FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide folinique (sous forme de folinate de calcium)...............................................................10 mg

Pour 1 mL de solution.

Chaque 5, 10, 30 et 50 ml de solution contient respectivement 50, 100,300 et 500 mg d’acide folinique (sous forme de folinate de calcium).

Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon contient < 1 mmol desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution jaunâtre claire.

pH : 7,5 – 8,5

Osmolarité : 135 – 165 mOsmol/Kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le Folinate de Calcium est indiqué :

· pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes del'acide folique tels que le méthotrexate dans le cas d'une utilisation enthérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez les adultes et chez lesenfants. En thérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée„sauvetage folinique“ ;

· en association avec le 5-fluorouracile dans la thérapie cytotoxique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Sauvetage folinique dans le traitement avec méthotrexate

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de laposologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en doseintermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schémaposologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et laméthode d'administration du folinate de calcium, il est préférable de sereporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate endose intermédiaire ou forte pour la posologie et la méthode d’administrationde folinate de calcium.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémasutilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez lespatients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres troublesgastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des dosessupérieures à 25 à 50 mg doivent être administrées par voie parentéralecar l'absorption entérale en folinate de calcium est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administréà des doses excédant 500 mg/m2 de surface corporelle et doit être envisagéavec des doses de 100 mg à 500 mg/m2 de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendentprincipalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de lasurvenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelled'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose deFolinate de Calcium est de 15 mg (6–12 mg/m2) à donner entre 12 à24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion deméthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant unepériode de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voieparentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de laforme orale.

En plus de l'administration du folinate de calcium, des mesures visant àassurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaireélevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement dusauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennementpar des mesures du taux de créatinine sérique.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante-huit heuresaprès le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel deméthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en folinate de calcium doiventêtre adaptées selon le tableau suivant :

Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début del'administration du méthotrexate	Folinate de calcium additionnel à administrer toutes les 6 heures durant48 heures ou jusqu'à des niveaux de méthotrexate inférieurs à0,05 µmol/l
≥ 0,5 µmol/l	15 mg/m2
≥ 1,0 µmol/l	100 mg/m2
≥ 2,0 µmol/l	200 mg/m2

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique

Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu'aucune posologien'ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes etles personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé oumétastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données surl'utilisation de ces associations chez l'enfant.

Schéma bi- mensuel : Folinate de calcium à 200 mg/m2 en perfusionintraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-FU à 400 mg/m2et d'une perfusion de 5-FU (600 mg/m2) de 22 heures, sur 2 joursconsécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire : Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injectionintraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur unepériode de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injectionintraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion du folinate decalcium.

Schéma mensuel : Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injectionintraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur unepériode de 2 heures immédiatement suivi par une injection intraveineuse enbolus de 425 ou 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 joursconsécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de laposologie du 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvents'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponseclinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'informationproduit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du folinate decalcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par leclinicien.

Antidote des antagonistes de l'acide folique, trimétrexate, triméthoprimeet pyriméthamine

Toxicité par trimétrexate

· Prévention : le Folinate de calcium doit être administré tous les joursdurant le traitement au trimétrexate et pendant 72h après la dernière dose detrimétrexate. Le Folinate de calcium peut être administré soit par voieintraveineuse à une dose de 20 mg/m2 pendant 5 à 10 minutes toutes les6 heures pour une dose totale quotidienne de 80 mg/m2, ou par quatre doses parvoie orale de 20 mg/m2 administrées à des intervalles de temps réguliers.Les doses journalières du folinate de calcium doivent être ajustées selon latoxicité hématologique du trimétrexate.

· Surdosage (survenue possible lors de l'administration de doses detrimétrexate supérieures à 90 mg/m2 sans administration concomitante defolinate de calcium) : après arrêt du trimétrexate, administration de40 mg/m2 de folinate de calcium par voie intraveineuse toutes les 6 heurespendant 3 jours.

Toxicité par triméthoprime

· Après arrêt du triméthoprime, administration de 3 à 10 mg/jour defolinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numérationsanguine.

Toxicité par pyriméthamine

· Dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongéà faibles doses, 5 à 50 mg/jour de Folinate de calcium doivent êtreadministrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguinespériphériques.

Mode d’administration

Le Folinate de calcium doit être administré uniquement par injectionintramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré de manièreintrathécale.

Des cas de décès ont été rapportés après administration par voieintrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal deméthotrexate.

En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 160 mg de Folinate decalcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité decalcium contenue dans la solution.

