Résumé des caractéristiques - FOSCAVIR 6 g/250 ml, solution pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FOSCAVIR 6 g/250 ml, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Foscarnet sodiquehexahydraté...................................................................................................6 g
Pour 250 ml de solution.
Excipient à effet notoire :
Ce médicament contient 1,38 mg de sodium par flacon de 250 ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion.
Solution limpide et incolore.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement de la virémie à cytomégalovirus (CMV) chez les receveursd’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et pour lesquels lerecours au ganciclovir ne peut être envisagé.
· Traitement des infections disséminées à CMV au cours du SIDA, et plusparticulièrement rétiniennes, digestives (colites, oesophagites), pulmonaireset encéphaliques.
· Traitement d'attaque des infections mucocutanées à Herpès simplex virus(HSV) résistants ou insensibles à l'aciclovir chez les patientsimmunodéprimés.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieIl est impératif d'adapter les posologies suivantes à l'état de lafonction rénale (voir tableau posologique).
Il est impératif d'associer au traitement une hydratation par perfusion(voir hydratation).
Adultes :
Les posologies ci-après sont exprimées pour un patient à fonction rénalenormale.
· Virémie à CMV chez les receveurs d’une greffe de CSH
En traitement d’attaque, le Foscavir sera administré à la dose de120 mg/kg/j en 2 perfusions espacées de 12 heures pendant au moins2 semaines. Chaque perfusion durera au moins une heure et devra être associéeà une hydratation (voir Hydratation).
En traitement d’entretien, suite au traitement d’attaque de la virémieà CMV, Foscavir sera administré en perfusion journalière pendant environ deuxheures à la posologie de 90 à 120 mg/kg, 7 jours par semaine, associé àl'hydratation.
Ces posologies sont à moduler suivant l'état de la fonction rénale (voirTableau posologique).
Les patients dont l’infection progresse au cours du traitement d'entretienpeuvent être soumis à nouveau au traitement d'attaque.
· Atteintes à CMV chez les patients atteints du SIDA
En traitement d’attaque, le foscarnet sera administré à la dose de180 mg/kg/j en 2 ou 3 perfusions espacées de 12 ou 8 heures d’une heureminimum chacune (60 à 90 min) associée impérativement à une hydratation(voir Hydratation).
En cas de rétinite à CMV, un traitement d’entretien est institué aprèscicatrisation ou après 2 à 3 semaines de traitement d’attaque.
Le foscarnet est administré en une perfusion journalière d'environ deuxheures, à la posologie de 90 à 120 mg/kg, 7 jours par semaine associé àl'hydratation.
Ces posologies sont à moduler suivant l'état de la fonction rénale (voirTableau posologique).
Si la rétinite progresse au cours du traitement d'entretien, le patient doitêtre soumis à nouveau au traitement d'attaque.
Pour les atteintes digestives, l’efficacité du traitement n’a pas étéétablie.
· Infections à HSV
Traitement d'attaque :
Le foscarnet sera administré pendant 2 ou 3 semaines ou jusqu'àcicatrisation des lésions.
La dose habituelle est de 80 mg/kg/j en deux perfusions sur une heureminimum chacune chez les patients à fonction rénale normale. En cas deréponse jugée insuffisante, cette dose pourra être portée à 120 mg/kg/jhabituellement en trois perfusions.
La posologie doit être adaptée à l'état de la fonction rénale (voirtableau posologique).
Le traitement doit être associé à une hydratation.
Traitement d’entretien :
L'efficacité du traitement d'entretien des infections à virus Herpès n'apas été établie.
Chez les patients âgés :
Identique aux adultes.
Population pédiatrique :
L'efficacité et la sécurité d’emploi de l’utilisation du foscarnetchez les enfants n’ont pas été établies. Veuillez-vous référer auxrubriques 4.4 et 5.3.
Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique ou rénale :
La dose doit être réduite chez les patients souffrant d’une insuffisancerénale conformément au niveau de clairance de la créatinine comme indiquédans le tableau ci-dessus. Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chezles patients avec insuffisance hépatique.
