Résumé des caractéristiques - FOLINATE DE CALCIUM SANDOZ 10 mg/ml, solution injectable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FOLINATE DE CALCIUM SANDOZ 10 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Acidefolinique...................................................................................................................10,00 mg
Sous forme de folinate decalcium.......................................................................................12,71 mg
Pour 1 ml de solution.
Une ampoule de 5 ml contient 50 mg d'acide folinique
Un flacon de 10 ml contient 100 mg d'acide folinique
Un flacon de 20 ml contient 200 mg d'acide folinique
Un flacon de 30 ml contient 300 mg d'acide folinique
Un flacon de 35 ml contient 350 mg d'acide folinique
Un flacon de 40 ml contient 400 mg d'acide folinique
Un flacon de 60 ml contient 600 mg d'acide folinique
Un flacon de 80 ml contient 800 mg d'acide folinique
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide incolore à jaune pâle.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des cancers colorectaux en association avec le5-fluorouracile.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le folinate de calcium doit être administré uniquement par voieintramusculaire ou intraveineuse.
En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 160 mg de folinate decalcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité decalcium contenue dans la solution.
Pour les perfusions intraveineuses, le folinate de calcium peut être diluéavant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou dans unesolution de glucose à 5% (voir section 6.3 et 6.6).
En association avec le 5-fluorouracile :
Différents schémas et posologies sont utilisés, cependant aucun schémaoptimal et aucune posologie optimale n’ont pu être déterminés.
Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes etles personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé oumétastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données surl'utilisation de ces associations chez l'enfant.
Schéma bi-mensuel: Folinate de calcium à 200 mg/m2 en perfusionintraveineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-fluorouracile à400 mg/m2 et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2) de 22 heures, sur2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.
Schéma hebdomadaire: Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injectionintraveineuse en bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur unepériode de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injectionintraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de folinate decalcium.
Schéma mensuel: Folinate de calcium à 20 mg/m2 par injection intraveineuseen bolus ou 200 à 500 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur une période de2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de425 ou 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.
Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de laposologie de 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvents'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponseclinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'informationproduit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du folinate decalcium n'est pas requise.
Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par leclinicien.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité connue au folinate de calcium ou à l'un desexcipients.
· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence envitamine B12.
Lors de l'utilisation du folinate de calcium en association avec le5-fluorouracile pendant la grossesse ou l'allaitement, se référer à lasection 4.6 «Grossesse et allaitement» du Résumé des Caractéristiques duProduit des médicaments contenant du 5-fluorouracile.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le folinate de calcium doit être administré uniquement par voieintramusculaire ou intraveineuse. et ne doit pas être administré par voieintrathécale. Des cas de décès ont été rapportés après administration parvoie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal deméthotrexate.Général
L'utilisation de folinate de calcium avec le 5-fluorouracile doit êtreréalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimentédans l'utilisation des agents de chimiothérapie anti-cancéreuse.
Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuseet d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.
Beaucoup de médicaments cytotoxiques – inhibiteurs directs ou indirectsde la synthèse d'ADN – conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide,cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pasêtre traitées par l'acide folinique.
Chez les patients épileptiques traités par le phénobarbital, laphénytoïne, la primidone, et les succinimides, il existe un risqued'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution desconcentrations plasmatiques de l'anti-épileptique. Un suivi clinique, avec sipossible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire uneadaptation de la dose de l'anti-épileptique, est recommandé pendantl'administration de folinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voiraussi section 4.5 Interactions).
Folinate de calcium /5-fluorouracile
Le folinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patientsaffaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, desmucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes.Quand le folinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés enassociation, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas detoxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.
Un traitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium ne doit êtreni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicitégastro-intestinale, quelle que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparitioncomplète de tous ces symptômes.
La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, lespatients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillanceattentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détériorationclinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si desdiarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire lesdoses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sontspécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et lespatients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent,des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seronttraités.
Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapiepréliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des dosesréduites de 5-fluorouracile.
Le folinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5-fluorouraciledans la même injection ou perfusion IV.
Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant untraitement associant 5-fluorouracile/folinate de calcium et un apportcomplémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
· Antagonistes de l’acide folique tels que Cotrimoxazole etpyrimethamine
Quand le folinate de calcium est administré en association avec unantagoniste de l’acide folique, l’effet de l’antagoniste de l’acidefolique peut soit être réduit, soit totalement neutralisé.
· Phénobarbital, phénytoïne, primidone, succinimide:
Le folinate de calcium peut diminuer l’effet des médicamentsantiépileptiques et ainsi augmenter la fréquence des crises (diminution desconcentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, paraugmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent undes cofacteurs) (voir aussi les rubriques 4.4 et 4.8).
· 5-Fluorouracile
L’association du folinate de calcium avec le 5-fluorouracile potentialisel’efficacité et la toxicité du 5-fluorouracile (voir rubriques 4.2,4.4 et 4.8).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes études cliniques contrôlées conduites chez la femme enceinte ouallaitant sont insuffisantes. Aucune étude de toxicité sur la reproductionchez l’animal n’a été menée avec le folinate de calcium. Rien n'indiqueque l'acide folique induise des effets nocifs lorsqu'il est administré pendantla grossesse.
L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendantla grossesse et est contre-indiquée pendant l'allaitement; ceci s'appliqueaussi à l'utilisation combinée du folinate de calcium et du5-fluorouracile.
Se référer également au résumé des caractéristiques du produit du5-fluorouracile.
