Résumé des caractéristiques - FOMEPIZOLE AP-HP 5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FOMEPIZOLE AP-HP 5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fomépizole (sous forme de sulfate defomépizole)...................................................................5 mg
Pour 1 mL
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Le sulfate de fomépizole est un antidote utilisé dans le traitement desintoxications aiguës par l’éthylène glycol et des intoxications aiguës parle méthanol.
L’intoxication par l’éthylène glycol se traduit, dans ses formessévères, par une acidose métabolique (trou anionique > 16mmol/l), un comaconvulsif et une insuffisance rénale.
L’intoxication par le méthanol se traduit, dans ses formes sévères, parune acidose métabolique (trou anionique >16 mmol/l), une mydriase, destroubles visuels puis un coma.
L’existence d’un trou osmolaire augmenté, non expliqué par la présenced’éthanol, permet d’estimer la concentration plasmatique d’éthylèneglycol ou de méthanol en attente d’un dosage spécifique.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieLe traitement doit être débuté devant toute suspicion d’intoxication parl’éthylène glycol ou par le méthanol, le plus précocement possible aprèsla prise du toxique, même en l’absence de signes de toxicité.
Un dosage sanguin d’éthylène glycol ou de méthanol doit être effectuélors de l’admission ; l’attente du résultat ne doit pas pour autantretarder la mise en route du traitement.
Lorsque les dosages d’éthylène glycol ou de méthanol sont disponibles,il convient de les réaliser toutes les 12 à 24 heures.
Le sulfate de fomépizole est dilué dans 250 mL d’une solution dechlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou d’une solution de glucose à 5 %.L’administration est réalisée par voie intraveineuse lente en 45 minutes,selon le schéma posologique suivant.
Intoxication aiguë par l’éthylène glycol :· Patient intoxiqué par l’éthylène glycol ayant une fonction rénalenormale : injection d’une dose de charge de 15 mg/kg, puis dose(s)d’entretien toutes les 12 heures en fonction des résultats des dosagesd’éthylène glycol plasmatique, selon le schéma suivant :
| Ethylène glycol plasmatique g/l | Ethylène glycol plasmatique mmol/l | Fomépizole dose de charge mg/kg | Fomépizole 2ème dose mg/kg | Fomépizole 3ème dose mg/kg | Fomépizole 4ème dose mg/kg | Fomépizole 5ème dose mg/kg | Fomépizole 6ème dose mg/kg |
| 6 | 96 | 15 | 10 | 10 | 10 | 7,5 | 5 |
| 3 | 48 | 15 | 10 | 10 | 10 | 7,5 | |
| 1,5 | 24 | 15 | 10 | 10 | 7,5 | ||
| 0,75 | 12 | 15 | 10 | 7,5 | |||
| 0,35 | 5,6 | 15 | 7,5 | ||||
| 0,1 à 0,3 | 1,6 à 5,5 | 15 |
Lorsque le sulfate de fomépizole est employé, l’éthylène glycol estéliminé uniquement par voie urinaire et induit une polyurie osmotique. Unehydratation suffisante (orale, accessoirement veineuse) est nécessaire pourprévenir le risque de déshydratation et d’hypernatrémie et favoriser uneclairance urinaire élevée de l’éthylène glycol (30 à 35 mL/min).
· Patient intoxiqué par l’éthylène glycol ayant une insuffisancerénale oligo-anurique : la poursuite du traitement est à réaliser dans uncentre spécialisé. L’hémodialyse est nécessaire s’il existe une acidoseet une insuffisance rénale aiguë. Le sulfate de fomépizole est alorsadministré sous forme d’une dose de charge de 15mg/kg, puis d’une perfusioncontinue de 1 mg/kg/heure pendant toute la durée de l’hémodialyse.
L’hémodialyse et l’administration du sulfate de fomépizole sontinterrompues lorsqu’il n’existe plus d’acidose métabolique et que laconcentration plasmatique d’éthylène glycol est inférieure à 0,1 g/l(1,6 mmol/l).
Un bilan biologique doit être réalisé en début de traitement : ionogrammeveineux pour calculer le trou anionique, créatininémie et gaz du sang(acidose). Ce bilan doit être renouvelé au cours du traitement, toutes les8 à 12 heures, afin de suivre l’évolution du trou anionique et de lacréatininémie.
L’efficacité du traitement est jugée sur la normalisation de cesparamètres, ainsi que sur l’amélioration des symptômes cliniques (absenced’aggravation neurologique et maintien de la diurèse).