Patients sous hémodialyse :
Il n'est pas recommandé d'administrer le foscarnet à des patients soushémodialyse car les posologies n'ont pas été établies.
Mode d’administrationPrécautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament :
Le foscarnet doit être administré uniquement par voie intraveineuse dansune veine centrale (cathéter), ou dans une veine périphérique.
Attention : Ne pas administrer le foscarnet en injection intraveineuserapide.
Ne pas administrer le foscarnet sans hydratation (voir Hydratation).
Une dose individuelle à la concentration adaptée (24 mg/ml ou 12 mg/ml)à la voie d'administration (veine centrale ou périphérique) doit êtrepréparée de façon aseptique avant l'administration.
La solution standard à 24 mg/ml peut être utilisée pure ou diluée en casd'administration par voie intraveineuse dans une veine centrale (cathéter).
En cas de perfusion dans une veine périphérique, la solution à 24 mg/mldoit être diluée avant administration jusqu'à une concentration de 12 mg/mlà l'aide d'une solution à NaCl 0,9 % ou glucose à 5 %, afin d'éviterl'irritation locale des veines périphériques. La dilution et/ou l'éliminationdes quantités excédentaires doivent être réalisées dans des conditionsd'asepsie. Les solutions diluées doivent être utilisées le plus rapidementpossible après leur préparation (voir section 6.6).
La toxicité rénale du Foscavir peut être réduite par une hydratationadéquate du patient. Voir la section « Hydratation » ci-dessous.
En cas d'utilisation d'un système de perfusion en Y, perfuser simultanément0,5 à 1 litre de NaCl 0,9 % ou de glucose à 5 %.5 %.
Ne pas administrer d’autres produits dans la même perfusion.
Lorsque le produit est perfusé dans une voie périphérique, l’hydratationintraveineuse simultanée tient lieu de dilution (voir Hydratation).
Ne pas administrer d’autres produits dans la même perfusion. Lorsque leproduit est perfusé dans une voie périphérique, l’hydratation intraveineusesimultanée tient lieu de dilution (voir Hydratation).
Schéma d'un système de perfusion en Y
Hydratation :
L'attention est attirée sur l'importance de la prévention de la toxicitérénale du foscarnet par une hydratation convenable des patients.
En cas d'utilisation d'un système de perfusion en Y, il est recommandé deperfuser simultanément 0,5 à 1 litre de NaCl 0,9 % ou de glucose à5 %.
Chez les patients adéquats, l’hydratation orale avec régimesd’hydratation semblables a été employée. Les patients cliniquementdéshydratés doivent avoir leur état corrigé avant de commencer la thérapieFoscavir.
Durée du traitement :
Il est recommandé d'effectuer un traitement d'attaque de 2 à 3 semainesou jusqu'à cicatrisation des lésions.
Le traitement d'entretien de la rétinite doit théoriquement être poursuivide façon prolongée.
