concomitante defolinate de calcium) : après arrêt du trimétrexate, folinate de calcium parvoie intraveineuse à 40 mg/m² toutes les 6 heures pendant 3 jours.

Toxicité du triméthoprime

· Après arrêt du triméthoprime, 3–10 mg/jour de folinate de calciumjusqu’à la récupération d’une numération sanguine normale.

Toxicité du pyriméthamine

· Dans le cas de doses élevées de pyriméthamine ou d’un traitementprolongé à faible doses, le folinate de calcium à 5 à 50 mg/jour doitêtre administré simultanément, basé sur les résultats de la numérationsanguine périphérique.

Le folinate de calcium doit être uniquement administré par injectionintra­musculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voieintrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés suite à l’administration d’acidefolinique par voie intrathécale, suite à un surdosage intrathécal enméthotrexate.

En cas d’administration intraveineuse, il ne doit pas être injecté plusde 160 mg de folinate de calcium par minute en raison de la teneur en calciumdans la solution.

Pour la perfusion intraveineuse, le folinate de calcium peut être diluéavec une solution à 0,9 % de chlorure de sodium ou une solution à 5 % deglucose avant utilisation. Pour les instructions sur la dilution du produitavant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au folinate de calcium ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence envitamine B12.

Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec leméthotrexate ou le 5-fluorouracile pendant la grossesse ou l'allaitement, seréférer à la rubrique 4.6 et au Résumé des Caractéristiques du Produitdes médicaments contenant du méthotrexate ou du 5-fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le folinate de calcium doit être uniquement administré par injectionintra­musculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voieintrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés suite à l’administration d’acidefolinique par voie intrathécale, suite à un surdosage intrathécal enméthotrexate.

L’utilisation du folinate de calcium avec du méthotrexate ou du5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directed'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapieanti-cancéreuse.

Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuseet d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques (inhibiteurs directs ou indirects de lasynthèse d'ADN tels que hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine,thi­oguanine) conduisent à des macrocytoses. De telles macrocytoses ne doiventpas être traitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, laphénytoïne, la primidone, et les succinimides, il existe un risqued'augmen­tation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution desconcentrations plasmatiques de l'antiépileptique. Un suivi clinique, avec sipossible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire uneadaptation de la dose de l'antiépileptique, est recommandé pendantl'admi­nistration de folinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voiraussi la rubrique 4.5).

Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patientsaffaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, desmucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés enassociation, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite davantage en cas detoxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/fo­linate de calcium ne doit êtreni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicitégastro-intestinale, quelle que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparitioncomplète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, lespatients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillanceat­tentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration­clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si desdiarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire lesdoses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sontspécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et lespatients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent,des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seronttraités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie­préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des dosesréduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit généralement pas être mélangé avec du5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion intraveineuse. Pour plusd’information, voir la rubrique 6.2.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant untraitement associant 5-fluorouracile/fo­linate de calcium et un apportcomplémen­taire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Pour des informations spécifiques sur la réduction de la toxicité duméthotrexate, veuillez-vous référer au RCP du méthotrexate.

Le folinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiquesdu méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitationdu méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients quiont une élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développerune insuffisance rénale réversible et d’autres toxicités associées auméthotrexate (se référer au RCP du méthotrexate). La présence d’uneinsuffisance rénale pré-existante ou induite par le méthotrexate estpotentiellement associée à l’excrétion retardée du méthotrexate et peutaugmenter le besoin de doses plus élevées, ou d’une utilisation plusprolongée du folinate de calcium.

Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées, puisquecela peut compromettre l'activité antitumorale du méthotrexate, surtout dansles tumeurs SNC où le folinate de calcium s'accumule après des administration­srépétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transportmembra­naire implique également une résistance au sauvetage folinique étantdonné que les deux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates tel que leméthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plusl’intervalle de temps entre l’administration de méthotrexate et lesauvetage folinique augmente, plus l’efficacité du folinate de calcium pourcontrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagiravec le méthotrexate (par exemple tout médicament pouvant interférer avecl’élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l’albumine sérique)doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests delaboratoires ou des toxicités cliniques sont observées.

Ce médicament contient 3,3 mg (0,14 mmol) de sodium par ml.

Dose inférieure à 7 ml (70 mg) :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».

Dose maximale de 500 mg/m², c’est-à-dire 850 mg (pour une surfacecorporelle moyenne de 1,7 m²) :

Ce médicament contient 280,5 mg de sodium par dose de 85 ml, ce quiéquivaut à 14 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Lorsque le folinate de calcium est administré en association avec unantagoniste de l’acide folique (par exemple cotrimoxazole, pyriméthamine),l'ef­ficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite oucomplétement neutralisée.

