Résumé des caractéristiques - FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM,IV) en ampoule
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) enampoule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Folinate de calcium..........................................................................................................5,402 mg
Quantité correspondant à acide folinique..........................................................................5,000 mg
Pour une ampoule de 2 ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Correction des anémies mégaloblastiques iatrogéniques dues auxinhibiteurs de la dihydrofolate réductase : pyriméthamine, triméthoprime etéventuellement salazopyrine.
· Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans letraitement des leucémies et des tumeurs malignes.
· Prévention et traitement des carences en folates au cours des grandesmalabsorptions et des alimentations parentérales totales et prolongées.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieCorrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques :
Chez l'adulte, la dose quotidienne de 5 mg pendant la duréed'administration de l'agent responsable de l'anémie mégaloblastique esthabituellement suffisante.
Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate à dosesintermédiaires ou élevées :
Les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexateadministrées.
· doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m² de méthotrexate chez lespatients à fonction rénale normale pour l'âge) :
o administration de 25 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, etcela pendant une durée de 48 heures.
· doses élevées (soit > 1,5 g/m² de méthotrexate chez les patientsdont la clairance de la créatinine est normale ou < 1,5 g/m² deméthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine estsupérieure aux valeurs attendues pour l'âge) :
o administration de 50 mg/m² d'acide folinique toutes les 6 heures, etcela jusqu'à ce que :
§ chez les sujets à fonction rénale normale, la concentration plasmatiquede méthotrexate soit inférieure à 10‑7 M.
§ chez les sujets à fonction rénale altérée, il y ait disparition duméthotrexate circulant.
Dans tous les cas, cette prévention doit être débutée au plus tard6 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate.
Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours êtreassuré.
Prévention et traitement des carences en folates :
· 5 mg par jour d'acide folinique ou 50 mg tous les 10 jours
Population pédiatrique
Corrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques :
Chez l'enfant, la posologie est de 5 mg tous les 2 à 4 jours.
Mode d’administrationVoie IM ou IV
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence envitamine B12,
· Du fait de l’association ou de la co‑prescription avec un médicamentantimitotique ou cytotoxique tel que le méthotrexate ou le 5FU, ce médicamentest contre‑indiqué en cas de grossesse et d’allaitement (se référer à larubrique 4.6 du RCP de ces médicaments).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs, directs ou indirects, dela synthèse de l'ADN entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine,mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne relève pas d'untraitement par acide folinique.
Précautions d'emploi
Dans le cadre de la prévention des accidents toxiques provoqués par leméthotrexate, la survenue de vomissements doit impérativement faire reprendreune administration parentérale d'acide folinique.
Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas êtreadministré en même temps sauf dans le cas de protocoles particuliers.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi· Phénobarbital et primidone, phénytoïne :
Diminution des taux plasmatiques des anticonvulsivants inducteursenzymatiques par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folatesreprésentent un des cofacteurs.
Associations à prendre en compte· 5‑fluorouracile :
Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du5‑fluorouracile
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
A utiliser avec prudence chez la femme enceinte ou qui allaite, faute dedonnées cliniques exploitables.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables sont classées en utilisant la convention suivante :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1000), très rare (< 1/10.000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
Quelles que soit l’indication :
Affections du système immunitaire
· Très rares : réactions allergiques incluant des réactionsanaphylactoïdes/anaphylactiques et urticaire.
Affections psychiatriques
· Rares : insomnie, agitation et dépression après de fortes doses
Affections gastro‑intestinales
· Rares : troubles gastro‑intestinaux après de fortes doses
Affections neurologiques :
· Rares : augmentation de la fréquence des crises chez les patientsépileptiques (voir rubrique 5.5 « associations faisant l’objet deprécautions d’emploi »)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
· Peu fréquent : des cas de fièvre ont été observés aprèsadministration de folinate de calcium injectable
En association avec le 5-fluorouracile
En association avec le 5-fluorouracile, les effets indésirables sontfonction de la dose et du schéma d’administration du 5-fluorouracile.
Quel que soit le protocole (schéma d’administration)
Troubles du métabolisme et et de la nutrition
· Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
· Très fréquent : aplasie médullaire, incluant des cas d’issuefatale.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
· Très fréquent : mucite, incluant stomatite et chéilite. Des décèssont survenus à la suite de mucites.
Affection de la peau et du tissu sous-cutané
· Fréquent : érythro-dysesthésie palmo-plantaire.
En protocole mensuel :
Affections gastro-intestinales
· Très fréquent : nausées et vomissements.
Pas d’augmentation des autres toxicités du 5-fluorouracile (en particulierla neurotoxicité).
En protocole hebdomadaire :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Diarrhées de plus haut grade de toxicité etdéshydratation nécessitant une hospitalisation et pouvant conduireau décès.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
L'acide folinique est atoxique : aucun surdosage n'a été observé, ycompris lors de l'administration de très fortes doses. En effet, la dosenécessaire à l'organisme est seule utilisée, l'excédent est éliminé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS DETOXIFIANTS DANS UN TRAITEMENTCYTOSTATIQUE (CALCIUM FOLINATE), code ATC : V03AF.
L'acide folinique est un :
· facteur anti‑anémique dérivé de l'acide folique, dont il représentele métabolite actif ;
· antagoniste biochimique des agents antifoliques tels que le méthotrexate(dont il est l'inhibiteur spécifique) mais aussi de la pyriméthamine et dansune moindre mesure de la salazopyrine
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le pic plasmatique de l'acide folinique administré par voieintra‑musculaire est atteint en 30 minutes.
Sa demi‑vie apparente est de 45 minutes.
Il est métabolisé aux trois‑quarts en 5 méthyl‑tétrahydrofolate,qui représente la forme biologiquement active. Les concentrations plasmatiques,exprimées en folates totaux, sont équivalentes entre la voie orale et la voieparentérale, tant que les doses sont inférieures à 50 mg.
L'excrétion est rénale, sous forme de métabolites inactifs 5 et10 formyl‑tétrahydrofolates.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité embryofoetale ont été réalisées chez le rat etle lapin aux doses de 500 mg puis 1250 mg/m²/j de folinate de calcium. A cesdeux doses sont observées des anomalies viscérales doses dépendantes dans lesdeux espèces.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables
6.2. Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.
6.3. Durée de conservation
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C) et à l’abri de lalumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 5 mg/2 ml, solution injectable (IM, IV) enampoule
2 ml en ampoule (verre brun). Boîte de 5, 25 ou 100.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZENTIVA FRANCE
35 RUE DU VAL DE MARNE
75013 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 335 225 4 4 : 2 ml en ampoule (verre brun), boîte de 5
· 34009 383 590 0 8 : 2 ml en ampoule (verre brun), boîte de 25
· 34009 557 436 1 3 : 2 ml en ampoule (verre brun), boîte de 100
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
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