FORADIL 12 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FORADIL 12 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fumarate de formotérol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......12 micro­grammes

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : lactose (pouvant contenir des traces deprotéines de lait).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement symptomatique continu de l'asthme

o chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta‑2agonistes à action rapide et de courte durée,

o et/ou en cas de symptômes nocturnes,

en association avec un traitement anti-inflammatoire continu comme lescorticoïdes inhalés.

· Traitement préventif de l'asthme induit par l'effort.

N.B. : le formotérol n'est pas un traitement de la crise d'asthme. En cas decrise d'asthme, utiliser un bêta‑2 mimétique d'action rapide et de courtedurée par voie inhalée ou en fonction de la gravité par voie injectable.

· Traitement symptomatique de l'obstruction bronchique au cours de labronchopneu­mopathie chronique obstructive.

Cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chez qui il aété mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumon nécessaire pourune utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sans chambred’inha­lation.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les gélules doivent être administrées uniquement par voie inhalée.

1 inhalation (soit 1 gélule) contient 12 microgrammes de fumarate deformotérol.

FORADIL, poudre pour inhalation en gélule, doit être utilisé exclusivementavec l’inhalateur Aerolizer fourni dans l’emballage de FORADIL.

Réservé aux adultes et aux enfants de plus de 6 ans :

· Traitement symptomatique continu de l'asthme :

o dose usuelle : 1 à 2 gélules à inhaler 2 fois par jour(correspondant à 12 à 24 microgrammes de formotérol)

o dose maximale : 24 microgrammes 2 fois par jour (soit 2 gélules àinhaler matin et soir)

FORADIL doit être prescrit en complément d’un traitement de fond avec uncorticoïde inhalé.

La dose maximale recommandée en traitement continu est de 48 microgrammespar jour pour un adulte et de 24 microgrammes par jour pour un enfant de plusde 6 ans.

Adultes

Si nécessaire, 1 à 2 gélules supplémentaires par jour peuvent êtreinhalées pour soulager les symptômes d’asthme, sans dépasser la dosemaximale quotidienne recommandée de 48 microgrammes. Cependant, si le recoursà des doses supplémentaires est plus qu’occasionnel (ex : plus de 2 jourspar semaine), ce qui pourrait indiquer une aggravation de la maladiesous-jacente, une consultation médicale s’impose afin de réévaluer letraitement.

FORADIL ne doit pas être utilisé pour soulager les symptômes aigus d'unecrise d'asthme. En cas de crise d’asthme, un bêta‑2 agoniste de courtedurée d’action devra être utilisé (voir rubrique 4.4)

Population pédiatrique :

Enfant de plus de 6 ans (traitement de fond)

1 gélule à inhaler (12 microgrammes) deux fois par jour dans le cadred’un traitement symptomatique continu de l'asthme. FORADIL doit être prescriten complément d’un traitement de fond avec un corticoïde inhalé.

Pour les enfants âgés de 6 à 12 ans, l’utilisation d’unespécialité contenant l’association fixe de corticoïde inhalé et dubêta‑2 mimétique à longue durée d'action est recommandé, sauf dans lescas où les produits doivent être pris séparément. FORADIL ne doit pas êtreutilisé pour soulager les symptômes aigus d'une crise d'asthme. En cas decrise d’asthme, un bêta‑2 agoniste de courte durée d’action devra êtreutilisé (voir rubrique 4.4).

FORADIL n’est pas recommandé chez l’enfant de moins de 6 ans.

· Traitement préventif de l’asthme induit par l’effort ou déclenchépar l’exposition à un allergène connu :

Le contenu d’une gélule (12 microgrammes) doit être inhalé au moins15 minutes avant l’effort ou avant l’exposition à un allergène. Chez lespatients adultes ayant un antécédent d’asthme sévère, l’inhalation de2 gélules (24 microgrammes) peut être nécessaire en mesure deprévention.

Chez les patients avec un asthme persistant, le recours à FORADIL entraitement préventif de l’asthme induit par l’effort ou par l’expositionà un allergène connu ne pouvant être évitée peut-être indiqué, maisl’asthme doit être également traité par un corticoïde inhalé.

Adultes (âgés de 18 ans et plus)

La dose usuelle est de 1 à 2 gélules (12 à 24 microgrammes) à inhalerdeux fois par jour.

Si besoin, des inhalations supplémentaires peuvent néanmoins être prisesoccasion­nellement pour soulager les symptômes, sans toutefois dépasser unedose totale maximum de 4 gélules par jour (soit 48 microgrammes par jourtraitement continu et inhalations supplémentaires comprises) et sans dépasser2 gélules à chaque prise.

Fréquence d’administration (Adultes et enfants de plus de 6 ans, quelleque soit l’indication)

L’effet bronchodilatateur de FORADIL reste significatif 12 heures aprèsl’inhalation. Dans la plupart des cas, le traitement continu à raison de2 fois (matin et soir) par jour permet donc de contrôler, aussi bien le jourque la nuit, la bronchoconstriction associée à la pathologie chronique.

Inhalation par distributeur avec embout buccal.

LES GÉLULES NE DOIVENT PAS ÊTRE AVALÉES.

Elles doivent être administrées par voie inhalée à l’aide de l'appareiladéquat réservé à cet effet et fourni dans la boite de Foradil.Il estimportant de montrer au patient comment utiliser l’inhalateur et de bien luipréciser que les gélules ne doivent pas être avalées (voirrubrique 4.4).