Pour les perfusions intraveineuses, le Folinate de calcium peut être diluéavant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans unesolution de glucose à 5 %. Pour les instructions concernant la dilution duproduit avant administration, voir les rubriques 6.3 et 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit envitamine B12.

· Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec le5-fluorouracile ou le méthotrexate pendant la grossesse ou l'allaitement, seréférer à la rubrique 4.6 et aux Résumés des Caractéristiques du Produitdes médicaments contenant du méthotrexate et du 5-fluorouracile.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le Folinate de calcium doit être administré par injection intra-musculaireou intraveineuse et ne doit pas être administré de manière intrathécale. Descas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécaled'acide folinique à la suite d'un surdosage au méthotrexate par voieintrathécale.

Général

L'utilisation du folinate de calcium avec le méthotrexate ou le5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directed'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapieanticancéreuse.

Dans le cas d’une administration intraveineuse, pas plus de 160 mg(16 ml) de folinate de calcium doit être injecté par minute en raison de lateneur en calcium de la solution.

Le traitement par le folinate du calcium peut masquer une anémie pernicieuseet d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques-inhibiteurs directs ou indirects de lasynthèse d'ADN-conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine,mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas êtretraitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, laphénytoïne, la primidone, et des succinimides, il existe un risqued'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution desconcentrations plasmatiques des antiépileptiques. Un suivi clinique, avec sipossible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire uneadaptation de la dose de l'antiépileptique, est recommandé pendantl'administration du folinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voiraussi la rubrique 4.5).

Folinate de calcium / 5-fluorouracile

Le Folinate de calcium peut potentialiser le risque de toxicité du5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patientsaffaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, desmucosites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent êtredose-limitantes. Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sontutilisés en association, la dose de 5-fluorouracile doit être davantageréduite en cas de toxicité, que lorsque le 5-fluorouracile estutilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit êtreni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicitégastro-intestinale, quel que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparitioncomplète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, lespatients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillanceattentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détériorationclinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si desdiarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire lesdoses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sontspécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et lespatients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent,des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seronttraités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapiepréliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des dosesréduites de 5-fluorouracile.

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouraciledans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant untraitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apportcomplémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Folinate de calcium / méthotrexate

Pour les détails spécifiques sur la réduction de la toxicité duméthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.

Le folinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiquesdu méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitationdu méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients quiprésentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sontsusceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes lestoxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). Laprésence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par leméthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion duméthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'uneutilisation prolongée de folinate de calcium.

Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées puisquecela peut atténuer l'activité anti-tumorale du méthotrexate, spécialementdans le cas de tumeurs du SNC où le folinate de calcium s'accumule après desadministrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transportmembranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque cesdeux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que leméthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervallede temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du folinate decalcium augmente, plus l'efficacité du folinate de calcium à contrecarrer latoxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagiravec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avecl'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doittoujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire oudes toxicités cliniques sont observées.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Quand le folinate de calcium est donné en association avec un antagonistede l'acide folique (par exemple le cotrimoxazole, la pyriméthamine)l'efficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite oucomplètement neutralisée. Le folinate de calcium peut diminuer l'effet des substancesantiépileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne et succinimides, etpeut augmenter la fréquence des convulsions (une diminution des tauxplasmatiques des médicaments anticonvulsivants inducteurs enzymatiques peutêtre observée du fait de l'augmentation du métabolisme hépatique dont lesfolates sont un des cofacteurs) (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8). L'utilisation concomitante de folinate de calcium et de 5-fluorouracile aété montrée comme augmentant l'efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile(voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8.).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chezla femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec lefolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pasété menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifslorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en casd'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour lamère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Siun traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates estinitié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation àl'utilisation du folinate de calcium pour diminuer leur toxicité oucontrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendantla grossesse et est contre-indiqué pendant l’allaitement ; ceci s'appliqueaussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du5-fluorouracile.

Veuillez aussi vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produitpour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes desfolates et du 5-fluorouracile.