AllaitementLe passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas étéévalué. Le folinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitement sinécessaire en fonction des indications thérapeutiques.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Il n'a pas été mis en évidence d’effet du folinate de calcium surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
L’évaluation des effets indésirables est basée sur les informationssuivantes sur la fréquence :
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)
Très rare (<1/10000)
Indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponibles)
Affections du système immunitaire
Très rare: réactions allergiques, y compris des réactionsanaphylactoïde/anaphylactique, et urticaire.
Affections psychiatriques
Rare: insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.
Affections gastro-intestinales
Rare: troubles gastro-intestinaux après de fortes doses.
Affections du système nerveux
Rare : augmentation de la fréquence des crises chez les patientsépileptiques (voir aussi rubrique 4.5).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent : fièvre (observée après administration du folinate decalcium en solution injectable).
Association avec le 5-fluorouracileGénéralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administrationde 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induitespar le 5-fluorouracile:
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Indéterminée : Hyperammoniémie
Affection du système sanguin et lymphatique :
Très fréquent : Insuffisance médullaire, incluant des cas fatals
Affection de la peau et des tissus sous-cutanés
Fréquent : Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : mucites incluant des stomatites (des décès sont survenusà la suite de mucites), chéilites.
Schéma mensuel:
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: vomissements et nausées.
Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile(telle que la neurotoxicité).
Schéma hebdomadaire:
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : diarrhées avec un haut grade de toxicité, etdéshydratation, pouvant conduire à une hospitalisation, voire mêmeau décès.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu unedose de folinate de calcium significativement plus élevée que la doserecommandée. Des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annulerl'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.
Lorsqu'un surdosage se produit dans le cadre de l'association 5-fluorouracile/ folinate de calcium, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouraciledoivent être suivies.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments détoxifiants dans untraitement cytostatique
Code ATC: V03AF03
Le folinate de calcium est le sel de calcium de l'acide 5-formyltétrahydrofolique. C'est un métabolite actif de l'acide folinique et unecoenzyme essentielle pour la synthèse des acides nucléiques dans lesthérapies cytotoxiques.
Le folinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulationbiochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activitécytotoxique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clefimpliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le folinate de calciumfavorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire,stabilisant ainsi le complexe 5FU-TS et augmentant l'activité.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionSuite à l'administration par voie intramusculaire de la solution aqueuse, ladisponibilité systémique est comparable à celle de l'administration par voieintraveineuse. Cependant, les pics sériques (Cmax) atteints sont plus bas.
MétabolismeLe folinate de calcium est un racémate où la forme L(L-5-formyl-tétrahydrofolate, L-5-formyl-THF) est l'énantiomère actif.
Le produit métabolique majeur de l'acide folinique est l'acide5-méthyl-tétrahydrofolique (5-méthyl-THF) qui est principalement produit dansle foie et la muqueuse intestinale.
DistributionLe volume de distribution de l'acide folinique est inconnu.
Les pics sériques de la substance parente (acideD/L-5-formyl-tétrahydrofolique, acide folinique) sont atteints 10 minutesaprès administration I.V.
L'AUC pour la L-5-formyl-THF et la 5-méthyl-THF est respectivement de28,4+/- +3,5 mg.min/l et de 129+/- +112 mg.min/l après une dose de 25 mg.L'isomère D inactif est présent en plus grande concentration que leL-5-formyl-tétrahydrofolate.
EliminationLa demi-vie d'élimination est respectivement de 32–35 minutes pour laforme L-active et de 352–485 minutes pour la forme D-inactive.
La demi-vie finale totale des métabolites actifs est d'environ 6 heures(après administration intraveineuse et intramusculaire).
ExcrétionA 80–90% dans les urines (métabolites inactifs 5– et 10–formyl-tétrahydrofolates), 5–8% dans les fèces.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH),hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparationsinjectables.
6.2. Incompatibilités
Agents oxydants.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver le flacon ou l'ampoule dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.
Après dilution dans une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodiumà 0,9 %, la solution se conserve 48 heures.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en ampoule (verre brun type I)
10 ml, 20 ml, 30 ml, 35 ml, 40 ml, 60 ml et 80 ml en flacon (verrebrun type I) avec un bouchon en chlorobutyle et une capsule de sertissage enaluminium.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 374 763 3 1: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 34009 568 616 6 8: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 34009 568 617 2 9: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 34009 568 618 9 7: 10 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 34009 374 765 6 0: 20 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 34009 568 619 5 8: 20 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 34009 568 620 3 0: 20 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 34009 568 622 6 9: 20 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 34009 374 766 2 1: 30 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 34009 568 623 2 0: 30 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 34009 568 624 9 8: 30 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 34009 568 625 5 9: 30 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 34009 374 767 9 9: 40 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 34009 568 626 1 0: 40 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 34009 568 627 8 8: 40 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 34009 568 628 4 9: 40 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 34009 374 768 5 0: 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 34009 568 629 0 0: 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 34009 568 630 9 9: 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 34009 568 631 5 0: 60 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 34009 374 769 1 1: 80 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 34009 568 632 1 1: 80 ml en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 34009 569 029 7 2: 80 ml en flacon (verre brun). Boîte de 25.
· 34009 569 030 5 4: 80 ml en flacon (verre brun). Boîte de 30.
· 34009 218 119 3 3: 5 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 1.
· 34009 218 118 7 2: 35 ml en flacon (verre brun). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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