FORTUMSET 1 g, poudre pour solution pour perfusion (IV) - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FORTUMSET 1 g, poudre pour solution pour perfusion (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ceftazidime pentahydratée­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........1,182 g

Correspondant en ceftazidime..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,000 g

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire: sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion (IV).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques de la ceftazidime. Elles tiennent compte à la fois desétudes cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dansl'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes sensibles à laceftazidime y compris les méningites, notamment à Pseudomonas mais àl'exclusion de celles à Listeria monocytogenes.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Chez les sujets à fonction rénale normale

Enfants et nourrissons: 50 mg/kg/jour en moyenne en administration­discontinue.

La posologie doit être portée de 100 à 200 mg/kg/jour dans lesméningites, dans les infections respiratoires à Pseudomonas des sujetsatteints de mucoviscidose et dans les aplasies médullaires en administration­discontinue.

En administration continue, chez des enfants neutropéniques oumucoviscido­siques, la posologie sera portée de 100 à 200 mg/kg/jour aprèsune dose de charge en bolus IV de 60 à 100 mg/kg sans dépasser 2 g.

L'administration continue n'a pas été étudiée dans le traitement desméningites ni chez l'enfant insuffisant rénal.

Adultes: 3 g/jour en moyenne (1 g toutes les 8 heures) en administration­discontinue.

La posologie peut être augmentée selon le germe en cause (en particulierPse­udomonas aeruginosa), selon le site de l'infection (en particulier parenchymepul­monaire) ou selon le terrain (en particulier chez le neutropénique).

Elle doit être augmentée à 2 g x 3/j en IV au cours des méningites àbactéries Gram-. Elle peut également être portée à 6 g/j en IV enadministration discontinue.

En administration continue, elle sera de 4 à 6 g/24h précédée d'unedose de charge de 2 g.

L'administration continue n'a pas été étudiée dans le traitement desméningites.

Chez les sujets insuffisants rénaux adultes

En cas d'insuffisance rénale, la posologie en administration discontinuedoit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.

Aucune évaluation n'a été menée ni dans l'insuffisance rénale sévère(Clcr < 15 ml/mn) ni dans l'hémodialyse.

Mode d'administration

Perfusion IV

Volume de dilution minimal recommandé: 50 ml pour 1 g de ceftazidime.

Une poche de perfusion de 50 ml est recommandé afin de permettre ledégagement gazeux.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas d'allergie auxantibiotiques du groupe des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines):te­nir compte du risque d'allergie croisée avec les antibiotiques de la familledes céphalosporines.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt dutraitement.

La prescription de céphalosporines nécessite un interrogatoire­préalable.

L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporinesdans 5 à 10 % des cas:

· l'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chezles patients pénicillino-sensibles; une surveillance médicale stricte estnécessaire dès la première administration,

· l'emploi des céphalosporines et des pénicillines est à proscrireforme­llement chez les sujets ayant des antécédents d'allergie de typeimmédiat aux céphalosporines.

Les réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec ces deuxtypes de substances peuvent être graves et parfois fatales.

La sélection en cours de traitement de germes résistants a été décrite,notamment pour Pseudomonas aeruginosa ou certaines entérobactéries telEnterobacter cloacae.

· Lors du traitement des méningites, la dispersion des C.M.I. pour certainsgermes et la variabilité de la diffusion de la ceftazidime dans le liquidecéphalo-rachidien d'un malade à l'autre nécessitent un contrôle del'activité du produit par dosage dans le liquide céphalo-rachidien, unecomparaison des taux retrouvés avec la C.M.I. du germe isolé et l'étude dupouvoir bactéricide du liquide céphalo-rachidien.

· En cas d'insuffisance rénale, adapter la posologie en fonction de laclairance de la créatinine (voir rubrique 4.2) pour éviter les répercussionscli­niques dues à des taux élevés d'antibiotique, par exemple:convul­sions.

· La ceftazidime n'induit pas d'effet antabuse.

· Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cas d'association dela ceftazidime avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques(a­minosides en particulier) ou à des diurétiques type furosémide.

· Ce médicament contient 53 mg de sodium par gramme de ceftazidime: entenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

Interactions avec les examens paracliniques:

· Une positivation du test de Coombs s'observe chez environ 5 % despatients et peut interférer avec les tests de compatibilités sanguines.

· Glycosurie: il peut se produire une réaction faussement positive avec lesméthodes de dosage biochimique utilisant des substances réductrices; enrevanche, il n'y a pas d'interférence avec les méthodes enzymatiques type«glucose oxydase» ou «hexokinase».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

On a montré que in vitro, les activités de la ceftazidime et des autresantibiotiques en association sont au moins additives. Il existe des preuves desynergie pour certaines souches testées. Cette propriété peut êtreimportante dans le traitement des patients neutropéniques fébriles.

Comme avec d'autres bêta-lactamines, un antagonisme de la ceftazidime avecle chloramphénicol a été observé in vitro et doit être considéré en casd'association des deux antibiotiques.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ontété rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classesd'anti­biotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment desfluoroquino­lones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certainescépha­losporines.

Il n'a pas été observé, avec la ceftazidime de modification del'hémostase.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En raison du bénéfice attendu, l'utilisation de la ceftazidime peut êtreenvisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, bien que les donnéescliniques soient insuffisantes, les données animales n'ont pas mis en évidenced'effet malformatif ou fœtotoxique de la ceftazidime.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est faible et les quantités ingéréestrès inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement estpossible en cas de prise de cet antibiotique.

Toutefois, interrompre l'allaitement en cas de survenue de diarrhée, decandidose ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de vertiges liés à cemédicament.

4.8. Effets indésirables

Les données des essais cliniques larges (internes et publiés) ont étéutilisées pour déterminer les fréquences des effets indésirables (trèsfréquents à peu fréquents). Pour les autres effets indésirables, lesfréquences ont été principalement déterminées à partir de donnéesobtenues après mise sur le marché et ne se réfèrent qu'à un taux denotification plutôt qu'à des fréquences réelles.

La convention suivante a été utilisée pour la classification desfréquences.

Très fréquent: ≥ 1/10.

Fréquent: ≥ 1/100 et < 1/10.

Peu fréquent: ≥ 1/1000 et < 1/100.

Rare: ≥ 1/10000 et < 1/1000.

Très rare: < 1/10000.

Infections et infestations:

· Peu fréquente: candidose (dont vaginite et muguet).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

· Fréquentes: hyperéosinophilie, thrombocytose.

· Peu fréquentes: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

· Très rares: lymphocytose, anémie hémolytique, agranulocytose.

Affections du système immunitaire:

· Très rare: anaphylaxie (y compris bronchospasme et/ou hypotension).

Affections du système nerveux:

· Peu fréquentes: céphalées et sensations vertigineuses.

Ont été rapportés très rarement des désordres neurologiques donttremblements, myoclonies, crises convulsives, encéphalopathie et coma, enparticulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée et pour quila dose de ceftazidime n'a pas été réduite de façon appropriée.

Affections vasculaires:

· Fréquentes: phlébites superficielles ou thrombophlébites en utilisationin­traveineuse.

Affections gastro-intestinales:

· Fréquents: troubles du transit dont diarrhées.

· Peu fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales etcolites.

Comme avec d'autres céphalosporines, les colites peuvent être de typepseudomem­braneuses et liées à Clostridium difficile.

Affections hépato-biliaires:

· Fréquentes: augmentations d'une ou plusieurs enzymes hépatiques, ALAT,ASAT, GGT, phosphatase alcaline et de la LDH.

· Très rare: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous cutané:

· Fréquente: éruption maculopapuleuse ou urticarienne.

· Peu fréquent: prurit.

· Très rares: œdème de Quincke, érythème polymorphe, syndrome deStevens-Johnson et syndrome de Lyell (nécrose toxique épidermique).

Affections du rein et des voies urinaires:

Des altérations de la fonction rénale ont été attribuées à desantibiotiques du même groupe, surtout en cas de traitement associé avec lesaminosides et les diurétiques puissants.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

· Fréquentes: douleur et/ou inflammation après injectionintra­musculaire.

· Peu fréquente: fièvre.

Investigations:

· Peu fréquent: comme avec d'autres céphalosporines, des augmentations del'urée plasmatique, et/ou de la créatininémie ont été observées.

4.9. Surdosage

En cas d'injection de quantités importantes de ceftazidime, lesconcentrations plasmatiques peuvent être réduites par l'hémodialyse oudialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, CodeATC: J01DD02.

(J: Anti-infectieux)

La ceftadizime est un antibiotique antibactérien de la famille desbêta-lactamines du groupe des céphalosporines de 3ème générationinjec­table.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 4 mg/l et R > 32 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Distribution

· Concentrations sériques maximales

o Après injection IM (valeurs moyennes): le pic sérique est obtenu en1 heure: 18 µ /ml pour 500 mg, 37 µg/ml pour 1 g.

o Après injection IV directe (concentration initiale): 26 µg/ml pour250 mg, 57 µg/ml pour 500 mg, 110 µg/ml pour 1 g.

o Après perfusion courte de 20 minutes: 83 µg/ml pour 1 g et188 µg/ml pour 2 g.

Le pic sérique ne varie pas significativement après injections répétées,ce qui signifie qu'il n'existe pas d'accumulation de la ceftazidime.

Ces concentrations sériques sont supérieures pendant plus de 12 heures auxCMI90 des entérobactéries et plus de 8 heures aux CMI90 des Pseudomonasaprès l'injection d'une dose de 1 g par voie IM.

Après administration continue, les concentrations moyennesobtenu­es sont:

· Chez l'enfant, 16 à 22 µg/ml pour 100 mg/kg/jour.

· Chez l'adulte,

o 11 à 30 µg/ml pour 3 g/jour.

o 19 à 34 µg /ml pour 4 g/jour.

o 23 à 43 µg/ml pour 6 g/jour.

· La demi-vie d'élimination est de 1,8 heures en moyenne et ne varie niavec la voie d'injection ni avec la dose quel que soit le solvant. Elle estallongée chez le nouveau-né de moins de 8 jours et le prématuré où elleest en moyenne de 3,1 heures. Elle est allongée chez l'insuffisant rénal etaugmente suivant le degré de dysfonctionnement. Elle est de 25 heures dansl'anurie. La ceftazidime est épurée par hémodialyse; sa demi-vie au coursd'une séance d'hémodialyse est de 3 heures.

· La diffusion tissulaire a été étudiée dans les sécrétionsbron­chiques, le liquide céphalo-rachidien, l'os, la bile, le péritoine, lemuscle cardiaque et squelettique, le tissu cutané, l'humeur aqueuse, le liquideamniotique et le lait. La ceftazidime est retrouvée dans ces différentsmilieux. La dispersion des concentrations obtenues et des CMI des germes dans leliquide céphalo-rachidien justifie qu'il soit pratiqué des contrôlesréguliers de l'activité du produit dans le traitement des méningites.

Les concentrations de ceftazidime dans les tissus et les liquides biologiquessont les suivantes:

· Le volume de distribution est de 17 l en moyenne.

· Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (inférieur à10 %).

Biotransformation

La ceftazidime n'est pas métabolisée.

Excrétion

Par filtration glomérulaire, la ceftazidime est entièrement excrétée parle rein et l'on retrouve 88 % de la dose injectée dans les urines despremières 24 heures sous forme active.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbonate de sodium anhydre.

6.2. Incompati­bilités

En administration discontinue:

· Le mélange à une solution bicarbonatée n'est pas recommandé(di­minution d'activité).

· La ceftazidime et la vancomycine, de même que la ceftazidime et lesaminosides, ne doivent pas être mélangés dans la même seringue ou dans lamême poche à perfusion.

En administration continue: il a été montré une instabilitéin­tratubulaire de la ceftazidime en présence de:

· aciclovir,

· ganciclovir.

De plus, tout médicament dont la solution à perfuser présente uncaractère basique marqué (pH > 9) est susceptible d'altérer laceftazidime. Il ne doit donc pas être administré conjointement.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution:

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C et à l'abri de lalumière.

Après reconstitution:

La solution peut être conservée:

· 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

· 7 jours à une température comprise entre + 4°C et + 8°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1,182 g de poudre en flacon (verre de type I).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Volume de dilution minimal recommandé: 50 ml pour 1 g de ceftazidime.

Reconstitution

La reconstitution doit se faire avec des poches de perfusion de 50 ml pour1 g de ceftazidime afin de permettre le dégagement gazeux.

Pour une bonne utilisation, il est conseillé d'adopter la technique dereconstitution suivante:

1. Pour ôter le capuchon, tourner celui-ci sur lui-même afin de déchirerle film d'inviolabilité transparent.

2. Insérer l'aiguille de ce médicament dans le site d'injection de lapoche de perfusion.

3. Pousser la bague en plastique vers le bas du flacon jusqu'au DECLIC.

4. Tenir le flacon droit et le remplir au deux tiers avec le liquide deperfusion en pressant et relâchant la poche de perfusion à plusieursreprises.

5. Agiter le flacon pour reconstituer la solution.

6. Lors de la dissolution de la poudre, un dégagement gazeux seproduit.

7. Faire passer la solution reconstituée dans la poche en tenant le flaconà l'envers et en pressant et relâchant la poche à plusieurs reprises.

8. Répéter une fois les étapes 4 à 7 afin de bien rincer le flacon.Jeter le flacon vide avec précaution. Vérifier la bonne dissolution de lapoudre et l'étanchéité de la poche.

Après reconstitution, détacher l'étiquette placée sur le bouchon.Celle-ci comprend le nom du produit et peut être collée sur la poche afin del'identifier.

Ce médicament est compatible avec les solutions pour administratio­nintraveineuse suivantes:

· chlorure de sodium à 0,9 %

· solution glucosée à 5 %

· solution glucosée à 10 %

· solution de chlorure de sodium à 0,9 % + solution glucosée à 5 %

· solution de Ringer

· solution de Ringer lactate

· solution de dialyse intrapéritonéale (lactate) 1,36 %.

Aucune incompatibilité n'a été mise en évidence avec les molécules etles solutions suivantes:

· fluoroquinolones (ciprofloxacine, ofloxacine)

· amphotericine B

· fluconazole

· foscarnet

· émulsions lipidiques

· solution glucosée à 30 %

· solution d'acides aminés

· chlorure de potassium, chlorure de calcium

· gluconate de calcium.

En administration continue, lors de l'association avec les cures dechimiothérapie anticancéreuse, utiliser une voie d'administration différentede celle utilisée pour la ceftazidime ou utiliser un cathéter multi-lumières,en raison du risque de formation de composés insolubles.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANCOIS JACOB

92500 RUEIL MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 372 333–1: 1,182 g de poudre en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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