Intoxication aiguë par le méthanol :
Injection d'une dose de charge de 15 mg/kg, puis dose(s) d'entretien de10 mg/kg toutes les 12 heures jusqu'à ce que la concentration plasmatique deméthanol devienne indétectable.
Une hémodialyse en association avec le fomépizole sera indiquée devantl'un des critères suivants :
· présence de troubles visuels,
· présence d'un coma pouvant être attribué au méthanol,
· un pH artériel à l'admission inférieur à 7,10,
· une diminution du pH artériel de plus de 0,05 unité ou une baisse desbicarbonates sériques de plus de 5 mmol/l malgré un apport debicarbonates,
· un pH artériel qui ne peut pas être maintenu supérieur ou égalà 7,30,
· une méthanolémie supérieure à 0,5 g/l,
· une diminution de la méthanolémie à une vitesse inférieure à 0,1 g/lpar 24 heures.
Le sulfate de fomépizole est alors administré sous forme d'une dose decharge de 15 mg/kg, puis d'une perfusion continue de 1 mg/kg/heure pendanttoute la durée de l'hémodialyse.
Un bilan biologique doit être réalisé en début de traitement : ionogrammeveineux pour calculer le trou anionique et gaz du sang (acidose). Ce bilan doitêtre renouvelé au cours du traitement, toutes les 8 à 12 heures, afin desuivre l'évolution du trou anionique et de l'équilibre acido-basique.L’efficacité du traitement est jugée sur la normalisation de cesparamètres, ainsi que sur l’amélioration des symptômes cliniques (absenced’aggravation neurologique et des troubles visuels).
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité connue aux pyrazolés (par exemple, benzydamine,célécoxib, cortivazol, phénazone).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mise en gardeDes réactions allergiques mineures ont été rapportées chez quelquespatients (éruption cutanée, éosinophilie). Il convient de surveillerl’apparition de ces symptômes.
Précautions d’emploiLa prise en charge du patient doit être modifiée en cas de manifestationallergique majeure (angiœdème, bronchospasme, choc anaphylactique…). Ilconvient alors d’arrêter immédiatement la perfusion de sulfate defomépizole en l’absence d’une autre cause établie, d’instaurer untraitement symptomatique et de ne pas réadministrer le produit au patient. Untraitement par l’éthanol sera débuté et l’hémodialyse seradiscutée.
La surveillance biologique du traitement repose sur le dosage destransaminases hépatiques et de la numération formule sanguine pour larecherche d’une éventuelle hyperéosinophilie pendant le mois suivant letraitement.
Une insuffisance hépatique préexistante nécessite une surveillanceattentive des transaminases hépatiques.
Le sulfate de fomépizole ne doit pas être administré non dilué ouen bolus.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations à prendre en compteLa prise d’éthanol ne modifie pas l’efficacité du traitement par lefomépizole au cours de l’intoxication par l’éthylène glycol ou leméthanol.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseCompte-tenu de l’indication, FOMEPIZOLE AP-HP peut être utilisé pendantla grossesse.
Cependant, les études chez l’animal ont mis en évidence des effetsreprotoxiques (voir rubrique 5.3).
En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisammentpertinentes pour évaluer si un effet malformatif ou foetotoxique du fomépizoleexiste lorsqu’il est administré pendant la grossesse. En fonction de lasévérité de l’intoxication, le médecin évaluera le rapportbénéfice/risque pour l’administration du fomépizole. En cas d’utilisationpendant la grossesse, une surveillance prénatale est nécessaire pour dépisterd’éventuelles malformations liées au traitement ou à l’intoxicant.
AllaitementLe passage du fomépizole dans le lait maternel n’est pas connu. Un risquechez le nouveau-né ou le nourrisson allaité ne peut être exclu.
L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avecFOMEPIZOLE AP-HP.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
FOMEPIZOLE AP-HP a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.
L’attention doit être attirée sur les risques éventuelsd’étourdissements et de vertiges dus au traitement.
Il est déconseillé de conduire des véhicules ou d’utiliser des machinesles premiers jours suivant l’arrêt du traitement.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables observés ont été les suivants :
· étourdissements, vertiges, sensation d’ébriété, céphalées,
· nausées, vomissements,
· douleur au point d’injection, veinite,
· prurit, éruption cutanée,
· modifications des constantes biologiques : augmentation des transaminases,hyperéosinophilie.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Des troubles de la vision (nystagmus) et du langage ont été observés pourdes doses de 50 à 100 mg/kg chez le volontaire sain.
En cas de surdosage, une surveillance de la fonction hépatique, notammentdes ALAT et des ASAT, devra être mise en place.