Allaitement

Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas étéévalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement sinécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Cette liste est présentée selon la classification par systèmesd’organes, le terme privilégié est MedDRA et par la fréquence en utilisantla convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100,<1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes	Peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100)	Rare (≥1/10 000 à < 1/1 000)	Très rare (<1/10 000)	Fréquence indéterminée (les effets indésirables ne peuvent être estiméssur la base des données disponibles)
Troubles du système immunitaire			Réactions allergiques, incluant des réactions anaphylactiques /anaphylactoïdes, et urticaire.
Troubles psychiatriques		Insomnie, agitation et dépression après de fortes doses.
Troubles du système nerveux		Augmentation de la fréquence des crises épileptiques (voir aussi rubrique4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formesd’interactions).
Troubles gastro-intestinaux		Troubles gastro-intestinaux après de fortes doses.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané				Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et Nécrolyse EpidermiqueToxique (NET)<em></em>
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	De la fièvre a été observée après administration de folinate de calciumen solution pour injection

Des décès ont été reportés chez des patients recevant du folinate decalcium en association avec d’autres agents connus pour être associés à cestroubles. Un rôle contributif du folinate de calcium dans la survenue des casde SJS/NET ne peut être exclu.

Thérapie combinée avec le 5-fluorouracile

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d’administrationdu 5-fluorouracil utilisé en raison de l’augmentation des toxicités induitespar le 5-fluorouracile. Effets indésirables supplémentaires en associationavec le 5-fluoro-uracile :

Classes de systèmes d’organes	Très fréquent (≥1/10)	Fréquent (≥1/100 à <1/10)	Fréquence indéterminée (les effets indésirables ne peuvent être estiméssur la base des données disponibles)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Aplasie médullaire, incluant des décès
Troubles métaboliques et nutritionnels			Hyperammoniémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Erythrodysesthésie palmo-plantaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Mucosite, y compris stomatite et chéilite. Des décès sont survenus suiteà des mucosites

Des décès sont survenus suite à une toxicité gastro-intestinale (surtoutmucosites et diarrhées) et suite à une myélosuppression. Chez les patientsprésentant des diarrhées, une détérioration rapide de l’état cliniquepeut amener au décès.

Schéma mensuel

Classes de systèmes d’organes	Très fréquent (≥1/10)
Troubles gastro-intestinaux	Nausées et vomissements, diarrhées

Pas d’augmentation d’autres toxicités induites par le 5-fluorouracile(par exemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire

Classes de systèmes d’organes	Très fréquent (≥1/10)
Troubles gastro-intestinaux	Diarrhées avec risques élevés de toxicité, et déshydratation, pouvantconduire à une hospitalisation et au décès.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le surdosage du folinate decalcium. En cas de surdosage, les patients devront recevoir un traitementsymptomatique approprié. Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu unedose de folinate de calcium significativement plus élevée que la doserecommandée. Cependant, des quantités excessives de folinate de calciumpeuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acidefolique. Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile / folinate de calciumse produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doiventêtre suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments détoxifiants dans untraitement cytostatique, code ATC : V03AF03.

Le folinate de calcium est le sel de calcium de l'acide 5-formyltétrahydrofolique. Il s’agit d’un métabolite actif de l’acide foliniqueet d’un coenzyme essentiel pour la synthèse de l’acide nucléique dans lathérapie cytotoxique.

Le folinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicitéet contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que leméthotrexate. Le folinate de calcium et les antagonistes des folates partagentle même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour letransport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistesdes folates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes desfolates par restauration du pool réduit en folates. Le folinate de calcium sertde source pré-réduite de H4– folate ; il peut par conséquent éviter leblocage des antagonistes des folates et être une source pour les diversesformes de coenzymes de l'acide folique.

Le folinate de calcium est souvent utilisé dans la modulation biochimique dela fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5-FUinhibe la thymidylate synthase (TS), un enzyme clé impliqué dans labiosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calcium augmente cetteinhibition en augmentant le pool de folate intracellulaire, ce qui stabilise lecomplexe 5FU-TS et augmente l’activité.