Le folinate de calcium peut diminuer l’effet des médicamentsan­tiépileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne, succinimides etpeut augmenter la fréquence des convulsions (diminution des taux plasmatiquesdes médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peut être observéedu fait de l’augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont undes cofacteurs) (voir également les rubriques 4.4 et 4.8).

Il a été prouvé que l'administration concomitante de folinate de calciumet de 5-fluorouracile augmente l'efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile(voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études cliniques contrôlées conduites chez la femme enceinte ouallaitante sont insuffisantes. Aucune étude de toxicité sur la reproductionchez l’animal n’a été menée avec le folinate de calcium. Rien n'indiqueque l'acide folinique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendantla grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu’en casd’indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour lamère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Sile traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates estinitié malgré la grossesse ou l’allaitement, il n’existe pas de limitationà l’utilisation du folinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou pourcontrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendantla grossesse et l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinéedu folinate de calcium et du 5-fluorouracile.

Se référer également au résumé des caractéristiques du produit duméthotrexate, d’autres antagonistes des folates et du 5-fluorouracile.

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas étéévalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement sinécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n’a pas été mis en évidence que le folinate de calcium ait un effetsur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La liste est présentée par classe de systèmes d’organes, par termesMedDRA et par fréquence en utilisant les catégories de fréquence suivantes :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions allergiques, y compris les réactionsanap­hylactoïdes/a­naphylactiques et urticaires.

Affections psychiatriques

Rare : insomnie, agitation et dépression après de fortes doses.

Affections du système nerveux

Rare : augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie (voir aussirubrique 4.5).

Affections gastro-intestinales

Rare : affections gastro-intestinales après de fortes doses.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : de la fièvre a été observée après l'administration dufolinate de calcium en tant que solution injectable.

Généralement, le profil de sécurité dépend du régime appliqué de5-fluorouracile étant donné l'accroissement des toxicités induites par le5-fluorouracile :

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : insuffisance de la moelle osseuse, y compris des casd’issue fatale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : mucosite, y compris stomatite et chéilite. Des cas mortelssont survenus suite à une mucosite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : érythrodysesthésie palmoplantaire

Régime mensuel :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : vomissements et nausées.

Pas d’augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile(p. ex. neurotoxicité).

Régime hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : diarrhée avec de hauts degrés de toxicité etdéshydratation, pouvant conduire à une hospitalisation voire mêmeau décès.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu unedose de folinate de calcium significativement plus élevée que la doserecommandée. Cependant des quantités excessives de folinate de calcium peuventannuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile et folinate de calciumse produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doiventêtre suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents de détoxification pour traitementanti­néoplasique. Code ATC : V03AF03

Le folinate de calcium est le sel de calcium de l'acide 5-formyltétrahy­drofolique. C'est un métabolite actif de l'acide folinique et unecoenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans lesthérapies cytotoxiques.

Le folinate de calcium est aussi fréquemment utilisé pour diminuer latoxicité et contrecarrer l’action des antagonistes des folates tel que leméthotrexate. Le folinate de calcium et les antagonistes des folates partagentle même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour letransport à l’intérieur des cellules, en stimulant la sortie desantagonistes des folates. Le folinate de calcium protège aussi les cellules deseffets des antagonistes des folates par répétition de la réduction du nombrede folates.

Le folinate de calcium sert de source pré-réduite de l’acide folinique H4; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates etêtre une source pour les différentes formes de coenzyme de l’acidefolinique.

Le folinate de calcium est également fréquemment utilisé dans lamodulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activitécytoto­xique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme cléimpliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calciumfavorisent l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folateintrace­llulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentantl'ac­tivité.

Finalement, le folinate de calcium en intraveineux peut être administrépour la prévention et le traitement d’un déficit en folate quand celui-ci nepeut être évité ou corrigé par l’administration orale d’acide folinique.Cela peut être le cas lors d’une nutrition parentérale totale et destroubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitementdes anémies mégaloblastiques dues à un déficit en acide folinique quandl’adminis­tration orale est impossible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intramusculaire de la solution aqueuse, ladisponibilité systémique est comparable à l'application intraveineuse­.Cependant, les pics sériques (Cmax) atteints sont plus bas.

Le volume de distribution de l'acide folinique est inconnu.

Les pics sériques de la substance parente (acide D/Lformyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteints après 10 minutesd’ad­ministration intraveineuse.

L'ASC pour le L-5-formyle-THF et le 5-méthyle-THF est respectivement de28,4 ±3,5 m­g.min/L et de 129±11 mg.min/L après une dose de 25 mg.L'isomère D inactif est présent en concentration supérieure au L-5-formyl-tétrahydrofolate.

Le folinate de calcium est un mélange racémique où la forme L(L-formyl-tétrahydrofolate, L-5– formyl-THF) estl'énantiomère ac­tif.

Le produit métabolique principal de l'acide folinique est l’acide5-méthyle-tétrahydrofolique (5-méthyle- THF) qui est principalement produitdans le foie et la muqueuse intestinale.