TABLEAU POSOLOGIQUE
Traitement d'attaque
| Clairance de la créatinine | Créatinine sérique | Virémie à CMV (greffe de CSH) | Rétinite à CMV (SIDA) | HSV | |
| (ml/kg/min) | μmol/l | Dose toutes les 12 heures (mg/kg) en perfusion d’une heure | Dose toutes les 8 heures (mg/kg) en perfusion d’une heure | Dose toutes les 12 heures (mg/kg) en perfusion d’une heure | Dose toutes les 8 à 12 heures (mg/kg) en perfusion d’une heure |
| > 1,6 | < 110 | 60 | 60 | 90 | 40 |
| 1,6 – 1,4 | 110 – 120 | 60 | 55 | 82 | 37 |
| 1,4 – 1,2 | 120 – 140 | 45 | 49 | 73 | 33 |
| 1,2 – 1,0 | 140 – 170 | 45 | 42 | 63 | 28 |
| 1,0 – 0,8 | 170 – 210 | 35 | 35 | 52 | 24 |
| 0,8 – 0,6 | 210 – 237 | 25 | 28 | 42 | 19 |
| 0,6 – 0,5 | 237 – 244 | 20 | 21 | 31 | 14 |
| 0,5 – 0,4 | 244 – 250 | 15 | 21 | 31 | 14 |
| < 0,4 | > 250 | traitement non recommandé | traitement non recommandé | traitement non recommandé | traitement non recommandé |
Traitement d'entretien
| Clairance de la créatinine | Créatinine sérique | Virémie à CMV (greffe de CSH) | Rétinite à CMV (SIDA) | ||
| (ml/kg/min) | μmol/l | (mg/kg en 2 heures) | (mg/kg en 2 heures) | ||
| > 1,4 | < 120 | 90 | Toutes les 24 heures | 90 – 120 | Toutes les 24 heures |
| 1,4 – 1,2 | 120 – 140 | 70 | " | 78 – 104 | " |
| 1,2 – 1,0 | 140 – 170 | 70 | " | 75 – 100 | " |
| 1,0 – 0,8 | 170 – 210 | 50 | " | 71 – 94 | " |
| 0,8 – 0,6 | 210 – 237 | 80 | Toutes les 48 heures | 63 – 84 | " |
| 0,6 – 0,5 | 237 – 244 | 60 | " | 67 – 76 | " |
| 0,5 – 0,4 | 244 – 250 | 50 | " | 57 – 67 | " |
| < 0,4 | > 250 | traitement non recommandé | traitement non recommandé | ||
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La prudence s'impose lors de l'administration de Foscavir à des maladesayant une atteinte de la fonction rénale.
Une atteinte rénale pouvant survenir durant l'administration de Foscavir, ilest impératif de contrôler la créatinine sérique tous les deux jours entraitement d'attaque et une fois par semaine en traitement d'entretien. Unajustement des posologies est à prévoir au regard de la fonction rénale. Ilest recommandé de maintenir une hydratation adéquate chez tous les patients(voir rubrique 4.2).
La fonction rénale des patients souffrant d’une maladie des reins ou bienrecevant un traitement concomitant avec d’autres médicaments néphrotoxiquesdoit être étroitement surveillée (voir la rubrique 4.5).
Ce médicament contient 1,38 mg de sodium par flacon de 250 ml, ce quiéquivaut à 69 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte. La dose quotidienne maximale recommandéede ce médicament est de 12 g de Foscavir par jour (180 mg/kg/jour pour unpatient adulte de 70 kg), ce qui équivaut à 138 % de l’apport alimentairequotidien maximal recommandé par l’OMS en sodium.
Foscavir est considéré comme ayant une teneur élevée en sodium. Ceci doitêtre pris en compte en particulier pour les personnes suivant un régime àfaible teneur en sodium. Son utilisation devrait être évitée lorsqu’unecharge saline ne peut pas être supportée (par exemple dans le cas d’unemyocardiopathie).
En raison de la faculté du Foscavir à chélater les ions métalliquesbivalents comme le calcium, l'administration de ce médicament est associée àune diminution de la concentration sérique de calcium ionisé, proportionnelleau taux d’infusion du Foscavir, ce qui ne sera pas nécessairement reflétédans le total de la concentration sérique de calcium.
Les électrolytes, particulièrement le calcium et le magnésium serontévalués avant et pendant le traitement au Foscavir et les déficiencesdécelées seront corrigées.
Foscarnet a été associé à des cas de prolongation de l’intervalle QT etplus rarement à des cas de torsades de pointes (voir rubrique 4.8). Lespatients avec des prolongations d’intervalles de conduction cardiaque connues,notamment des QT corrigés, les patients avec des perturbations électrolytiquesimportantes (hypokaliémie, hypo-magnésaemie), bradycardie, ainsi que lespatients souffrant d’une maladie cardiaque sous-jacente telle qu’uneinsuffisance cardiaque congestive, ou ceux qui prennent des médicaments connuspour leur prolongation de l’intervalle QT doivent tous faire l’objet d’unesurveillance étroite en raison d’un risque accru d’arythmie ventriculaire.Il est demandé aux patients de signaler immédiatement tout symptômecardiaque.