Pour une utilisation correcte, il est souhaitable que le médecin s'assurepar lui-même du bon usage de l'appareil par le patient.

Mode d'emploi

Des instructions détaillées sur le mode d’emploi sont incluses dans lanotice du médicament.1. re­tirer le capuchon de protection

2. tenir fermement le socle et faire pivoter l'embout buccal dans le sens dela flèche

3. placer la gélule dans le logement prévu à cet effet. Important : lesgélules doivent être retirées de l’emballage immédiatement avant usageuniquement.

4. refermer l'inhalateur en remettant l’embout buccal dans sa positioninitiale

5. appuyer sur les 2 boutons poussoirs en maintenant l'inhalateur enposition verticale, puis relâcher,

6. expirer à fond

7. placer l'embout dans la bouche et serrer les lèvres, incliner la têteen arrière, inspirer rapidement et très profondément par la bouche

8. retirer l'inhalateur de la bouche en retenant sa respiration aussilongtemps que possible. Puis, respirer normalement. Ouvrir l'inhalateur pourvérifier qu'il ne reste plus de poudre. S'il reste de la poudre, renouvelerl'in­halation

9. après utilisation, sortir la gélule vide, replacer l'embout buccal etremettre le capuchon de protection.

Entretien : nettoyer l'embout buccal et le logement de la gélule avec unlinge sec afin d'enlever tout résidu de poudre.

Il convient d’informer le patient que les gélules de gélatine peuvent sefragmenter et que des petits morceaux de gélatine peuvent atteindre la boucheou la gorge lors de l’inspiration au travers de l’embout buccal. Lafragmentation de la gélule peut être réduite en évitant de percer la géluleplus d’une fois. L’ingestion éventuelle de la gélatine qui constitue lagélule ne présente pas de risque.

Insuffisance rénale

L’utilisation du formotérol n’a pas été étudiée chez des patientssouffrant d’insuffisance rénale (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

L’utilisation du formotérol n’a pas été étudiée chez des patientssouffrant d’insuffisance hépatique (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Sujet âgé (≥65 ans)

Les propriétés pharmacocinétiques du formotérol n’ont pas étéétudiées chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2). Les données disponibles,issues des essais cliniques menés chez des patients âgés, suggèrentqu’aucune différence de posologie n’est nécessaire chez ces patients parrapport aux autres adultes (voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le formotérol est un bronchodilatateur de longue durée d'action.

Mortalité liée à l’asthme

Aucune étude spécifique n’a été menée pour déterminer si le taux dedécès liés à l’asthme était augmenté chez les patients traités avecFORADIL.

Il ne constitue pas le traitement de la crise d'asthme et doit êtreréservé au traitement continu de fond. Si en dépit d'un traitement bienconduit une dyspnée paroxystique survient, il sera recommandé au patient derecourir à un bronchodilatateur bêta‑2 mimétique par voie inhalée d'actionrapide et de courte durée pour traiter les symptômes. Le médecin devral'informer qu'une consultation médicale immédiate est nécessaire si lesoulagement habituellement obtenu n'est pas rapidement observé aprèsinhalation du bronchodilatateur de courte durée d'action.

Si un patient développe en quelques jours une augmentation rapide de saconsommation en bronchodilatateurs bêta‑2 mimétiques d'action rapide et decourte durée par voie inhalée, on doit craindre (surtout si les valeurs dudébitmètre de pointe s'abaissent et/ou deviennent irrégulières) unedécompensation de sa maladie et la possibilité d'une évolution vers un étatde mal asthmatique.

Le médecin devra donc prévenir le patient de la nécessité dans ce cas,d'une consultation immédiate, sans avoir au préalable dépassé les dosesmaximales prescrites. La conduite thérapeutique devra alors êtreréévaluée.

Dose recommandée. La dose de FORADIL doit être adaptée aux besoins dechaque patient et doit toujours être la plus faible dose permettantd’at­teindre l’objectif thérapeutique. Cette dose ne devra jamais dépasserla dose maximale quotidienne recommandée (voir rubrique 4.2).

La sécurité à long terme d'un traitement quotidien à des dosessupérieures à 48 microgrammes par jour chez les adultes asthmatiques,24 mi­crogrammes par jour chez les enfants asthmatiques et 24 microgrammes parjour chez les patients atteints de BPCO, n'a pas été établie.

Nécessité d’une corticothérapie inhalée concomitante dans l’asthme.FORADIL ne doit pas être utilisé (et n’est pas suffisant) en tant quetraitement de première intention dans l’asthme.Chez les patients asthmatiquesa­dultes, l'association à un traitement anti-inflammatoire continu doit êtreenvisagée dès qu'il est nécessaire de recourir plus de 1 fois par semaineaux bêta‑2 mimétiques. Le formotérol, indiqué en traitement continu chezdes patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta-2 mimétiques et/ouen cas d'asthme nocturne, doit être associé à un traitementanti-inflammatoire continu comme les corticoïdes par voie inhalée et ne doiten aucun cas s'y substituer.

Chez les patients asthmatiques, il est recommandé de toujours prescrireFORADIL, un bêta‑2 agoniste de longue durée d’action, en association avecun traitement de fond par corticoïde inhalé chez les patients non contrôléspar les corticoïdes inhalés seuls ou lorsque la sévérité de la maladieimplique de débuter un traitement à la fois avec un bêta‑2 agoniste delongue durée d’action et un corticoïde inhalés. Bien que FORADIL puisseêtre introduit en tant que traitement additionnel quand les corticoïdesinhalés ne suffisent plus pour contrôler les symptômes de l’asthme, FORADILne doit pas être initié chez un patient si une exacerbation sévère est encours ou si l’asthme s’est aggravé de façon significative et/ousubite.

FORADIL ne doit pas être associé à un autre bêta‑2 mimétique de longuedurée d'action.

Le patient doit être informé sur la nécessité de poursuivre le traitementanti-inflammatoire après introduction de FORADIL, et ceci même si lessymptômes s’améliorent.

Lorsque les symptômes de l’asthme sont contrôlés, il peut êtreenvisagé de réduire progressivement les doses de FORADIL. Il est important desurveiller régulièrement ces patients chez qui les doses serontprogres­sivement diminuées. La dose minimale efficace de FORADIL devra êtreutilisée.

–Exacerbations de l’asthme. Des études cliniques réalisées avecFORADIL ont suggéré que la fréquence de survenue d’exacerbations sévèresd’asthme était augmentée chez les patients traités avec FORADIL comparésaux patients ayant reçu un placebo, particulièrement chez les patients âgésde 6 à 12 ans (voir rubrique 4.8). Ces études ne permettent pas unequantification précise des différences de fréquence de survenue desexacerbations sévères d’asthme entre les groupes de traitement.

Bronchospasme paradoxal : comme avec tout produit inhalé la possibilitéd'un bronchospasme doit être prise en compte. Dans ce cas, il conviendrad'arrêter immédiatement le traitement et de prescrire d'autres thérapeutiquesou d'autres formes d'administration.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors de contrôles antidopage.

Ce médicament contient du lactose monohydraté (moins de 500 microgrammespar dose délivrée). En général, cette quantité est sans inconvénient chezles patients intolérants au lactose.. Le lactose présent dans cettespécialité peut néanmoins contenir des traces de protéines de lait pouvantdéclencher des réactions allergiques chez les patients allergiques auxprotéines de lait.

En cas d'infection bronchique ou de bronchorrhée abondante, un traitementapproprié est nécessaire afin de favoriser la diffusion optimale du produitdans les voies respiratoires.

Le formotérol devra être administré sous surveillance médicale étroite,notamment concernant les doses maximales, en cas d’hyperthyroïdie, dephéochromocytome, ou chez les patients atteints d'insuffisance coronarienne, decardiopathie ischémique, de troubles du rythme (particulièrement blocauriculo-ventriculaire du 3ème degré et tachyarythmies), d'insuffisance­cardiaque sévère, de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, dedécompensation cardiaque sévère, de sténose aortique sous-valvulaireidi­opathique ou de toute affection cardiaque, d'hypertension artériellesévère, d’anévrisme, ou de thyréotoxicose.

Le formotérol peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc. Laprudence est recommandée chez les patients présentant ou ayant un risqued’allongement de l'intervalle QTc (QTc>0,44 sec) et chez les patientstraités avec des médicaments ayant un effet sur l'intervalle QTc (voirrubrique 4.5).

En raison des effets hyperglycémiants des bêta‑2 sympathomimétiques, telque FORADIL, une surveillance accrue de la glycémie est conseillée en débutde traitement chez les patients diabétiques.

Hypokaliémie : Le traitement par un bêta‑2 agoniste tel que FORADIL peutentraîner une hypokaliémie potentiellement grave. L’hypokaliémie peutaugmenter le risque de survenue d’arythmie cardiaque.Une prudenceparti­culière est conseillée dans l'asthme aigu sévère, car les risquesassociés à l’hypokaliémie peuvent être augmentés par l'hypoxie. L'effethypoka­liémiant peut être potentialisé par l'administration concomitante dedérivés xanthiques, de corticoïdes et de diurétiques. Dans ces situations,il convient donc de surveiller la kaliémie.

Erreur de voie d’administration

Des cas de patients ayant avalé par erreur des gélules de FORADIL, au lieude placer ces gélules dans le dispositif d’inhalation Aerolizer, ont étérapportés. Dans la majorité des cas, ces ingestions n’ont pas entraînéd’effets secondaires. Les professionnels de santé doivent veiller à ce quele patient utilise correctement l’inhalateur Aerolizer de FORADIL (voirrubrique 4.2). En cas de non amélioration des symptômes sous traitement, ilconvient de vérifier l’utilisation correcte de l’inhalateur par lepatient.

Le formotérol ne doit pas être administré chez l'enfant de moins de 6 ansen l'absence de données cliniques suffisantes dans cette classe d’âge.

Cette spécialité n'est pas adaptée aux enfants dont le débit inspiratoireest inférieur à 16 litres par minute en raison de l'aspiration inefficace dela poudre à travers le dispositif.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec FORADIL.

Les bêta‑bloquants peuvent diminuer ou inhiber l'effet du formotérol.FORADIL ne doit donc pas être utilisé en même temps que les bêta‑bloquants(même en collyres), sauf si nécessité absolue.

Un traitement concomitant avec d'autres agents sympathomimétiques tels queles autres bêta‑2 sympathomimétiques ou l'éphédrine peut potentialiser leseffets indésirables et nécessiter une diminution de la dose de FORADIL.

Un traitement concomitant par dérivés xanthiques, corticoïdes oudiurétiques tels que les thiazidiques ou les diurétiques de l'anse, peutpotentialiser le risque d'effet indésirable rare d'hypokaliémie des bêta‑2agonistes (voir rubrique 4.4). L’hypokaliémie est un facteur favorisant del’arythmie cardiaque chez les patients traités par des glycosidesdigi­taliques.

Il existe un risque théorique qu'un traitement concomitant avec d'autressubstances connues pour prolonger l'intervalle QTc puisse entraîner uneinteraction pharmacodynamique avec le formotérol et augmenter le risquepotentiel d'arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.4). En effet, l’actiond’agonistes adrénergiques sur le système cardiovasculaire peut êtrepotentialisée par exemple par les substances suivantes : certainsantihis­taminiques (comme la terfénadine, l'astémizole, la mizolastine)cer­tains antiarythmiques (comme la quinidine, le disopyramide, le procainamide),les phénothiazines, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les macrolides(par exemple l'érythromycine) et les antidépresseurs tricycliques.

Le risque d'arythmie est augmenté chez les patients recevant unanesthésique volatil halogéné.

Les effets de FORADIL sur la bronchodilatation peuvent être augmentés parles agents anticholinergiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de recommandation particulière concernant les femmes enâge de procréer.

Les données concernant l’utilisation de FORADIL chez la femme enceintesont limitées. Un nombre limité d’études chez l’animal ne montre pasd’effets nocifs directs ou indirects de FORADIL en termes de toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites surdeux espèces.

Il n'existe pas actuellement de donnés cliniques pertinentes sur unéventuel effet malformatif ou fœtotoxique du formotérol lorsqu'il estadministré pendant la grossesse.

Dans les études effectuées chez l’animal, l’utilisation de formotérola provoqué des pertes embryonnaires lors de la nidation, a réduit la surviepostnatale précoce et le poids à la naissance. Ces effets sont apparus pourdes expositions systémiques nettement supérieures à celles atteintes auxposologies recommandées chez l’Homme.

Le formotérol, comme d'autres stimulants bêta‑2 adrénergiques, peutinhiber les contractions en fin de grossesse, en raison de son effet relaxantsur la musculature utérine lisse.

Quel que soit le stade de la grossesse, un traitement par FORADIL peut êtreenvisagé s’il est nécessaire pour obtenir le contrôle de l’asthme et sile bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque encouru par lefœtus. Le risque potentiel d’utilisation chez l’homme n’estpas connu.

Les données concernant l’utilisation de FORADIL chez la femme en périoded’alla­itement sont limitées. Chez l’Homme, le passage du formotérol dansle lait maternel n’est pas connu. Le formotérol a été retrouvé en petitesquantités dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). Enconséquence et en raison du passage de nombreuses substances dans le laitmaternel, l’utilisation de FORADIL au cours de l’allaitement ne doit êtreenvisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risqueencouru par l’enfant.

Chez l’Homme, il n’y a pas de données disponibles concernant l’effetdu formotérol sur la fertilité. Aucune altération de la fertilité n’aété observée dans des études menées chez des rats mâles et femelles (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FORADIL n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pour lesbêta-2 agonistes, tels que les tremblements et les palpitations, sont plutôtmodérés et disparaissent après quelques jours de traitement.

Un excipient, le lactose, contient de petites quantités de protéines delait, ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

Des études cliniques contrôlées contre placebo, menées chez des patientstraités par FORADIL pendant au moins 4 semaines, ont montré une augmentationde l’incidence des exacerbations sévères dans le groupe traité par FORADIL,parti­culièrement chez les enfants âgés de 5 à 12 ans (0,9% pour une dosede 10 à 12 microgrammes 2 fois/jour – 1,9% pour une dose de24 microgrammes 2 fois/jour) par rapport au groupe de patients sous placebo(0,3%).

Expérience clinique chez l'adolescent et l'adulte asthmatiques :

Dans 2 études pivot contrôlées menées pour l'enregistrement auxEtats-Unis, incluant un effectif total de 1095 patients de 12 ans et plus, desexacerbations sévères (aggravation aiguë de l'asthme menant àl'hospitalisation) sont survenues plus fréquemment dans le groupe de patientssous FORADIL 24 microgrammes 2 fois/jour (9/271 – 3,3%) que dans le groupede patients sous FORADIL 12 microgrammes 2 fois/jour (1/275 – 0,4%), legroupe placebo (2/277 – 0,7%) ou le groupe salbutamol (2/272 – 0,7%). Lespatients ne recevaient pas de traitement corticoïdes concomitants.

Une étude complémentaire a été ensuite menée chez 2085 patients afin decomparer la survenue d'événements indésirables graves liés à l'asthme danschacun des groupes (faible et forte dose de FORADIL). Les résultats de cetteétude de 16 semaines n'ont pas montré de relation dose-effet Le pourcentagede patients ayant présenté des exacerbations sévères dans cette étude aété un peu plus élevé dans le groupe FORADIL que dans le groupe placebo(pour les 3 groupes traités en double aveugle : FORADIL 24 microgrammes2 fois/jour (2/527 – 0,4%), FORADIL 12 microgrammes 2 fois/jour(3/527 – 0,6%) et placebo (1/514 – 0,2%) et pour le groupe traité enouvert : FORADIL 12 microgrammes 2 fois/jour et jusqu'à 2 inhalationssup­plémentaires (1/517 – 0,2%).

Population pédiatrique : Expérience clinique chez l'enfant asthmatiqueâgé de 5 à 12 ans :

La tolérance de FORADIL 12 microgrammes 2 fois/jour versus24 microgrammes 2 fois/jour et le placebo a été évaluée dans une largeétude clinique multicentrique, randomisée en double aveugle, de 52 semainesincluant 518 enfants asthmatiques (5 à 12 ans) nécessitant un traitementquotidien par bronchodilatateur et anti-inflammatoire. Les enfants sous FORADIL24 microgrammes 2 fois/jour (11/171 – 6,4%) et FORADIL 12 microgrammes2 fois/jour (8/171 – 4,7%) ont eu plus d'exacerbations sévères que lesenfants ayant reçu le placebo (0/176 – 0%).

Les effets indésirables liés à la prise de formotérol (Tableau 1) sontlistés selon la terminologie MedDRA par classe de systèmes d'organes. Laversion de MedDRA utilisée est la version 15.1. Dans chaque classe desystèmes d’organes, les effets indésirables sont rangés par fréquence, duplus fréquent au moins fréquent. A l’intérieur de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordredécroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont basées sur laconvention suivante (CIOMS III) : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100et <1/10), peu fréquent (³1/1 000 et <1/100), rare (³1/10 000 et­<1/1 000), très rare (<1/10 000), cas isolés inclus.

Tableau 1. Effets indésirables issus des études cliniques et provenantd’autres sources

Effets indésirables signalés avec l’utilisation de FORADIL depuis sacommercialisation (fréquence indéterminée)

Les effets indésirables suivants ont été observés depuis lacommercialisation chez des patients traités avec FORADIL. Ces effetsindésirables ont été rapportés sous la forme de notifications spontanées,et sont présentés par classe de systèmes organes selon la classification­MedDRA La version de MedDRA utilisée est la version 15.1. Au sein de chaqueclasse de systèmes organes, les événements indésirables sont présentés parordre décroissant de fréquence (Tableau 2). Ces effets ayant été signaléssponta­nément dans la population générale (dont la taille n’est pasmesurable), il n’est pas toujours possible d’en évaluer la fréquence.

Tableau 2. Effets indésirables rapportés de façon spontanée ou dans lalittérature (fréquence indéterminée)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L’expérience clinique de prise en charge d’un surdosage est limitée. Unsurdosage de FORADIL risque d’entraîner les effets indésirables typiquementassociés aux bêta-2 mimétiques: céphalées, tremblements, palpitations.Dans des cas isolés, les événements suivants ont été rapportés :tachycardie, allongement de l’intervalle QTc, trouble du rythme (dont lesarythmies ventriculaires), acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie,va­riation tensionnelle, hypertension, nausées et vomissements. Dans ces cas, untraitement symptomatique est indiqué.

Traitement

Une surveillance est indiquée et un traitement symptomatique doit êtreprescrit si nécessaire. Dans les cas les plus sévères, le patient pourraêtre hospitalisé.

Le recours à des bêta‑bloquants cardiosélectifs peut être envisagémais uniquement sous surveillance médicale et avec prudence, l’utilisation debêta‑bloquants pouvant provoquer un bronchospasme. La kaliémie doit êtresurveillée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agonistes sélectifs bêta‑2adréner­giques, code ATC : R03AC13

Le formotérol est un stimulant bêta‑2 sélectif puissant. Aprèsinhalation, il exerce un effet bronchodilatateur grâce à une action stimulantesur les récepteurs bêta‑2 du muscle lisse bronchique chez les patientsprésentant une obstruction des voies aériennes réversible.

Après inhalation d'une dose unique il entraîne une bronchodilatation rapide(1 à 3 minutes), maximum en 2 heures, persistant environ 12 heures. Auxdoses thérapeutiques, les effets cardiovasculaires sont minimes etoccasionnels.

Le formotérol inhibe la libération de l'histamine et des leucotriènes àpartir des cellules pulmonaires humaines sensibilisées passivement. Desexpérimentations animales ont mis en évidence certaines propriétésanti-inflammatoires, telles une inhibition de l'œdème et de l'accumulation decellules inflammatoires.

Chez l’Homme, FORADIL a montré son efficacité dans la prévention dubronchospasme induit par les allergènes inhalés, l’exercice physique,l’air froid, l’histamine ou la méthacholine.

Chez des patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive,FORADIL aux doses de 12 ou 24 microgrammes à raison de 2 fois par jour apermis d'obtenir un effet bronchodilatateur rapide chez les patients souffrantd’une BPCO stable qui persistait plus de 12 heures. Il a été montré que laqualité de vie de ces patients était améliorée par le traitement (St GeorgeRespiratory Questionnaire).

Asthme

Vingt-sept essais cliniques ont été menés chez des sujets de différentsâges, couvrant les populations pédiatriques, adultes et agêes. Ces essaiscliniques contrôlés ont montré la supériorité du formotérol par rapport auplacebo et au salbutamol dans le traitement de l’asthme sur une durée detraitement allant de 1 jour (dose unique) à 12 semaines. De plus, 4 essaiscliniques de suivi, en ouvert, comprenant les populations pédiatrique, adulteet âgée des études précédentes, ont été menés. Ces essais ont montré unprofil d’efficacité et de tolérance de FORADIL acceptable sur une durée detraitement supplémentaire de 12 mois. Trois des essais cliniques majeurs ayantsoutenu l’indication du formotérol dans le traitement de l’asthme chezl’enfant, l’adulte, et le sujet âgé, respectivement, sont décritsci-dessous.

L’étude DP/PD2 était une étude multicentrique, en double aveugle, àgroupes parallèles, d’une durée de 12 semaines, comparant le formotérol12 et 24 microgrammes par jour en poudre sèche, au salbutamol,1200 mi­crogrammes par jour en poudre sèche, administrés chez 219 enfantsas­thmatiques (âgés de 5 à 13 ans). L’étude a permis de conclure que leformotérol, 12 microgrammes administré deux fois par jour sous forme degélules de poudre sèche par inhalation au moyen du dispositif Aerolizer,a uneffet bronchodilatateur supérieur au salbutamol 400 microgrammes en poudresèche administré trois fois par jour, après 12 semaines de traitement.L’effet bronchodilatateur était mesuré en termes de débit expiratoire depointe (DEP). Le formotérol 12 microgrammes administré deux fois par jourétait légèrement mieux toléré que le salbutamol 400 microgram­mesadministré trois fois par jour ou le formotérol 6 microgrammes administrédeux fois par jour, sur une durée de traitement de trois mois.

L’étude DP/RD1 était une étude multicentrique, en double aveugle,contrôlée contre placebo, à groupes parallèles, comparant plusieurs doses deformotérol 12 microgrammes avec plusieurs doses de salbutamol400 microgrammes, administrés sous forme de poudre sèche, chez 304 patientsas­thmatiques (âgés de 19 à 72 ans) sur une période de traitement actif de12 semaines. L’étude a permis de conclure que le formotérol12 microgrammes deux fois par jour est statistiquement supérieur à la fois ausalbutamol 400 microgrammes quatre fois par jour et au placebo en ce quiconcerne la principale variable évaluée : le DEP matinal, avant inhalation. Leformotérol 12 microgrammes deux fois par jour était aussi bien toléré quele salbutamol 400 microgrammes quatre fois par jour ou le placebo sur unepériode de traitement de trois mois.

L’étude DP/RD3 était une étude multicentrique, en double aveugle, àgroupes parallèles comparant l’efficacité et la tolérance à 3 mois duformotérol, 12 et 24 microgrammes administré deux fois par jour sous formede poudre sèche par inhalation, avec celles du salbutamol 400 microgram­mesadministré quatre fois par jour sous forme de poudre sèche par inhalation chez262 patients âgés (64 à 82 ans) asthmatiques. L’étude a permis deconclure que le formotérol 12 et 24 microgrammes administré deux fois parjour est statistiquement supérieur au salbutamol 400 microgrammes quatre foispar jour, en ce qui concerne la principale variable évaluée, le DEP matinalavant inhalation, sur une période de 3 mois. Le formotérol étaitlégèrement mieux toléré que le salbutamol.

Prophylaxie des bronchospasmes induits par l’inhalation d’allergènes,par l’air froid, ou par l’exercice physique

Quatre études cliniques ont été menées avec le formotérol chez despatients traités en prévention des bronchospasmes induits par l’exercicephysique et deux études chez des patients traités en prévention desbronchospasmes induits par l’inhalation d’allergènes. Trois étudesmajeures supportant l’indication de FORADIL en prophylaxie des bronchospasme­sinduits par l’inhalation d’allergènes, par l’air froid ou par l'exercicephysique sont décrites ci-dessous.

Prohylaxie de la bronchoconstriction induite par l’exercice physique

Une étude en crossover randomisée, en double aveugle, à double placebo, età dose unique a comparé le formotérol 12 et 24 microgrammes (poudre sèchepour inhalation en gélule), l’albutérol 180 microgrammes (aérosol-doseur)versus placebo chez 17 patients (âgés de 13 à 50 ans) dans la préventionde la bronchoconstriction induite par l’exercice physique. L’étude a permisde conclure qu’une dose unique de formotérol 12 ou 24 microgrammes offreune plus grande protection contre la bronchoconstriction induite parl’exercice physique (évaluée par le volume expiratoire maximal par seconde,VEMS) comparé au placebo à 15 minutes et à 4, 8 et 12 heures aprèsl’adminis­tration. Les deux doses de formotérol ont fourni une protectionsig­nificativement meilleure que l’albutérol à 4, 8 et 12 heures aprèsl’adminis­tration. Aucune différence significative en termes d’efficacitén’a été identifiée entre les doses de formotérol de 12 et24 microgrammes. Un nombre moindre d’effets secondaires a été rapportéavec le formotérol 24 microgrammes.

Prophylaxie de la bronchoconstriction induite par les allergènes

Un essai clinique multicentrique, randomisé, contrôlé contre placebo, chez24 patients asthmatiques (âgés de 17 à 40 ans) servant aussi de témoin, aévalué l’efficacité et la tolérance d’une dose unique de24 microgrammes de formotérol inhalé dans la prévention de labronchoconstric­tion induite par les allergènes, entre 3 et 32 heures aprèsinhalation du médicament à l’essai. L’étude a permis de conclure que leformotérol conduit à une protection significative et de longue durée contrela bronchoconstriction induite par les allergènes, évaluée par le VEMS. Danscette étude, le formotérol a montré un excellent profil de tolérance.

Prophylaxie de la bronchoconstriction induite par l’air froid

Dans une étude contrôlée, la durée de l’effet du formotérol inhalé(24 micro­grammes) a été comparée à celles d’un placebo et del’albutérol inhalé (200 microgrammes) chez 12 sujets adultes asthmatiquesayant subi des tests d’hyperventilation avec de l’air froid sec (-20°C) sur4 journées d’étude. Au cours de la journée de contrôle, ils ont étésoumis à quatre tests d’hyperventilation pour s’assurer de la stabilitéfoncti­onnelle. Au cours des trois jours restants, après un premier testd’hyperven­tilation, ils ont inhalé le placebo, l’albutérol ou leformotérol de façon randomisée, en double aveugle. Le test d'hyperventilationa été répété à 1, 4 et 8 h et, si l'effet bloquant était toujoursprésent, 12 et 24 h après que le médicament ait été administré. L'étudea permis de conclure que la protection contre la bronchoconstriction (évaluéepar le VEMS) induite par hyperventilation d'air non conditionné chez des sujetsashtmatiques est significativement prolongée après formotérol comparé àl'albutérol.

BPCO

Deux grands essais multinationaux multicentriques, randomisés, en doubleaveugle, contrôlés, à groupes parallèles ont été menés dans la populationcible de patients BPCO (études 25827 02 056 et 25827 02 058). Les deuxétudes étaient contrôlées contre placebo et comprenaient un bras comparateuractif. Dans les deux études, l'objectif principal était d'évaluerl'ef­ficacité du formotérol 12 et 24 microgrammes deux fois par jouradministré à l'aide du dispositif Aerolizercomparé au placebo. Dans chaqueessai, une analyse supplémentaire a été effectuée sur des patients classéscomme étant « réversibles » ou « irréversibles » en début d'étude surla base d'un seuil d'augmentation de 15% du VEMS 30 minutes après l'inhalationde 200 microgrammes de salbutamol. Environ 50% des patients avaient une BPCOréversible dans les deux essais.

L’étude 25827 02 056 était une étude randomisée, en double aveugle,à groupes parallèles comparant deux doses de fumarate de formotérol poudresèche inhalé (12 et 24 microgrammes deux fois par jour) avec un placebo etavec le bromure d’ipratropium administré avec un aérosol-doseur pressurisé(40 mi­crogrammes quatre fois par jour) durant 12 semaines chez 698 patientsBPCO (âgés de 40 à 87 ans). L'étude a permis de conclure que le fumaratede formotérol (12 et 24 microgrammes deux fois par jour) conduit à desaméliorations statistiquement et cliniquement significatives de la fonctionpulmonaire (évaluée par l'aire sous la courbe du VEMS) comparé au placeboaprès 12 semaines de traitement. Le fumarate de formotérol a aussi permisd'améliorer la qualité de vie des patients et a été plus efficace que lebromure d'ipratropium (40 microgrammes quatre fois par jour) pour un profil detolérance satisfaisant et comparable entre les deux traitements.

L’étude 25827 02 058 était une étude randomisée, à groupesparallèles, comparant deux doses de fumarate de formotérol poudre sèche pourinhalation (12 et 24 microgrammes) avec le placebo (en double aveugle) et avecla théophylline à libération prolongée administrée par voie orale(200–400 mg) à des doses individuelles basées sur les taux sériques (enouvert), chaque traitement étant administré deux fois par jour pendant uneannée chez 725 patients BPCO (âgés de 34 à 88 ans). L'étude a permis deconclure que le fumarate de formotérol à la dose de 12 ou 24 microgrammesdeux fois par jour conduisait à des améliorations statistiquement etcliniquement significatives de la fonction pulmonaire évaluée par l'aire sousla courbe du VEMS) comparé au placebo après 12 semaines de traitement. Lefumarate de formotérol a également amélioré la qualité de vie des patientset était plus efficace que la théophylline pour une meilleure tolérance.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le formotérol agissant localement au niveau du poumon, les taux plasmatiquesne sont pas corrélés à l'effet thérapeutique. Aux doses thérapeutiques, lesconcentrations plasmatiques du formotérol, après inhalation, sont inférieuresaux limites de sensibilité des méthodes d'analyse.

Le formotérol est rapidement absorbé après inhalation. Les picsplasmatiques sont atteints 5 à 10 minutes environ après l'inhalation. Il estprobable que la majeure partie du formotérol administré soit dégluti et doncabsorbé au niveau du tractus digestif.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 61 à 64% (albumine : 34%). Leformotérol est essentiellement métabolisé par glucuronisation directe et estentièrement éliminé. Une autre voie de métabolisation consiste en uneO-déméthylation suivie d'une glucuronisation puis élimination complète.Plusieurs enzymes sont responsables de la glucuronisation et del’O-déméthylation du formotérol suggérant ainsi un faible risqued’interaction médicamenteuse due à l’inhibition d’une isoenzymespécifique impliquée dans le métabolisme du formotérol.

Aux doses thérapeutiques, le formotérol n’inhibe pas les isoenzymes ducytochrome P450.

La clairance plasmatique totale et le volume de distribution n'ont pas étédéterminés.

La substance active et ses métabolites sont entièrement éliminés, lesdeux tiers d'une dose orale étant éliminés dans les urines et un tiers dansles selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

La majeure partie d'une dose de formotérol est éliminée parmétabolisation. Après inhalation, 6 à 9% de la dose (en moyenne) sontéliminés sous forme inchangée dans les urines. Près de 20% d'une doseintraveineuse sont excrétés sous forme intacte dans les urines. La demi-vieterminale après inhalation est estimée à 17 heures.

Le retentissement d'une diminution de la fonction rénale ou hépatique surla pharmacocinétique du formotérol chez le sujet âgé n'est pas connu.Compte-tenu du métabolisme essentiellement hépatique du formotérol unediminution de l'exposition systémique est attendue chez les patientsinsuf­fisants hépatiques sévères.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets du formotérol observés dans les essais de toxicité chez le Ratet le Chien étaient surtout d'ordre cardiovasculaire et consistaient en unehyperémie, une tachycardie, des arythmies et des lésions myocardiques. Ce sontdes effets pharmacologiques connus après l'administration de fortes doses debêta‑2 sympathomimétiques.

Une certaine réduction de la fécondité a été observée chez les ratsmâles après une forte exposition systémique au formotérol. Le formotéroln'a eu aucun effet génotoxique lors des tests in vitro et in vivo. Chez le Ratet la Souris, une légère augmentation d'incidence des léiomyomes utérinsbénins a été observée. Cela est considéré comme un effet de classeobservé chez les rongeurs après une exposition prolongée à de fortes dosesde bêta‑2 sympathomimétiques.

Carcinogénicité

Une légère augmentation de la survenue de tumeurs surrénalessous-capsulaires bénignes a été observée chez des souris mâles traitées àde fortes doses. Cependant, cette tendance n’a pas été retrouvée dans uneseconde étude, dans laquelle les modifications pathologiques observéesconsis­taient en une légère augmentation de la survenue de tumeurs bénignes dumuscle lisse dans le tractus génital chez les femelles et de tumeur du foiechez les mâles et les femelles. Les tumeurs du muscle lisse sont des effetsconnus des bêta‑agonistes administrés à fortes doses chez les rongeurs.

Deux études menées chez le Rat, avec un large éventail de dosesadministrées, ont montré une augmentation du léiomyome du mésovarium. Cestumeurs bénignes sont typiquement associées à des traitements de long termeavec de fortes doses de médicaments stimulant les récepteurs adrénergiques.Une augmentation de la survenue de kystes ovariens et de tumeurs bénignes àcellules de la granulosa/thèque a également été observée ; chez le Rat, lesbêta‑agonistes sont connus pour avoir des effets sur les ovaires, ces effetsétant spécifiquement observés chez les rongeurs. Quelques autres types detumeurs, observées dans la 1ère étude avec de fortes doses, ont étéretrouvées à des fréquences proches de celles historiquement enregistréesdans la population contrôle, et n’ont pas été retrouvées lorsd’expérimen­tations réalisées à des doses plus faibles.

Aucune augmentation statistiquement significative de la fréquence desurvenue de ces tumeurs n’a été observée à la plus faible dose utiliséedans la seconde étude réalisée chez le Rat, une dose correspondant à uneexposition au médicament 10 fois supérieure au maximum recommandé enpratique clinique chez l’Homme.

Sur la base de ces résultats et de l’absence d’effet mutagène, il aété conclu que l’utilisation de formotérol à des doses thérapeutiques neprésentait pas de risque carcinogène.

Toxicité sur la reproduction

Les études expérimentales chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène. L’effet du formotérol sur la fertilité et surl’aptitude reproductrice a été évalué chez des rats mâles et femellesayant atteint la maturité sexuelle. Les études de reproduction chez le ratn’ont montré aucune baisse de la fertilité ni d'effet sur le développementem­bryonnaire précoce à des doses orales allant jusqu'à 3 mg/kg (soit environ1200 fois la dose quotidienne maximale de poudre sèche pour inhalation, enmg/m2 recommandée chez l'Homme). Le formotérol administré par voie oraleétait excrété dans le lait des rats femelles allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (pouvant contenir des traces de protéinesde lait).

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine.

Composition de l’encre d’impression : gommes laques, oxyde de fer noir,proylène­glycol, solution concentrée d’ammoniaque, alcool N-butylique, alcoolisopropy­lique, éthanol anhydre, eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans la plaquette d'origine, à l’abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 10 gélules sous plaquette (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium) avecinhalateur

· 30 gélules sous plaquette (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium) avecinhalateur

· 60 gélules sous plaquette (Polyamide/Alu­minium/PVC/Alu­minium) avecinhalateur

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 570 677 9 3 : 10 gélules sous plaquette(Poly­amide/Alumini­um/PVC/Alumini­um) avec inhalateur

· 34009 337 733 7 3 : 30 gélules sous plaquette(Poly­amide/Alumini­um/PVC/Alumini­um) avec inhalateur

· 34009 337 734 3 4 : 60 gélules sous plaquette(Poly­amide/Alumini­um/PVC/Alumini­um) avec inhalateur

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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