La demi-vie d'élimination est de 32 à 35 minutes pour la forme L activeet de 352 à 485 minutes pour la forme D inactive, respectivement.

La demi-vie terminale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures(après administration intraveineuse et intramusculaire).

80 % à 90 % sont excrétés dans l'urine comme métabolites inactifs, 5–et 10-formyl-tétrahydrofolates, 5 % à 8 % sont excrétés dans lesselles.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas de données précliniques considérées comme pertinentes pourla sécurité clinique hormis les données incluses dans les autres rubriques dece RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acidechlorhydrique dilué (pour ajustement du pH), eau pour préparationsin­jectables

6.2. Incompati­bilités

Des incompatibilités ont été rapportées entre les formes injectables defolinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, fluorouracile,fos­carnet et méthotrexate.

Dropéridol

· Dropéridol 1,25 mg/0,5 ml avec du folinate de calcium 5 mg/0,5 ml :une précipitation immédiate a été observée après le mélange direct dansune seringue pendant 5 minutes à 25°C suivies de 8 minutes decentrifugation.

· Dropéridol 2,5 mg/0,5 ml avec du folinate de calcium 10 mg/0,5 ml :une précipitation immédiate a été observée quand les médicaments étaientinjectés de manière séquentielle dans un raccord en Y, sans rinçage du brasY entre les injections.

Fluorouracile

Généralement, le folinate de calcium ne doit pas être mélangé dans unemême perfusion avec le fluorouracile parce qu’un précipité peut se former.Il a été démontré une incompatibilité entre le fluorouracile 50 mg/ml etle folinate de calcium 20 mg/ml, avec ou sans dextrose 5 % dans de l’eau,lorsque qu’ils sont mélangés en différentes quantités et stockés à 4°C,23°C ou 32°C dans des récipients en chlorure de polyvinyle.

Cependant il a été démontré que le mélange 1:1 des solutions de folinatede calcium (10 mg/ml) et de fluorouracile (50 mg/ml) peut être compatible etstable pendant 48 heures, stocké à 32°C maximum et protégés de lalumière.

Foscarnet

La formation d’une solution jaune trouble a été rapportée lorsque lefoscarnet 24 mg/ml est mélangé avec du folinate de calcium 20 mg/ml.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

2 ans.

Durée de conservation après dilution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a étédémontrée pendant 28 jours entre 2°C et 8°C après dilution avec duchlorure de sodium à 0,9 % à des concentrations de 0,2 mg/ml et4,0 mg/ml.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a étédémontrée pendant 4 jours entre 2°C et 8°C après dilution avec du glucoseà 5 % à une concentration de 0,2 mg/ml et 28 jours entre 2°C et 8°Caprès une dilution à une concentration de 4,0 mg/ml.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. Si ce n’est pas le cas, la responsabilité des durées et desconditions de conservation en usage avant utilisation incombe à l'utilisateuret celles-ci ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à destempératures comprises entre 2 et 8 °C, à moins qu'une dilution ait eu lieudans des conditions aseptisées contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2 °C – 8 °C).

Pour les conditions de conservation après dilution du produit, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La solution pour injection/perfusion est conditionnée dans un flacon enverre brun de type I avec un bouchon gris en bromobutyle et une capsule enaluminium.

Dimensions des emballages

1, 5, 10 flacons de 3 ml

1, 5, 10 flacons de 5 ml

1 flacon de 10 ml

1 flacon de 20 ml

1 flacon de 35 ml

1 flacon de 50 ml

1 flacon de 100 ml

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant administration, le folinate de calcium doit être inspectévisue­llement. La solution pour injection / perfusion doit être une solutionjaune claire. Si une apparence trouble ou des particules sont observées, lasolution doit être jetée.

Dilution pour perfusion

Basée sur la dose recommandée pour le patient exprimée en mg, la quantitécorres­pondante de solution pour injection /perfusion contenant 10 mg/ml defolinate de calcium est aseptiquement retirée du flacon et ensuite diluée avecune solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

Ce médicament est à utilisation unique. Toute solution non utilisée doitêtre jetée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 311 3 8 : Flacon de 3 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 301 311 4 5 : Flacon de 5 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 301 311 6 9 : Flacon de 10 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 301 311 7 6 : Flacon de 20 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 301 311 8 3 : Flacon de 35 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 301 311 9 0 : Flacon de 50 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 550 487 2 5 : Flacon de 100 mL en verre brun. Boîte de 1.

· 34009 550 487 3 2 : Flacon de 3 mL en verre brun. Boîte de 5.

· 34009 550 487 4 9 : Flacon de 3 mL en verre brun. Boîte de 10.

· 34009 550 487 5 6 : Flacon de 5 mL en verre brun. Boîte de 5.

· 34009 550 487 6 3 : Flacon de 5 mL en verre brun. Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page