Le Foscavir se dépose sur les dents, les os et le cartilage. Les donnéesprécliniques ont montré que ces dépôts étaient plus importants chez lesanimaux jeunes. La sécurité d’emploi de Foscavir et son effet sur ledéveloppement du squelette n’ont pas été étudiés chez les enfants.Veuillez vous référer à la rubrique 5.3.
Des crises, liées aux altérations d‘électrolytes et de minérauxplasmiques ont été associées au traitement Foscavir. Des cas d’état de malépileptique ont été signalés. Les patients doivent donc être soigneusementsurveillés afin de déceler de tels changements et leurs possibles séquelles.Des suppléments de minéraux et d’électrolyte pourront s’avérernécessaires.
Le Foscavir est excrété en concentrations importantes dans l’urine etpeut être associé à des irritations et/ou ulcérations génitalesimportantes. Des précautions particulières doivent être prises au niveau del’hygiène pour éviter ces problèmes, et le nettoyage de la zone génitaleest recommandé après chaque miction.
Si les patients subissaient d’importantes nausées ou une paresthésieextrême, il est recommandé de réduire la vitesse d’infusion.
En cas de prescription de diurétiques, les thiazides sont recommandés.
Développement de résistance : Si l’administration de Foscavirn’entraîne pas une réponse thérapeutique ou bien engendre une aggravationde l’état après la réponse initiale, il est possible que cela soit dû àune sensibilité réduite des virus au foscarnet. Dans ce cas, il estnécessaire d’envisager l’interruption du traitement par Foscavir etd’utiliser un autre médicament.
Lorsque Foscavir est administré pour une virémie à CMV, observezattentivement l’apparition d’une infection spécifique à un organe. Si dessymptômes d’infection (maladie à CMV) apparaissent, il convient d’ajusterla prise en charge thérapeutique.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Puisque le Foscavir peut affecter la fonction rénale, une toxicité ajoutéepeut survenir lorsqu’il est utilisé conjointement à d’autres médicamentsnéphrotoxiques tels que les aminoglycosides, l’amphoréticine B, laciclosporine A, l’aciclovir, le méthotrexate et le tacrolimus. En outre,puisque Foscavir peut diminuer la concentration de calcium sérique ionisé, ilest conseillé de faire preuve d’une prudence extrême lorsqu’il estutilisé en concomitance avec d’autres médicaments reconnus commeinfluençant les concentrations de calcium sérique (comme par ex. lapentamidine IV). L’insuffisance rénale et l’hypocalcémie symptomatique(Signes de Trousseau et de Chvostek) ont été observées pendant le traitementconcomitant de Foscavir et de Pentamidine IV. Une fonction rénale anormale aété signalée en ce qui concerne l’utilisation de Foscavir avec du Ritonaviret/ou du Saquinavir.
En raison du risque potentiel accru de prolongation de l’intervalle QT etde torsades de pointe, Foscavir doit être utilisé précautionneusement avecdes médicaments connus pour leur prolongation de l’intervalle QT,particulièrement les médicaments de catégories IA (par ex. quinidine) et III(par ex. amiodarone, sotalol), les agents antiarythmiques ou les médicamentsneuroleptiques. Une surveillance cardiaque étroite doit avoir lieu lors d’uneco-administration.
Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la Zidovudine (AZT),le ganciclovir, la didanosine (ddI), la zalcitabine (ddC) ou probénécide.
Les interactions médicamenteuses (incompatibilités pour la perfusion) sontdécrites dans la rubrique 6.2.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseIl n’existe aucune donnée ou bien il existe une quantité limitée dedonnées tirées de l’utilisation de foscarnet chez les femmes enceintes.
Les études animales ne suffisent pas en ce qui concerne la toxicité enmatière de reproduction (voir la rubrique 5.3).
Foscavir est déconseillé pendant une grossesse.
AllaitementIl n’existe pas d’informations suffisantes concernant le passage dufoscarnet dans le lait maternel.
Les données toxicologiques/pharmacodynamiques à disposition chez lesanimaux ont indiqué le passage du foscarnet dans le lait (pour plus dedétails, voir la rubrique 5.3).
Un risque chez les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être écarté.
Foscavir ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Il doit être alors décidé soit d’arrêter l’allaitement, soitd’arrêter le traitement par Foscavir en prenant en considération lesavantages de l’allaitement pour l’enfant et les avantages du traitement pourla mère.
FertilitéIl n’existe aucune donnée à disposition en ce qui concerne l’influencedu Foscavir sur la fertilité.
Aucun effet sur la fertilité n’a été observé lors des études animales(voir la rubrique 5.3).
Femmes en âge de procréer / contraception pour les hommes etles femmes
Les femmes en âge de procréer doivent employer des méthodes decontraception efficaces durant le traitement Foscavir.
Les hommes subissant un traitement Foscavir ne doivent pas procréerjusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Foscavir a une influence modérée sur la capacité de conduire desvéhicules et d’utiliser des machines. Du fait de la maladie elle-même et deseffets indésirables éventuels du Foscavir (comme par exemple des vertiges etdes convulsions, voir la rubrique 4.8), l’aptitude à conduire et utiliser desmachines peut être diminuée. Il est conseillé au médecin de discuter de ceproblème avec le patient et, selon l’état de la maladie et le degré detolérance au médicament, des conseils seront prodigués au cas par cas.
4.8. Effets indésirables
La majorité des patients qui reçoivent du Foscavir souffrent d’unsystème immunitaire gravement compromis et de graves contaminations par virus.L’état physique des patients, la sévérité de la maladie sous-jacente,d’autres virus et thérapies concomitantes contribuent à la présenced’évènements adverses lors de l’utilisation de Foscavir.
Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et aprèscommercialisation avec le Foscavir sont présentés dans le tableau ci-dessous.Ils sont classés par classes de système d’organes (SOC) et par ordre defréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10),fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare(³ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).
Notez que durant ces essais cliniques, l’hydratation et l’attention àl’équilibre des électrolytes n’ont pas été fournies de manièrecohérente ; la fréquence de certains évènements adverses sera inférieurelorsque les recommandations actuelles sont respectées (voir les rubriques4.2 et 4.4).
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables
| SOC | Fréquence | Effet indésirable |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent | Anémie, granulocytopénie |
| Fréquent | Leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie | |
| Peu fréquent | Pancytopénie | |
| Affections du système immunitaire | Fréquent | Sepsis |
| Indéterminée | Hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques), réactionsanaphylactoïdes | |
| Affections endocriniennes | Indéterminée | Diabète insipide |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Très fréquent | Perte d’appétit, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie |
| Fréquent | Hyperphosphatémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, augmentation desphosphatases alcalines dans le sang, augmentation des lactodéshydrogénasesdans le sang, hypercalcémie, déshydratation | |
| Peu fréquent | Acidose | |
| Indéterminée | Hypernatrémie | |
| Affections psychiatriques | Fréquent | Agressivité, agitation, anxiété, état confusionnel, dépression,nervosité |
| Indéterminée | Changements de l’état mental | |
| Affections du système nerveux | Très fréquent | Vertiges, céphalées, paresthésie |
| Fréquent | Coordination anormale, convulsions, hypoesthésie, contractions musculairesinvolontaires, neuropathie périphérique, tremblement | |
| Indéterminée | Encéphalopathie | |
| Affections cardiaques | Fréquent | Palpitations, tachycardie |
| Indéterminée | Allongement de l’intervalle QT, arythmie ventriculaire, torsade depointes | |
| Affections vasculaires | Fréquent | Hypertension, hypotension, thrombophlébitea |
| Affections gastro- intestinales | Très fréquent | Diarrhée, nausées, vomissements |
| Fréquent | Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, pancréatite, hémorragiegastro-intestinale | |
| Indéterminée | Ulcération oesophagienne | |
| Affections hépatobiliaires | Fréquent | Fonction hépatique anormale |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent | Eruption |
| Fréquent | Prurit | |
| Peu fréquent | Urticaire, œdème de Quincke | |
| Indéterminée | Erythème multiforme, épidermolyse aiguë toxique, syndrome deStevens-Johnsonb | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Fréquent | Myalgies |
| Indéterminée | Faiblesse musculaire, myopathie, myosite, rhabdomyolyse | |
| Affections du rein et des voies urinaires | Fréquent | Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, dysurie, polyurie,protéinurie |
| Peu fréquent | Trouble tubulaire rénal, glomérulonéphrite, syndrome néphrotique | |
| Indéterminée | Douleurs rénales, acidose tubulaire rénale, nécrose tubulaire rénale,nécrose tubulaire aiguë, néphropathie à cristaux, hématurie | |
| Affections des organes de reproduction et du sein | Fréquent | Ulcérations génitales et inconfortb |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent | Asthénie, frissons, fatigue, pyrexie |
| Fréquent | Malaise, œdèmes, douleur thoraciqued, douleur au point d’injection,inflammation du point d’injection | |
| Indéterminée | Extravasation | |
| Investigations | Très fréquent | Elévation de la créatinine sanguine, baisse de l’hémoglobine |
| Fréquent | Baisse de la clairance de la créatinine rénale, EGC anormal, augmentationdes gamma-GT, augmentation de l'alanine amino-transférase, augmentation del’aspartate aminotransférase, lipase accrue | |
| Peu fréquent | Hausse de l’amylase, élévation de la créatine phosphokinase dansle sang |
a Une thrombophlébite dans les veines périphériques après perfusion desolution foscarnet non diluée a été observée.
b Des cas d’éruptions vésiculo-bulleuses, dont des érythèmesmultiformes, des épidermolyses aiguës toxiques et des syndromes deStevens-Johnson, ont été signalés. Dans la plupart des cas, les patientsprenaient d’autres médicaments, qui ont été associés à l’épidermolyseaiguë toxique ou au syndrome de Stevens-Johnson.
c Foscarnet passe en fortes concentrations dans l’urine et peut êtreassocié à une irritation significative et une ulcération dans les zonesgénitales, notamment après un traitement prolongé
d Une douleur thoracique transitoire a été signalée parmi les réactionsde perfusion au foscarnet.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Des surdosages ont été rapportés lors de l’utilisation de Foscavir laplus forte dose étant 20 fois la dose recommandée.
Certains cas étaient des overdoses relatives, selon lesquelles la dose demédicament utilisée n’avait pas été rapidement ajustée lorsque le patienta commencé à souffrir d’une fonction rénale réduite.
Il existe des cas où aucune séquelle clinique n’a été signalée à lasuite d’une overdose.
La tendance d’évènements indésirables rapportés en rapport à uneoverdose de Foscavir est conforme au profil connu des évènements adverses dumédicament.
L'hémodialyse en augmentant l'élimination du Foscavir peut êtrebénéfique dans les cas pertinents.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ;antiviraux à action directe ; dérivés de l’acide phosphonique, code ATC :J05A D01
Le foscarnet est un agent antiviral à large spectre qui inhibe in vitro, àdes concentrations n'affectant pas la croissance cellulaire normale, tous lesvirus humains connus du groupe herpès (herpès simplex (HSV) types 1 et 2,herpès 6, varicelle zona, Epstein-Barr et cytomégalovirus (CMV)), enparticulier les souches HSV mutantes présentant un déficit en thymidinekinase, et certains rétrovirus y compris le virus de l'immunodéficiencehumaine (VIH). Le foscarnet inhibe également in vitro l'ADN polymérase viraledu virus de l'hépatite B.
Le foscarnet exerce son activité antivirale par inhibition directe de l'ADNpolymérase virale spécifique et de la transcriptase inverse.
Le foscarnet ne nécessite pas d'activation (phosphorylation) par lathymidine kinase (TK) ou d'autres kinases. Il est ainsi actif in vitro contreles virus HSV mutants déficients en TK. Les souches de CMV résistantes auganciclovir peuvent être sensibles au foscarnet. La sensibilité des résultats(DI50) varie de façon importante selon la méthode utilisée et le type decellules employées. Le tableau ci-dessous donne une liste de virus et la DI50correspondante :
| Virus | DI50 (µM) |
| CMV | 50–800* |
| HSV1, HSV2 | 10–130 |
| VZV | 48–90 |
| EBV | < 500 |
| HHV-6 | 49 |
| CMV résistant à ganciclovir | 190 |
| HSV-TK Minus Mutant | 67 |
| HSV-DNA Polymérase Mutant | 5–443 |
| HIV 1 | 11–32 |
| HIV 1 résistant à la zidovudine | 10–32 |
| * Moyenne = 269 µM | |
| 97 % de la synthèse d'antigène viral inhibé à 500 µM | |
Si aucune réponse clinique n'est observée après administration defoscarnet, la sensibilité au foscarnet des isolats viraux devrait être testéecar des mutants naturellement résistants peuvent exister ou émerger in vitroet in vivo.
Il a été montré in vitro que le foscarnet avait une activité synergiquede la zidovudine sur le VIH.
Virémie à CMV chez les receveurs d’une greffe de CSH
Une étude clinique pivot a permis d'étudier l'efficacité du foscarnet(n=110) sur la virémie à CMV après une greffe allogénique de CSH et de lacomparer au ganciclovir (n=103). Les patients du bras ‘foscarnet’ recevaientun traitement d’attaque de 2 semaines à la posologie de 60 mg 2 fois parjour puis un traitement d’entretien à la posologie de 90 mg/kg/jour pendant2 semaines. La proportion de patients ayant survécu sans évènements aprèsla greffe (ces évènements étant l’apparition de la maladie à CMV ou undécès pour un quelconque motif) dans les 180 jours après la greffe (pointfinal primaire) a été de 66 % dans le groupe à foscarnet et de 73 % dans legroupe à ganciclovir. La non-infériorité du foscarnet par rapport auganciclovir n’a pas été formellement démontrée dans cette étude (limiteinférieure de l’intervalle de confiance à –17,9 % au lieu des –15 %attendus). Le pourcentage de patients ayant eu recours à un retraitement entre7 jours et 100 jours après l’arrêt du traitement pour lequel ils étaientrandomisés, est bien supérieur dans le bras foscarnet par rapport au brasganciclovir (35,4 % versus 19,1 %, p=0,027 significatif) avec un délaimoyen de 21 jours pour foscarnet et 27 jours pour ganciclovir.
Maladie à CMV chez les receveurs d'une greffe de CSH
Seules des données issues d’études prospectives limitées sontdisponibles dans la littérature sur l’utilisation du foscarnet dans lamaladie à CMV en dehors de l’infection à VIH dans un contexted’immunodépression liée à la greffe de moelle avec un traitementd’attaque de 180 mg/kg/jour et un traitement d’entretien de 90–120mg/kg/jour.
Rétinites à CMV chez les patients atteints du SIDA
La concentration inhibitrice moyenne 50 % (DI50) sur plus de cent isolatscliniques de CMV est environ de 270 µmol/l (81 mg/l), tandis qu'uneinhibition réversible de la croissance des cellules normales est observée àenviron 1000 µmol/l (300 mg/l).
Chez l'homme après traitement d'attaque, le foscarnet stabilise les lésionsrétiniennes dans environ 90 % des cas. Cependant, compte tenu du caractèrelatent des infections à CMV et de l'activité virustatique de foscarnet, desrechutes surviennent chez la majorité des patients immunodéprimés aprèsarrêt du traitement.
Chez les patients présentant une rechute de la rétinite, un nouveautraitement d'attaque présente la même efficacité que le traitementinitial.