En cas de surdosage important, le sulfate de fomépizole étant dialysable,il conviendra de discuter l’intérêt de la mise en place de l’hémodialyseen fonction des effets observés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTIDOTE, code ATC : V03AB34.
Mécanisme d’actionPropriétés pharmacodynamiques liées à l’indication
Le fomépizole est un inhibiteur compétitif de l’alcool déshydrogénase(ADH). L’ADH catalyse la première étape du métabolisme de l’éthylèneglycol et du méthanol au niveau hépatique. Le traitement par fomépizolebloque la formation des métabolites toxiques de l’éthylène glycol et duméthanol et induit un allongement de leur demi-vie plasmatique.
L’éthylène glycol est alors éliminé sous forme inchangée par voieurinaire et le méthanol sous forme inchangée par voies pulmonaire eturinaire.
La demi-vie plasmatique de l’éthylène glycol de 4 heures est prolongéeà 10–16 heures sous l’effet du fomépizole.
La demi-vie plasmatique du méthanol de 14 à 20 heures dans lesintoxications modérées et de 24 à 30 heures dans les intoxicationssévères est prolongée à 54–70 heures sous l’effet du fomépizole.
L’efficacité du fomépizole dans le traitement de l’intoxication aiguëpar l’éthylène glycol a été montrée chez le chien et le singe avecrespectivement des doses de charge de 20 et 50 mg/kg.
L’efficacité du fomépizole dans le traitement de l’intoxication aiguëpar le méthanol a été montrée chez le singe avec des doses de 10, 20 et50 mg/kg/j.
Chez des volontaires sains, l’effet pharmacologique du fomépizole a étémontré de façon indirecte, par la mise en évidence d’une interactionmétabolique avec l’éthanol également métabolisé par l’ADH. Des doses defomépizole de 7 à 20 mg/kg par voie orale ou intraveineuse sontefficaces.
Propriétés pharmacodynamiques générales
Des études chez les rongeurs suggèrent des effets dépresseurs modérés dusulfate de fomépizole sur le système nerveux central.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
DistributionLe sulfate de fomépizole diffuse rapidement dans l’organisme. Le volume dedistribution est d’environ 0,7 l/kg.
BiotransformationLe fomépizole est presque totalement métabolisé dans l’organisme. Leprincipal métabolite, le 4-carboxypyrazole, n’a pas d’effet inhibiteur invitro sur l’activité de l’ADH humaine.
Le métabolisme du fomépizole pourrait impliquer un (ou des) isoenzyme(s) ducytochrome P450. Un second système enzymatique pourrait être mis en jeu pourdes concentrations élevées.
ÉliminationL’excrétion du fomépizole et de ses métabolites est principalementurinaire. Seulement 2 à 3 % de la quantité de fomépizole administrée sontexcrétés dans l’urine sous forme inchangée.
Le fomépizole est dialysable. Le coefficient d’extraction, déterminéchez des patients intoxiqués hémodialysés, est compris entre 0,70 et0,78 et l’extraction horaire se situe entre 0,41 et 1,15 mg/kg/h.
Linéarité/non-linéaritéLa cinétique d’élimination du fomépizole apparaît non linéaire etsaturable pour des doses de 7 à 20 mg/kg. La cinétique d’éliminationserait linéaire pour des doses plus faibles.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité chez l’animal n’ont pas mis en évidence detoxicité particulière du fomépizole.
Le sulfate de fomépizole n’a montré aucun signe de mutagénicité, ni declastogénicité.
Le potentiel carcinogène et la toxicité sur les fonctions de reproductiondu fomépizole n’ont pas été étudiés.
Néanmoins, dans la littérature, des effets embryotoxiques (augmentation dutaux de résorption des fœtus) et tératogènes (augmentation du nombre demalformations des membres antérieurs) ont été observés chez la souris aprèsadministration d’une dose intra-péritonéale de 100 mg/kg au 11ème jour degestation.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a étédémontrée pendant 24 heures sans précaution particulière de conservation.Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit devra être utiliséimmédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 mL en ampoule (verre type I) ; boîte de 5 ampoules.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Le sulfate de fomépizole est dilué dans 250 mL d’une solution dechlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou d’une solution de glucose à5 %.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ASSISTANCE PUBLIQUE-HOPITAUX DE PARIS (AP-HP)
3 AVENUE VICTORIA
75184 PARIS CEDEX 04
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 562 023 3 1 : 20mL en ampoule (verre) ; boite de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situationd’urgence selon l’article R 5121–96 du code de la santé publique.
Retour en haut de la page