Enfin, le folinate de calcium en intraveineux peut être administré pour laprévention et le traitement d’un déficit en folates, quand celui-ci ne peutêtre évité ou corrigé par l’administration d’acide folique par voieorale. Cela peut être le cas pendant une nutrition parentérale totale et destroubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitementdes anémies mégaloblastiques due à une déficience en acide folique, lorsquel’administration par voie orale n’est pas possible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après l’administration par voie intramusculaire de la solution aqueuse,la disponibilité systémique est comparable à une administrationintraveineuse. Cependant, les pics de concentration sérique (Cmax) atteintssont inférieurs. Distribution Le volume de distribution de l’acide folinique n’est pas connu. La concentration sérique maximum de la substance mère (acideD/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) atteint un pic 10 minutesaprès l’administration intraveineuse. L’AUC pour le L-5-formyl-THF et le 5-methyl-THF étaient28,4±3,5 mg.min/l après une dose de 25 mg. L’isomère D inactif estprésent en plus grande concentration que le L-5-formyl-tétrahydrofolate. Biotransformation Le folinate de calcium est un racémique pour lequel la forme L(L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) estl'énantiomère actif. Le produit métabolique majeur de l’acide folinique est l’acide5-methyl-tétrahydrofolique (5-methyl-THF) qui est majoritairement produit dansle foie et la muqueuse intestinale. Élimination La demi-vie d’élimination est de 32 à 35 minutes pour la forme activeL et de 352 à 485 minutes pour la forme inactive D. La demi-vie d’élimination terminale totale des métabolites actifs estd’environ 6 heures (après administration intraveineuse etintramusculaire). 80 à 90% du produit est éliminé par voie urinaire (métabolites inactifs5 et 10-formyl-tétrahydrofolate), 5 à 8% est éliminé par les selles.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas de données précliniques considérées comme pertinentespour la sécurité clinique mis à part les données contenues dans les autressections du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Trométamol, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium(pour ajuster le pH), eau pour injections.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Des incompatibilités ont été rapportées entre la forme injectable defolinate de calcium et les formes injectables de dropéridol, fluorouracile,foscarnet et méthotrexate.

Dropéridol

Dropéridol 1,25 mg/0,5 ml avec folinate de calcium 5 mg/0,5 ml :précipitation immédiate en mélange direct dans une seringue pendant5 minutes à 25°C suivie de 8 minutes de centrifugation.

Dropéridol 2,5 mg/0,5 ml avec folinate de calcium 10 mg/0,5 ml :précipitation immédiate lorsque les médicaments sont injectés successivementsur un site d'injection en Y sans rincer le bras côté Y entre lesinjections.

Fluorouracile

Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouraciledans la même perfusion car un précipité pourrait se former.

Fluorouracile 50 mg/ml avec folinate de calcium 20 mg/ml, avec ou sansdextrose 5% dans l’eau, se sont avérés incompatibles lorsque mélangés endifférentes quantité et stockée à 4°C, 23°C, ou 32°C dans des contenantsen chlorure de polyvinyle.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml avec folinate de calcium 20 mg/ml : on a rapporté uneformation d'une solution jaune trouble.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 18 mois

Après ouverture : 28 jours à température ambiante (25°C) et à 2 à8°C, à l’abri de la lumière.

Après dilution : la stabilité physicochimique après dilution de 0,5 mg/mlet 4 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans une solutionde glucose à 5% a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante(25°C) et à 2 à 8°C, à l'abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique le produit doit être utiliséimmédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur etne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température compriseentre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution/dilution ait étéréalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et valides.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l'emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/ml (5 ml et 10 ml) : flacon de 10 ml enverre ambré (type I) avec bouchon en bromobutyle et capsule en aluminium.Boîte de 1 et 5 flacons.

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA 10 mg/ml (30 ml et 50 ml) : flacon de 50 ml enverre ambré (type I) avec bouchon en bromobutyle et capsule en aluminium.Boîte de 1 et 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant l’administration, le folinate de calcium doit être inspectévisuellement. La solution pour injection ou perfusion doit être limpide etjaunâtre. Si une apparence trouble ou des particules sont observées, lasolution doit être jetée. FOLINATE DE CALCIUM HIKMA pour injection ouperfusion est destiné seulement pour usage unique.

FOLINATE DE CALCIUM HIKMA doit être diluée dans une solution de chlorure desodium à 0,9% et dans une solution de glucose à 5% pour atteindre uneconcentration finale entre 4 mg/ml à 0.5 mg/ml.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL) S.A.

ESTRADA DO RIO DA MO, N°8, 8A ET 8B, FERVENÇA

2705–906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 585 3 1 : 5 mL de solution injectable/pour perfusion enflacon (verre), boîte de 1.

· 34009 301 585 4 8 : 10 mL de solution injectable/pour perfusion enflacon (verre), boîte de 1.

· 34009 301 585 5 5 : 30 mL de solution injectable/pour perfusion enflacon (verre), boîte de 1.

· 34009 301 585 6 2 : 50 mL de solution injectable/pour perfusion enflacon (verre), boîte de 1.

· 34009 550 587 6 2 : 5 mL de solution injectable/pour perfusion enflacon (verre), boîte de 5.

· 34009 550 587 7 9 : 10 mL de solution injectable/pour perfusion enflacon (verre), boîte de 5.

· 34009 550 587 8 6 : 30 mL de solution injectable/pour perfusion enflacon (verre), boîte de 5.

· 34009 550 587 9 3 : 50 mL de solution injectable/pour perfusion enflacon (verre), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE