FORMODUAL NEXTHALER 100 microgrammes/6 microgrammes par inhalation, poudre pour inhalation - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FORMODUAL NEXTHALER 100 microgrammes/6 microgrammes par inhalation, poudrepour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dipropionate de béclométasone­anhydre......­.............­.............­.............­.............­....100 micro­grammes

Fumarate de formotéroldihy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­...6 microgram­mes

Pour une dose mesurée de 10 mg de poudre pour inhalation.

La dose délivrée à la sortie de l’embout buccal est de81,9 microgrammes de dipropionate de béclométasone anhydre et 5 microgrammesde fumarate de formotérol dihydraté.

Excipient à effet notoire : chaque dose contient 9,9 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation.

L’inhalateur multidoses contient une poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Asthme

FORMODUAL NEXTHALER est indiqué chez l’adulte en traitement continu del'asthme persistant, dans les situations où l'administration par voie inhaléed'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur ß2 agonistede longue durée d'action est justifiée:

· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d'un bronchodilatateur ß2 agoniste de courte duréed'action par voie inhalée «à la demande».

ou

· chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapi­einhalée associée à un traitement continu par ß2 agoniste de longue duréed'action par voie inhalée.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Traitement symptomatique des patients présentant une bronchopneumo­pathiechronique obstructive (BPCO) sévère (VEMS<50% de la valeur théorique) etdes antécédents d’exacerbations répétées, et chez qui des symptômesrespi­ratoires significatifs persistent malgré le traitement régulier parbronchodila­tateur à action prolongée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée

Asthme

FORMODUAL NEXTHALER ne doit pas être utilisé en première intention pourl’initiation d’un traitement de l’asthme. La posologie de FORMODUALNEXTHALER est individuelle et doit être ajustée en fonction de la sévéritéde la maladie, que ce soit à l'initiation ou pendant les phases d'adaptation dutraitement. Si le dosage disponible de l'association fixe ne permet pasd'ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l'étatclinique du patient, bêta-2 agonistes et corticostéroïdes devront êtreadministrés séparément.

Compte tenu de la distribution en particules extrafines dans l'aérosoldélivré, un ajustement de la posologie peut être nécessaire lorsqueFORMODUAL NEXTHALER est initié en remplacement d’une spécialité délivrantdes particules non extrafines. Lors de ce remplacement de traitement, la dosequotidienne recommandée de dipropionate de béclométasone pour FORMODUALNEXTHALER est plus faible que celle des traitements délivrant du dipropionatede béclométasone en particules non extrafines et doit être adaptées auxbesoins de chaque patient. Un ajustement posologique n’apparait pasnécessaire lors du remplacement de FORMODUAL, solution pour inhalation enflacon pressurisé, par FORMODUAL NEXTHALER, poudre pour inhalation.

Il existe deux modalités d’administration thérapeutiques :

A. Traitement continu de fond : FORMODUAL NEXTHALER est utilisé entraitement continu de fond et un bronchodilatateur d’action rapide estutilisé séparément pour soulager les symptômes d’asthme.

B. Traitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager lessymptômes d’asthme : FORMODUAL NEXTHALER est utilisé à la fois entraitement continu de fond et, en cas de besoin, pour soulager les symptômesd’asthme.

Il convient d’informer les patients qu’ils doivent avoir en permanence àleur disposition un bronchodilatateur d’action rapide en traitement de secourspour traiter les symptômes aigus d’asthme.

Posologies recommandées chez l'adulte âgé de 18 ans et plus :

1 à 2 inhalations 2 fois par jour.

La dose journalière maximale est de 4 inhalations par jour.

Les patients prennent quotidiennement FORMODUAL NEXTHALER en traitementcontinu de fond et utilisent aussi FORMODUAL NEXTHALER en cas de besoin enréponse à la survenue des symptômes d’asthme. Il convient d’informer lespatients qu’ils doivent avoir en permanence FORMODUAL NEXTHALER à leurdisposition en traitement de secours.

L’utilisation de FORMODUAL NEXTHALER en traitement continu de fond et poursoulager les symptômes d’asthme sera envisagée notamment chez despatients :

· Ayant un contrôle insuffisant de l’asthme avec recours fréquent autraitement de secours.

· Ayant eu des antécédents d’exacerbations d’asthme ayant nécessitéune intervention médicalisée.

Une surveillance médicale attentive des effets indésirablesdose-dépendants est nécessaire chez les patients consommant de façonfréquente des doses journalières élevées de FORMODUAL NEXTHALER poursoulager leurs symptômes d’asthme.

Posologies recommandées pour les adultes de 18 ans et plus :

La dose recommandée en traitement continu de fond est d’une inhalationdeux fois par jour (une inhalation le matin et une inhalation le soir).

En cas de besoin, pour soulager les symptômes, les patients prendront uneinhalation supplémentaire de FORMODUAL NEXTHALER. Si les symptômes persistentaprès quelques minutes, l’inhalation sera renouvelée.

La dose maximale journalière est de huit inhalations.

Il est fortement recommandé aux patients utilisant fréquemment leurtraitement de secours de prendre un avis médical. Ils devront êtreréévalués et leur traitement de fond reconsidéré.

Posologies recommandées chez l'enfant et l'adolescent de moins de18 ans :

La sécurité et l’efficacité de FORMODUAL NEXTHALER chez les enfants etles adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Iln’existe pas de données avec FORMODUAL NEXHTALER chez l’enfant de moins de12 ans. Les données actuellement disponibles chez les adolescents âgés de12 à 17 ans sont résumées dans les rubriques 4.8 et 5.1, mais elles sontinsuffisantes pour établir les recommandations relatives à la posologieadaptée.

Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit de FORMODUALNEXTHALER est adapté pour un traitement optimal du patient. Il convient detoujours rechercher la dose minimale permettant d'obtenir le contrôle dessymptômes.

Lorsque celui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée deFORMODUAL NEXTHALER, l'administration d'un corticoïde seul pourra êtreenvisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimalefficace.

Les patients devront être informés de la nécessité de poursuivre letraitement de façon régulière et quotidienne, même si la symptomatologie arégressé.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Posologie recommandée chez l'adulte à partir de 18 ans : 2 inhalations2 fois par jour

Il n'y a pas lieu d'ajuster la posologie chez les sujets âgés.

Il n'existe pas de donnée concernant l'emploi de FORMODUAL NEXTHALER en casd'insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Le dispositif nexthaler est un inhalateur déclenché par l’inspiration.Les patients présentant un asthme modéré à sévère ou une BPCO gardent undébit inspiratoire suffisant pour déclencher la libération de la dose depoudre au travers du dispositif nexthaler (voir la rubrique 5.1). Dansl’intervalle des valeurs limites des débits inspiratoires de ces patients, ladose de poudre délivrée au travers de l’inhalateur nexthaler resteconstante.

L’utilisation correcte de l’inhalateur nexthaler est essentielle pourl’efficacité du traitement. Il convient d'informer le patient de lanécessité de lire attentivement la notice et de se conformer auxrecommandations et modalités d'emploi qui y figurent. Ces instructions figurentégalement ci-dessous.

Le nombre de doses s’affichant dans la fenêtre du boîtier ne diminuera àla fermeture du couvercle que si le patient a effectué une inspiration autravers de l’inhalateur.

Le couvercle de l’inhalateur ne doit être ouvert que lorsque cela estnécessaire pour une inhalation. Si le couvercle est ouvert puis refermé sansque le patient ait inhalé la dose, celle-ci est renvoyée dans le réservoir depoudre à l’intérieur de l’inhalateur, la dose suivante pourra êtreinhalée en toute sécurité.

Les patients doivent se rincer la bouche, se gargariser à l'eau ou encore sebrosser les dents après l'inhalation (voir rubrique 4.4).

MODE D’EMPLOI DE L’INHALATEUR NEXTHALER

INNOVAIR NEXTHALER est disponible en deux tailles d’inhalateurs :

· un inhalateur contenant 120 inhalations

· un inhalateur contenant 180 inhalations

A. Ce conditionnement contient:

Pour des informations sur le contenu du conditionnement, voirrubrique 6.5.

Si le contenu du conditionnement est différent de celui décrit à larubrique 6.5, retournez votre inhalateur à la personne qui vous l’adélivré, afin d’en obtenir un nouveau.

B. Mises en garde générales et précautions d’emploi

· Ne pas retirer l’inhalateur du sachet si vous n’avez pas l’intentionde l’utiliser immédiatement.

· N’utilisez votre inhalateur que conformément à la prescription devotre médecin.

· Gardez le couvercle fermé jusqu’à ce que vous utilisiez votreinhalateur pour administrer une dose.

· Lorsque vous n’utilisez pas votre inhalateur, conservez-le dans unendroit propre et à l’abri de l’humidité.

· N’essayez pas de démonter votre inhalateur pour une raisonquelconque.

C. Principales caractéristiques de votre inhalateur NEXThaler

Administrer une dose avec votre inhalateur ne nécessite que trois étapessimples : Ouvrir, inhaler, fermer.

D. Avant d’utiliser un nouvel inhalateur Nexthaler

· N’utilisez pas votre inhalateur si le sachet n’est pas scellé ou estendommagé – retournez-le à la personne qui vous l’a délivré afin d’enobtenir un nouveau.

· Utilisez l’étiquette sur la boite pour y inscrire la date à laquellevous avez ouvert le sachet.

· Si votre inhalateur est cassé ou apparaît endommagé, retournez-le à lapersonne qui vous l’a délivré afin d’en obtenir un nouveau.

· N’utilisez pas un nouvel inhalateur si le nombre affiché est inférieurà « 120 » ou « 180 » – retournez-le à la personne qui vous l’adélivré afin d’en obtenir un nouveau.

E. Comment utiliser votre inhalateur NEXTHALER

· Si vous n’êtes pas sûr de prendre votre dose correctement, contactezvotre pharmacien ou votre médecin.

· Si vous n’êtes pas sûr que le compteur de doses ait diminué aprèsune inhalation, attendez la dose suivante et prenez-la conformément à votreprescription. Ne prenez pas de dose supplémentaire.

E.1. Ouvrir

1. Maintenez votre inhalateur fermement en position verticale.

2. Vérifier le nombre de doses restantes : tout chiffre compris entre «1 » et « 120 » ou « 180 » montre que l’inhalateur contient des dosesrestantes.

· Si la fenêtre du compteur de doses affiche « 0 », il ne reste aucunedose – jetez votre inhalateur et obtenez-en un nouveau.

3. Ouvrez entièrement le couvercle.

4. Avant d’inhaler le médicament, expirez autant que vous le pouvez sansêtre gêné.

· N’expirez pas dans votre inhalateur.

E.2 Inhaler

Dans la mesure du possible, tenez-vous debout ou en position assise à laverticale lors de chaque inhalation.

1. Amenez votre inhalateur à votre bouche et placez vos lèvres autour del’embout buccal.

· Ne recouvrez pas l’orifice d’aération en tenant votre inhalateur.

· N’inhalez pas le produit à travers l’orifice d’aération.

2. Inspirez rapidement et profondément par la bouche.

· Vous pourrez sentir un goût lorsque vous administrez votre dose.

· Vous pourrez entendre ou ressentir un déclic lorsque vous prenezvotre dose.

o N’inhalez pas par le nez.

o Ne retirez pas votre inhalateur de vos lèvres au cours del’inhalation.

3. Retirez votre inhalateur de votre bouche.

4. Retenez votre respiration pendant 5 à 10 secondes ou aussi longtempsque vous le pouvez sans être gêné.

5. Expirez lentement.

· N’expirez pas dans votre inhalateur.

E.3. Fermer

1. Replacez votre inhalateur en position verticale et fermez entièrementle couvercle.

2. Vérifiez que le compteur de doses a reculé d’une unité.

3. Si vous devez prendre une autre dose, répétez les étapesE.1 à E.3.

F. Nettoyage

· Normalement, il n’est pas nécessaire de nettoyer votre inhalateur.

· Le cas échéant, vous pouvez nettoyer votre inhalateur après utilisationavec un linge ou un tissu sec.

o Ne nettoyez pas votre inhalateur avec de l’eau ou d’autres liquides.Laissez-le sec.

G. Conservation et élimination

Pour des informations sur la conservation et l’élimination, voir rubriques6.4 et 6­.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue au dipropionate de béclométasone, au fumarate deformotérol dihydraté et/ou à l'un des excipients (cf liste enrubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est recommandé de diminuer progressivement la dose en casd’interruption du traitement ; le traitement ne doit pas être interrompubru­talement.

Le traitement de l’asthme est en pratique réalisé par étapes en fonctionde la réponse clinique du patient avec éventuellement des explorationsfon­ctionnelles respiratoires. En cas d’inefficacité du traitement ressentiepar le patient, la conduite thérapeutique devra être réévaluée. Uneaugmentation de la consommation de bronchodilatateurs utilisés pour soulagerles symptômes aigus d’asthme indique une aggravation de l’asthme qui doitconduire à la réévaluation de la conduite thérapeutique. Une détérioration­soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d'asthme nécessite un avismédical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état cliniquegrave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager uneaugmentation de la corticothérapie par voie inhalée ou orale ou uneantibiothérapie en cas d'infection.

Le traitement par FORMODUAL NEXTHALER ne doit pas être instauré pendant uneexacerbation, pendant une aggravation significative ou une déstabilisati­onaiguë de l'asthme. Des événements indésirables graves liés à l'asthmeainsi que des exacerbations sont possibles pendant le traitement par FORMODUALNEXTHALER. Le patient devra être informé que si les symptômes d'asthmerestent insuffisamment contrôlés ou s'aggravent après la mise en route dutraitement par FORMODUAL NEXTHALER, le traitement doit être poursuivi mais unavis médical est requis dès que possible.

Comme avec d'autres produits inhalés, l'augmentation du sifflementbron­chique témoignant d'un bronchospasme à la suite de l'inhalation de cemédicament, doit conduire à l'arrêt du traitement par FORMODUAL NEXTHALER età un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra êtreréévaluée pour envisager si nécessaire les alternatives thérapeutiques.

FORMODUAL NEXTHALER ne doit pas être utilisé en traitement de premièreintention de l'asthme.

Un bronchodilatateur de courte durée d'action que le patient doit garder àportée de main en cas de besoin, devra être prescrit pour le traitement descrises et épisodes aigus d'asthme, c’est-à-dire soit FORMODUAL NEXTHALER(pour les patients qui l’utilisent à la fois en traitement de fond et poursoulager les symptômes d’asthme), soit un bronchodilatateur d’action rapide(pour les patients qui utilisent FORMODUAL NEXTHALER uniquement en traitementde fond).

Il conviendra d'informer le patient que le traitement par FORMODUAL NEXTHALERdoit être poursuivi régulièrement et quotidiennement même lorsque lessymptômes ont régressé. La prise de FORMODUAL NEXTHALER « à la demande »ne doit s’envisager qu’en réponse à la survenue de symptômes d’asthmedans le but de les soulager, mais elle ne doit pas correspondre à uneutilisation préventive systématique telle que pour la prévention del’asthme d’effort. Pour une telle utilisation, il convient d’avoir recoursà un bronchodilatateur d’action rapide seul.

Une fois les symptômes de l’asthme contrôlés, la dose de FORMODUALNEXTHALER sera progressivement diminuée, sous contrôle médical régulier. Ladose minimale efficace de FORMODUAL NEXTHALER devra être utilisée (voirrubrique 4.2).

Pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chroniqueobstruc­tive (BPCO)

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou nonnécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentantune BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pasformellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risquesemble augmenter avec la dose de corticoïde administré.Les donnéesdisponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenuede pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.Il convientde rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes depneumonie pouvant s’apparenter aux manifestations cliniques d’uneexacerbation de BPCO.Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de massecorporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risquede survenue de pneumonie.

Les corticoïdes inhalés peuvent induire des effets systémiques lorsqu'ilssont utilisés pendant longtemps à fortes doses. Ces effets sont beaucoup plusrares avec un traitement administré par voie inhalée que par voie orale. Leseffets systémiques possibles sont les suivants: syndrome de Cushing, symptômescushin­goïdes, freination surrénalienne, retard de croissance chez les enfantset adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte,glaucome, et plus rarement des troubles psychologiques ou du comportementin­cluant une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, uneanxiété, une dépression ou une agressivité (en particulier chez l’enfant).Par conséquent, il est important de réduire la dose de corticoïde inhaléjusqu'à la dose minimale efficace pour le contrôle de l'asthme.

L'administration au long cours de corticoïdes par voie inhalée à fortesdoses peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne voire uneinsuffisance surrénalienne aiguë. Le risque est particulièrement élevé chezles enfants et adolescents de moins de 16 ans recevant des doses dedipropionate de béclométasone supérieures aux doses préconisées. Lessituations favorisant l'insuffisance surrénalienne aiguë sont notamment lessuivantes: traumatisme, intervention chirurgicale, infection ou diminution troprapide de la posologie. Les symptômes sont habituellement atypiques, pouvantconsister en une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, unefatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, destroubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. Il fautenvisager une corticothérapie de supplémentation par voie systémique couvrantla durée de la période de stress ou en cas d'intervention programmée.

Il convient de rester prudent lors du remplacement de la corticothérapie parvoie orale par une corticothérapie par voie inhalée, la freination desfonctions surrénaliennes pouvant persister assez longtemps après l'arrêt dela corticothérapie par voie orale. Les patients ayant nécessité unecorticothérapie à forte dose en urgence par le passé ou ayant reçu untraitement prolongé par des corticoïdes inhalés à forte dose sont égalementexposés à ce risque. Il conviendra donc d'évoquer le risque d'insuffisance­surrénalienne persistante en cas de stress ou d'intervention programmée etenvisager une corticothérapie de supplémentation dans ces situations. Un avisspécialisé peut être requis avant toute intervention en cas de freinationmajeure.

FORMODUAL NEXTHALER doit être utilisé avec prudence en cas de tuberculosepul­monaire évolutive ou quiescente et d'infection fongique ou virale des voiesrespiratoires.

FORMODUAL NEXTHALER doit être administré avec précaution (éventuellementsous surveillance avec enregistrement électrocardio­graphique) chez lespatients présentant les pathologies suivantes : arythmie cardiaque, enparticulier bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré et tachyarythmie,sté­nose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque sévère,hypertension artérielle sévère et anévrisme.

La prudence est également requise chez les patients présentant unallongement de l'intervalle QTc, authentifié ou suspecté, qu'il soitcongénital ou iatrogène (QTc > 0,44 secondes). Le formotérol lui-mêmepeut induire un allongement de l'intervalle QTc.

La prudence est également recommandée en cas d'utilisation de FORMODUALNEXTHALER chez les patients présentant une thyréotoxicose, un diabète, unphéochromocytome et une hypokaliémie non traitée.

Une hypokaliémie pouvant entraîner des conséquences graves peut êtreobservée lors d'un traitement par bêta-2 agoniste. En cas d'asthme sévèrela vigilance est requise car l’hypoxie peut potentialiser cet effet.L'adminis­tration concomitante de bêta-2 agonistes avec des médicaments ayantun effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivésxanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentationdu risque d'hypokaliémie (voir rubrique 4.5). La prudence est particulièremen­trecommandée en cas d'asthme instable pour lequel la prise de médicamentsbron­chodilatateurs utilisés «à la demande» est importante et variable aucours de la journée. Il peut être préférable de surveiller la kaliémie dansces situations.

L'administration de formotérol peut provoquer une augmentation de laglycémie. Des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent donc êtrejustifiés chez les patients diabétiques.

En cas d'anesthésie programmée avec des anesthésiques halogénés,l'ad­ministration de FORMODUAL NEXTHALER devra être interrompue au moins12 heures avant le début de l'anesthésie, en raison du risque d'arythmie.

Les patients devront se rincer la bouche, se gargariser avec de l'eau ouencore se brosser les dents après l'inhalation de la dose prescrite, afin deréduire le risque de candidose oropharyngée et de dysphonie.

Ce médicament contient du lactose. Le lactose contient de faibles quantitésde protéines de lait pouvant être à l’origine de réactions allergiques.Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d’une corticothérapie parvoie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d’apparition de toutautre symptôme visuel apparaissant au cours d’une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’unglaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopat­hieséreuse centrale, décrits avec l’administration de corticostéroïdes parvoie systémique ou locale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par desenzymes estérases.

Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celuide certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peuprobables. Néanmoins, en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurspu­issants du CYP3A (exemple : ritonavir, cobicistat), le risque d’effetssystémiques ne peut pas être exclu. La prudence est requise et unesurveillance adaptée est recommandée en cas d’utilisation concomitante deces produits.

L'usage des ß-bloquants (y compris sous forme de collyre) doit être évitéchez les sujets asthmatiques. En cas d'utilisation impérative debêta-bloquants, l'effet du formotérol peut être diminué voire inhibé.

A l'inverse, l'utilisation concomitante d'autres produits ß-adrénergiquespeut entraîner un effet additif. Il convient donc de rester prudent lors de laprescription simultanée de formotérol et de théophylline ou d'autresmédicaments bêta-adrénergiques.

Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, leprocaïnamide, les phénothiazines, certains antihistaminiques (par exemple laterfénadine), les inhibiteurs de la monoamine-oxydase et les antidépresseur­stricycliques peut provoquer un allongement de l'intervalle QTc et augmenter lerisque d'arythmie ventriculaire.

En outre, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent altérerla tolérance cardiaque des bêta-2 sympathomimé­tiques.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou pardes médicaments dotés de propriétés similaires, tels que furazolidone etprocarbazine, peut provoquer des réactions hypertensives.Le risque d'arythmieest augmenté chez les patients recevant de façon concomitante desanesthésiants hydrocarbures halogénés.

Un traitement concomitant par des dérivés de la xanthine, des corticoïdesou des diurétiques risque de potentialiser l'effet hypokaliémiant desagonistes des récepteurs bêta-2 (voir rubrique 4.4). Chez les patientstraités par des glycosides digitaliques, l'hypokaliémie peut augmenter lerisque d'arythmie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi deFORMODUAL NEXTHALER chez la femme enceinte. Les études animales concernantl'as­sociation de dipropionate de béclométasone et de formotérol ont révéléune toxicité sur la reproduction et le fœtus après une exposition systémiqueélevée (voir rubrique 5.3). Chez l’animal, des doses élevées decorticostéroïde administrées à des femelles gestantes entraînent desanomalies du développement fœtal, notamment des fentes palatines et un retardde la croissance intra-utérine. Du fait de l'effet tocolytique desbêta-2 sympathomimé­tiques, la prudence est requise dans la périodeprécédant l'accouchement.

L'utilisation du formotérol est déconseillée durant la grossesse etparticulièrement en fin de grossesse ou pendant le travail, sauf en l'absenced'al­ternative dont la sécurité est bien établie.

L’administration de FORMODUAL NEXTHALER au cours de la grossesse ne doitêtre envisagée que si les bénéfices attendus prévalent sur les risquespotentiels.

Il n'existe pas de données cliniques pertinentes concernant l'emploi deFORMODUAL NEXTHALER chez la femme qui allaite. Bien qu'il n'y ait pas dedonnées recueillies chez l'animal, il est probable que le dipropionate debéclométasone, comme les autres corticoïdes, soit sécrété dansle lait.

Le passage du formotérol dans le lait humain n'est pas connu, mais saprésence a été décelée chez l'animal pendant l'allaitement.

L'administration de FORMODUAL NEXTHALER chez la femme qui allaite ne seraenvisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risquespotentiels.

La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de suspendrel’ad­ministration de FORMODUAL NEXTHALER doit prendre en compte le bénéficede l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pourla mère.

Aucune donnée n’est disponible en clinique humaine. Au cours des étudesconduites chez le rat, une dose élevée de dipropionate de béclométasone dansl’association administrée a été associée à une réduction de lafertilité chez les femelles et à une embryotoxicité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FORMODUAL NEXTHALER n’a que peu ou pas d’influence sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La survenue de tremblements des extrémités constitue l’effet indésirablele plus fréquent. Au cours d’une étude clinique de 12 semaines surFORMODUAL NEXTHALER, des tremblements ont été observés uniquement avec laposologie la plus élevée (2 inhalations 2 fois par jour), ils sont apparusplus fréquemment au début du traitement et ont été d’intensité légère.La survenue de tremblements n’a pas entrainé d’abandon de traitement dansles études cliniques.

Expérience acquise au cours des études cliniques conduites chez despatients asthmatiques :

La sécurité d’emploi de FORMODUAL NEXTHALER a été évaluée au coursd’études cliniques contrôlées contre placebo, au cours desquelles un totalde 719 patients âgés d’au moins 12 ans, présentant un asthme desévérité variable, ont été exposés au médicament. Les incidences deseffets indésirables indiquées dans le tableau ci-dessous font référence auxpatients asthmatiques âgés d’au moins 12 ans, et sont issues des résultatsde deux études cliniques pivots conduites avec FORMODUAL NEXTHALER administréaux posologies préconisées dans le Résumé des Caractéristiques du Produit(RCP) pendant une période de 8 à 12 semaines. Aucun trouble psychiatriquen’a été rapporté au cours des études cliniques conduites avec FORMODUALNEXTHALER, mais cet effet figure dans le tableau ci-dessous en tant qu'effet declasse avec les corticostéroïdes inhalés.

Les effets indésirables rapportés avec l’association fixe de dipropionatede béclométasone et de formotérol (FORMODUAL NEXTHALER) sont indiquésci-après, par classes de systèmes organes.

La définition des fréquences est la suivante: très fréquent (≥ 1/10),fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100),rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (≤ 1/10 000), inconnu(fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles).

Les effets spécifiques du formotérol sont les suivants : tremblements,cép­halées, tachycardie, bradycardie sinusale, angor, ischémie myocardique etallongement de l'intervalle QTc.

Les effets indésirables spécifiques du dipropionate de béclométasone sontles suivants: rhinopharyngite, candidose orale, dysphonie, irritation de lagorge, irritabilité, diminution du cortisol libre urinaire, diminution ducortisol sanguin, augmentation de la glycémie.

Les effets indésirables non rapportés au cours des essais cliniquesconduits avec FORMODUAL NEXTHALER, mais communément observés lors del’administration par inhalation de dipropionate de béclométasone sont lesmycoses buccales et les pneumonies. Des troubles du goût ont occasionnelle­mentété rapportés lors des traitements par corticostéroïdes inhalés.

Voir rubrique 4.4 pour les mesures visant à prévenir le risque de survenued’infec­tions buccales fongiques, de candidose orale et de dysphonie.

Les corticoïdes par voie inhalée (par exemple le dipropionate debéclométasone) peuvent avoir des effets systémiques, notamment en casd'utilisation prolongée de doses fortes : syndrome de Cushing, symptômescushin­goïdes, freination surrénalienne, diminution de la densité minéraleosseuse, retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, cataracte etglaucome peuvent être observés (voir aussi rubrique 4.4).

Les effets indésirables non rapportés lors des essais cliniques conduitsavec FORMODUAL NEXTHALER, mais communément observés au cours del’administration de bêta-2 agonistes tel que le formotérol sont lessuivants : palpitations, fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires,tachy­arythmie et hypokaliémie potentiellement grave etaugmentation/di­minution de la pression artérielle. Des cas d’insomnie, desensations vertigineuses, d’agitation et d’anxiété ont occasionnelle­mentété rapportés au cours du traitement par le formotérol inhalé. Leformotérol peut également induire des crampes musculaires et des myalgies.

Des réactions d'hypersensibilité telles que rash, urticaire, prurit,érythème et œdème des yeux, du visage, des lèvres et de la gorge(angioedème) ont également été rapportées.

Comme avec les autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxalpeut survenir, se manifestant par une majoration des sibilants bronchiques, dela toux et une dyspnée survenant immédiatement après l’administration de ladose (voir également rubrique 4.4).

Aucune information n’est disponible sur la sécurité d’emploi deFORMODUAL NEXTHALER chez les enfants âgés de moins de 12 ans. Les donnéeschez les adolescents de 12 à 17 ans sont limitées. Au cours d’une étudeclinique randomisée de 12 semaines menée chez des adultes et des adolescents,162 a­dolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré àsévère ont été traités par FORMODUAL NEXTHALER ou la formulation ensolution pour inhalation en flacon pressurisé correspondante à la dose de1 ou 2 inhalations 2 fois par jour. La fréquence, le type et la sévéritédes effets indésirables n’ont pas été différents chez l’adolescent parrapport à l’adulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

La dose maximale recommandée de FORMODUAL NEXTHALER est de 2 inhalationspar prise. L’administration de 4 inhalations en une prise de FORMODUALNEXTHALER (soit un total de 400 µg de dipropionate de béclométasone et24 µg de formotérol administrés en dose unique) a été étudiée chez despatients asthmatiques et n’a pas entrainé d’anomalie cliniquementsig­nificative sur les fonctions vitales, ni d’effets indésirables graves ousévères (voir également rubrique 4.8).

Avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé, des doses cumuléesallant jusqu'à 12 bouffées par voie inhalée (soit au total1200 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 72 microgrammes deformotérol) administrées lors d'études chez les asthmatiques n'ont pasrévélé d'effets délétères sur les fonctions vitales et n'ont pas entrainéd'effets indésirables ni sévères ni graves.

Un surdosage en formotérol peut induire des effets spécifiques desagonistes bêta-2 adrénergiques : nausées, vomissements, céphalées,trem­blement, somnolence, palpitations, tachycardie, arythmies ventriculaires,a­llongement de l'intervalle QTc, acidose métabolique, hypokaliémie,hy­perglycémie.

En cas de surdosage en formotérol, la conduite à tenir est la surveillancedes fonctions vitales et un traitement symptomatique. Les cas présentant dessignes de gravité devront être hospitalisés. Le recours à desbêta-bloquants cardiosélectifs pourra être envisagé, mais avec une grandeprudence compte tenu du risque de bronchospasme induit par les bêta-bloquants.Une surveillance de la kaliémie est requise.

Un surdosage aigu par inhalations de dipropionate de béclométasone­supérieures aux doses recommandées peut provoquer une inhibition des fonctionssurré­naliennes. Il n'y a pas lieu d'entreprendre un traitement spécifique, leretour à la normale de la fonction surrénalienne étant obtenu spontanémenten quelques jours comme en témoignent les dosages plasmatiques du cortisol. Letraitement devra être poursuivi aux doses adaptées pour le contrôle del'asthme.

Le surdosage chronique en dipropionate de béclométasone inhalé expose aurisque d'inhibition des fonctions surrénaliennes (voir rubrique 4.4). Unesurveillance des fonctions surrénaliennes peut être nécessaire. Le traitementdevra être poursuivi à la dose adaptée pour le contrôle de l'asthme.

Des doses uniques supérieures aux doses thérapeutiques jusqu’à800 microgrammes de dipropionate de béclométasone et 48 microgrammes deformotérol, administré par FORMODUAL NEXTHALER sont en général sans risqueet bien tolérées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments pour les syndromes obstructifsdes voies respiratoires ; adrénergiques en association à des corticoïdes oud’autres médicaments, sauf les anticholinergiques, code ATC : R03AK08

FORMODUAL NEXTHALER contient du dipropionate de béclométasone et duformotérol sous forme de poudre, délivrés en un aérosol extrafin avec undiamètre aérodynamique médian en masse (MMAD) compris entre 1,4 à 1,5 µmet un dépôt simultané des deux composants. La taille des particulesd’aérosol de FORMODUAL NEXTHALER est en moyenne beaucoup plus petite quecelle des particules délivrées par les formulations non extrafines.

Une étude avec produit radiomarqué réalisée chez des adultes asthmatiquesa montré une déposition pulmonaire homogène de l’ordre de 42 % de la dosenominale. Les caractéristiques du produit délivré permettent l’utilisationd’une faible dose de corticostéroïde exerçant principalement des effetspharmaco­dynamiques locaux, équivalents à ceux de la solution pour inhalationpres­surisée correspondante (voir « Données cliniques »).

FORMODUAL NEXTHALER contient du dipropionate de béclométasone et duformotérol, principes actifs dont les mécanismes d'action sont différents.Comme avec les autres médicaments par voie inhalée associant un corticoïde etun agoniste bêta-2, les effets additifs des deux principes actifs sontobservés en termes de réduction des exacerbations d'asthme.

Aux doses recommandées, le dipropionate de béclométasone inhalé exerce uneffet anti-inflammatoire glucocorticoïde au niveau pulmonaire, ayant pour effetla réduction des symptômes et exacerbations de l'asthme avec des effetsindésirables moindres qu'avec les corticoïdes par voie systémique.

Le formotérol est un agoniste bêta-2 adrénergique sélectif qui induitune relaxation des muscles lisses bronchiques en cas de bronchoconstric­tionréversible. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de1 à 3 minutes après l'inhalation, et il persiste 12 heures aprèsl'inhalation d'une dose unique.

L’efficacité des deux composants de FORMODUAL NEXTHALER, poudre pourinhalation a été évaluée avec le plus faible dosage au cours de troisétudes distinctes en comparaison à la formulation en solution pour inhalationpres­surisée à 100 µg/6 µg chez des patients présentant un asthmepersistant modéré à sévère. Dans leur ensemble, les résultats sont enfaveur d’une équivalence d’efficacité entre les 2 inhalateurs pour lesdoses de 1 et 2 inhalations deux fois par jour.

Une première étude avait pour objectif principal l’évaluation del’efficacité du corticoïde inhalé sur la bronchodilatation (VEMSpré-dose). Une amélioration cliniquement significative du VEMS pré-dose aété observée par rapport à l’inclusion après une période de traitementde trois mois avec 1 inhalation 2 fois par jour et 2 inhalations 2 fois parjour des deux formulations, dans la population des 696 patients présentant unasthme modéré à sévère. L’augmentation moyenne observée était d’aumoins 250 ml. Aux doses étudiées Il n’a pas été mis en évidence dedifférence cliniquement significative sur le VEMS pré-dose entre FORMODUALNEXTHALER, poudre pour inhalation et FORMODUAL solution pour inhalation enflacon pressurisé. Une relation dose-effet significative a été observée pourle débit expiratoire de pointe (DEP) matinal. La relation dose-effet n’a pasatteint le seuil statistique de significativité pour le VEMS pré-dose. Lecontrôle de l’asthme, mesuré par les scores des symptômes matinaux etvespéraux et le pourcentage de jours sans symptômes, était significative­mentamélioré entre le début et la fin de la période de traitement, notammentavec les deux doses élevées, avec chacune des formulations.

Une seconde étude avait pour objectif principal l’évaluation del’efficacité du bêta2-agoniste de longue durée d’action de FORMODUALNEXTHALER. Dans cette étude, l’effet bronchodilatateur a été évaluéjusqu’à 12 heures après l’administration de doses uniques, par desmesures successives du VEMS (calcul de l’aire sous la courbe (ASC) du VEMS surune période couvrant au moins 80 % de la durée d’action du formotérol).L’ad­ministration de 1 inhalation et de 4 inhalations des deux substancesactives ont significativement amélioré l’ASC0–12 du VEMS comparativementau placebo. La non-infériorité a été établie pour FORMODUAL NEXTHALER,poudre pour inhalation par rapport à la formulation en solution pour inhalationen flacon pressurisé pour chacune des doses étudiées. La relation dose-effetétait statistiquement significative pour les deux formulations entre les dosesfaibles et élevées.

Dans une troisième étude, après une période avant inclusion de quatresemaines au cours de laquelle l’association fixe de dipropionate debéclométasone et de formotérol en solution pour inhalation en flaconpressurisé a été administrée à la dose de 1 inhalation 2 fois par jour,755 patients asthmatiques contrôlés ont été randomisés pour recevoir untraitement de 8 semaines avec la même solution pour inhalation en flaconpressurisé, avec FORMODUAL NEXTHALER poudre pour inhalation ou avec dudipropionate de béclométasone 100 µg par dose poudre pour inhalation. Tousles traitements étaient administrés à la dose d’une inhalation deux foispar jour. L’objectif principal était l'évaluation du changement du débitexpiratoire de pointe (DEP) matinal moyen entre les valeurs initiales etl’ensemble de la période de traitement. Après 8 semaines de traitement, iln’a pas été mis en évidence de différence sur le critère principal entreles deux inhalateurs contenant les associations médicamenteuses, les deux ayantété significativement plus efficaces que le dipropionate de béclométasone enmonothérapie. Aucune différence n’a été observée entre les deuxinhalateurs contenant les associations pour ce qui concerne les mesuresrelatives aux symptômes d'asthme, notamment le score des symptômes évaluépar un questionnaire du contrôle de l’asthme et le nombre de jours sanstraitement bronchodilatateur utilisé pour traiter les symptômes del’asthme.

Une étude en ouvert contre placebo a été effectuée afin de vérifier quele débit inspiratoire pouvant être généré au travers de l’inhalateurNex­thaler n’était pas influencé par l’âge du patient, ni par lapathologie ou par sa sévérité, et que ce dispositif permettait donc lalibération du médicament chez tout type de patient.

Le critère principal a été le pourcentage de patients de chaque tranched’âge et de chaque groupe de pathologie capables d’activer l’inhalateur.Quatre-vingt-neuf patients, âgés de 5 à 84 ans, incluant des patientsprésentant un asthme modéré et sévère (respectivement VEMS > 60 % et≤ 60 % des valeurs théoriques), et des patients présentant unebronchopne­umopathies chroniques obstructives (BPCO) modérées et sévères(respec­tivement VEMS ≥ 50 % et < 50 % des valeurs théoriques) étaientinclus dans l’étude. Tous les patients étudiés, quel que soient leur âge,leur maladie et la sévérité de la maladie, ont été en mesure de générerun débit inspiratoire suffisant pour activer l’inhalateur Nexthaler.

Une étude complémentaire menée en ouvert contre placebo afin d'évaluer ledébit inspiratoire généré au travers de la spécialité FORMODUAL NEXTHALERa montré que des patients présentant une BPCO légère à sévère étaient enmesure d’utiliser efficacement le dispositif quel que soit leur étatfonctionnel respiratoire.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études dans l’asthme réalisées avec FORMODUALNEXTHALER pour les tranches d’âge pédiatriques de 5 à 11 ans et de 12 à17 ans.

A ce jour, aucune expérience clinique sur FORMODUAL NEXTHALER n’estdisponible chez les enfants âgés de 5 à 11 ans, et les données disponibleschez des adolescents âgés de 12 à 17 ans sont limitées.

Au cours d’une étude clinique randomisée de 3 mois, 162 adolescentsâgés de 12 à 17 ans atteints d’un asthme modéré à sévère ont reçusoit FORMODUAL NEXTHALER soit la formulation en solution pour inhalationpres­surisée correspondante, à la dose de 1 ou 2 inhalations deux fois parjour. La variation du VEMS pré-dose mesurée à la fin du traitement a étésupérieure chez les adolescents par rapport aux adultes.

Voir également les rubriques 4.2 et 4.8 pour des informations surl’utilisation pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le dipropionate de béclométasone est une pro-drogue dotée d'une faibleaffinité de fixation aux récepteurs des glucocorticoïdes et qui esthydrolysée par des enzymes (estérases), donnant naissance à un métaboliteactif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activitéanti-inflammatoire topique est plus intense que celle de la pro-droguedipropionate de béclométasone.

Après inhalation, le dipropionate de béclométasone est rapidement absorbépar les poumons. Avant l'absorption, il est largement transformé en sonmétabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, par des estérasesprésentes dans la plupart des tissus. La disponibilité systémique dumétabolite actif est liée à l'absorption pulmonaire et à l'absorptiongastro-intestinale de la fraction déglutie. La biodisponibilité dudipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, en raisonde sa transformation pré-systémique en 17-monopropionate de béclométasone,une partie de la dose absorbée est sous forme de métabolite actif.

L'exposition systémique augmente de façon à peu près linéaire avec ladose inhalée.

Après inhalation de la solution en flacon pressurisé, la biodisponibili­téabsolue est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate debéclométasone inchangé et 62 % pour le 17-monopropionate debéclométasone.

Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate debéclométasone et de son métabolite actif se caractérise par une clairanceplas­matique élevée (150 et 120 litres/heure respectivement), avec un volumede distribution à l'état d'équilibre faible pour le dipropionate debéclométasone (20 litres) et une distribution tissulaire plus importante pourson métabolite actif (424 litres).

Le dipropionate de béclométasone est métabolisé principalement (82 %) enson métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modéré (87%).

Le dipropionate de béclométasone est essentiellement excrété par voiefécale, principalement sous la forme de métabolites polaires. L'excrétionrénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites estnégligeable. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,5 heure pour ledipropionate de béclométasone et de 2,7 heures pour le 17-monopropionate debéclométasone.

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas étéétudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale ouhépatique.

Compte tenu de la métabolisation très rapide du dipropionate debéclométasone en des métabolites polarisés (21-monopropionate debéclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone) parles estérases intestinales, plasmatiques, pulmonaires et hépatiques lamodification de la pharmacocinétique et du profil de tolérance du dipropionatede béclométasone en cas d’insuffisance hépatique est peu probable.

Le dipropionate de béclométasone et ses métabolites n'ont pas étéretrouvés dans les urines. Par conséquent, l’augmentation de l'expositionsys­témique en cas d'insuffisance rénale est peu probable.

Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois par les poumons etpar le tractus gastro-intestinal. La fraction de la dose inhalée qui estdéglutie après administration à l'aide d'un aérosol-doseur est compriseentre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés parle tractus gastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques maximales duprincipe actif inchangé sont atteintes en l'espace de 0,5 à 1 heure aprèsadministration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéinesplas­matiques est de 61 à 64 %, avec 34 % de liaison à l'albumine. Dansl'intervalle des concentrations atteintes aux doses thérapeutiques, il n'a pasété observé de saturation de la liaison. Après administration orale, lademi-vie d'élimination est de 2 à 3 heures. L'absorption du formotérol estlinéaire après l'inhalation de 12 à 96 µg de fumarate de formotérol.

Le formotérol est largement métabolisé et la voie de transformation­métabolique consiste essentiellement en une conjugaison directe au niveau dugroupe hydroxyle phénolique. Le conjugué d'acide glucuronique est inactif. Ladeuxième voie métabolique essentielle consiste en une O-déméthylation suivied'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Lesiso-enzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans laO-déméthylation du formotérol. La transformation métabolique semble sedérouler essentiellement dans le foie. Aux concentrations thérapeutiques, leformotérol n'induit pas d'inhibition des iso-enzymes du CYP450.

L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à partird'un inhalateur de poudre sèche augmente de façon linéaire dans l'intervalledes doses allant de 12 à 96 µg. En moyenne, 8 % et 25 % de la dose sontexcrétés respectivement sous forme inchangée et sous forme de formotéroltotal. Au vu des concentrations plasmatiques enregistrées après l'inhalationd'une dose unique de 120 µg chez 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination­terminale est en moyenne de 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S)représentent respectivement environ 40 % et 60 % du médicament inchangéexcrété dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères resteconstante dans l'intervalle des doses étudiées sans mise en évidence d'uneaccumulation de l'un des énantiomères après administration répétée.

Après administration orale (40 à 80 µg) chez des sujets sains, 6 % à10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme inchangée etjusqu'à 8 % de la dose étaient retrouvés sous la forme du glucuronide.

Au total, 67% d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines(essenti­ellement sous forme métabolisée) et le reste est excrété dans lesselles. La clairance rénale du formotérol est de 150 ml/min.

Insuffisance hépatique/rénale : la pharmacocinétique du formotérol n'apas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ourénale.

L’exposition systémique du dipropionate de béclométasone et duformotérol administrés en association a été comparée à chacun descomposants administrés individuellement. Aucun élément n’indiquel’exis­tence d’interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynami­ques(systémiqu­es) entre le dipropionate de béclométasone et le formotérol.

Les propriétés pharmacocinétiques de FORMODUAL NEXTHALER poudre pourinhalation ont été comparées à celles de la formulation en solution pourinhalation pressurisée. L’analyse du composant corticostéroïde a étéréalisée par la mesure du 17-monopropionate de béclométasone, le principalmétabolite actif du dipropionate de béclométasone.

L'absorption systémique et le métabolisme du dipropionate debéclométasone ont été rapides et la concentration maximale (Cmax) a étéatteinte en 5 minutes après administration de la dose pour les deuxtraitements. La Cmax était plus élevée (+ 68%) avec FORMODUAL NEXTHALERpoudre pour inhalation. L’ASCt était environ 3 fois plus élevée aprèsl'inhalation de FORMODUAL NEXTHALER par rapport à la solution pour inhalationen flacon pressurisé. La Cmax du 17-monopropionate de béclométasone, leprincipal métabolite actif, représentant environ 82% des concentration­ssanguines totale, a été atteinte en moyenne après 30 min avec FORMODUALNEXTHALER et 15 min avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. Laconcentration plasmatique en 17-monopropionate de béclométasone était plusfaible (Cmax –49% et ASCt – 29%), après l'inhalation de la poudre pourinhalation par rapport à la solution pour inhalation en flacon pressurisé.Après inhalation de FORMODUAL NEXTHALER, la concentration maximale (Cmax) deformotérol a été atteinte dans les 5 minutes et a été plus élevée (+47%) avec la poudre pour inhalation, alors que l'exposition totale (ASCt) étaitcomparable pour les deux traitements.

Dans une étude, la biodisponibilité systémique pulmonaire a étéétudiée en présence de charbon actif afin d’exclure l’absorption dumédicament par le tractus gastro-intestinal, et en utilisant la chambred’inhalation AeroChamber Plus pour le produit de référence (solution pourinhalation pressurisée). Dans cette étude, l'équivalence était observéeentre l’inhalateur NEXTHALER et la solution pour inhalation pressurisée entermes de l’ASCt du 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol (lerapport poudre pour inhalation/solution pour inhalation pressurisée et lesintervalles de confiance à 90 % étaient inclus dans l’intervalle 80–125%). Cependant la Cmax du 17-monopropionate de béclométasone était plus faible(-38 %) avec le NEXTHALER.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques disponibles à partir des études conventionnellesde pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées avec chacundes composants individuels de FORMODUAL NEXTHALER n’ont pas mis en évidencede risque spécifique pour l’homme. Le profil de toxicité de l’association­correspond à celui des composants individuels, sans augmentation de latoxicité ou effets inattendus.

Les études menées chez le rat pour étudier la toxicité sur lareproduction ont montré des effets dose-dépendants. La présence de dosesélevées de dipropionate de béclométasone a été associée à une réductionde la fertilité chez les femelles, à une diminution du nombred’implan­tations et à une toxicité embryofœtale. L’effet des doses fortesde corticoïdes chez les animaux gravides provoquant des anomalies dudéveloppement fœtal, notamment des fentes palatines et un retard de croissanceintra-utérin est connu et les effets constatés avec l'association dipropionatede béclométasone/for­motérol étaient donc probablement imputables audipropionate de béclométasone. Ces effets n'ont été observés qu'avec defortes expositions systémiques du métabolite actif, le 17-monopropionate debéclométasone (200 fois les taux plasmatiques prévus en clinique). Lesétudes animales ont en outre montré un allongement de la durée de lagestation et de la parturition, s’expliquant par les effets tocolytiques bienconnus des β2-sympathomimétiques. Ces effets ont été constatés à desconcentrations plasmatiques maternelles de formotérol inférieurs à celleattendues chez les patients traités par FORMODUAL NEXTHALER.

Les études de génotoxicité menées avec l'association dipropionate debéclométaso­ne/formotérol n'indiquent pas de potentiel mutagène. Aucuneétude de carcinogénicité n'a été menée avec l'association considérée.Ce­pendant, les données obtenues chez l'animal avec chacun des principes actifsde l'association ne suggèrent aucun risque carcinogène chez l'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté (contient de petites quantités de protéines de lait),stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisédans un délai de six mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

Ne retirer l’inhalateur de son sachet qu’immédiatement avant lapremière utilisation.

Avant la première ouverture du sachet :

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

Après la première ouverture du sachet :

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque boîte contient 1, 2 ou 3 inhalateurs NEXTHALER, qui contiennentchacun 1, 50 g ou 2, 22 g de poudre pour inhalation permettant de délivrer120 inhalations ou 180 inhalations respectivement. Chaque inhalateur estconditionné dans un sachet protecteur thermoscellé en polyéthylèneté­réphtalate / aluminium / polyéthylène (PET/Aluminium/PE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

FORMODUAL NEXTHALER est un dispositif d’inhalation multidoses. Ledispositif est composé d’un boîtier constitué d’une coque inférieuremunie d’une fenêtre affichant le nombre de doses restantes et d’uncouvercle intégral. Après ouverture, le couvercle, qui contrôle également lemécanisme de décompte des doses, libère un embout buccal au travers duquel lemédicament est inhalé. La coque inférieure et l’embout buccal sontconstitués d’acrylonitrile butadiène styrène et le couvercle depolypropylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHIESI S.A.S.

17, AVENUE DE L’EUROPE

92270 BOIS-COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 266 328 8 5 : 1.50 g de poudre pour inhalation (120 doses) dansun inhalateur (acrylonitrile butadiène styrène) ; boîte de 1 inhalateur.

· 34009 301 798 9 5 : 2.22 g de poudre pour inhalation (180 doses) dansun inhalateur (acrylonitrile butadiène styrène) ; boîte de 1 inhalateur.

· 34009 302 098 2 0 : 2 inhalateur(s) multidose(s) acrylonitrile­butadiène styrène de 120 dose(s). Chaque inhalateur est conditionné dans unsachet.

· 34009 302 098 4 4 : 2 inhalateur(s) multidose(s) acrylonitrile­butadiène styrène de 180 dose(s). Chaque inhalateur est conditionné dans unsachet.

· 34009 302 098 5 1 : 3 inhalateur(s) multidose(s) acrylonitrile­butadiène styrène de 120 dose(s).Chaque inhalateur est conditionné dans unsachet.

· 34009 302 098 6 8 : 3 inhalateur(s) multidose(s) acrylonitrile­butadiène styrène de 180 dose(s).Chaque inhalateur est conditionné dans unsachet.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page