Infections à HSV
Dans une étude prospective randomisée chez des patients atteints de SIDA,les patients traités par foscarnet (120 mg/kg/j) ont cicatrisé en 11 à25 jours, avec un arrêt des douleurs en 9 jours et un arrêt de laprolifération d'HSV en 7 jours.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le foscarnet diffuse dans les tissus. Sa demi-vie de distribution est del’ordre de 2 à 4 heures chez les patients à fonction rénale normale.
Il est fortement fixé au niveau de l’os et faiblement au niveau desprotéines plasmatiques (< 20 %). Il passe dans le LCR et des concentrationsde l’ordre de 10 à 70 % de la concentration plasmatique ont étéretrouvées chez les patients infectés par le VIH.
Le volume de distribution total est de 5 l/kg.
Le foscarnet n’est pas métabolisé dans l’organisme.
Le foscarnet est principalement éliminé au niveau rénal par filtrationglomérulaire et sécrétion tubulaire.
La clairance rénale est d'environ 130 ml/min et est étroitement liée avecla clairance de la créatinine. La demi-vie plasmatique terminale est en moyennede 80 heures.
Le foscarnet est dialysable.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les organes ou systèmes cibles mis en évidence au cours des études detoxicité en administration réitérée sont les reins (tubulopathies) et les os(résorption osseuse). Les changements osseux étaient caractérisés par uneactivité ostéoclastique augmentée et une résorption osseuse. Environ 20 %de la dose administrée est absorbée par les os et le cartilage, et lesdépôts sont plus importants chez les animaux jeunes et en cours de croissance.Ces effets ont été observés chez le chien uniquement. L’explication de cesmodifications peut être liée au fait que le foscarnet, en raison de sasimilarité structurelle avec le phosphate, est incorporé dansl’hydroxyapatite. Des études auto radiographiques ont révélé que lefoscarnet avait une grande affinité pour le tissu osseux. Les études ontégalement montré que les modifications osseuses étaient réversibles. Il aété démontré que le sodium de foscarnet avait un effet délétère sur ledéveloppement de l’émail des dents des souris et des rats. Les conséquencesde ces dépôts sur le développement du squelette n’ont pas étéétudiées.
Des potentiels génotoxiques (anomalies chromosomiques in vitro) ont étémis en évidence dans quelques études. L’étude des fonctions de reproductionn’a montré aucun effet délétère (notamment tératogène). Aucun effetcancérogène n’a été rapporté lors des études chez la Souris etle Rat.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Acide chlorhydrique (E507)
Eau pour préparations injectables
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Foscavir n'est pas compatible avec les solutions de glucose à 30 %,d'amphotéricine B, d'aciclovir sodique, de ganciclovir, d'iséthionate depentamidine, de triméthoprime-sulfamétoxazole, de chlorhydrate de vancomycineet solutions pouvant contenir du calcium.
Il est recommandé de ne pas administrer d'autres produits dans la mêmeperfusion.
6.3. Durée de conservation
Non ouvert : 2 ans
Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.
Après dilution :
Les doses individuelles de foscarnet doivent être aseptiquementtransférées dans une poche en plastique pour perfusion par la pharmaciehospitalière.
La stabilité physico-chimique après dilution en poche PVC a étédémontrée pendant 7 jours à une température ne dépassant pas 30°C.Toutefois, d’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode et lesconditions d’ouverture et de dilution excluent le risque de contaminationmicrobienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En casd’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservations avantutilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.
Si le produit a été réfrigéré, un précipité peut apparaître. Il estrecommandé dans ce cas de remettre le flacon à température ambiante enl'agitant de façon répétée jusqu’à disparition complète de cesparticules et obtention d’une solution limpide. Si des particules sont encoreprésentes, le produit ne doit pas être utilisé et doit être jeté. Aprèsperforation du bouchon, la solution doit être utilisée dans les24 heures.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.Ne pas réfrigérer.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouvertureet/ou dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 250 ml.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Le foscarnet ne contient pas de conservateurs.
En cas d’administration dans une veine périphérique, voir la rubrique4.2 pour les instructions de dilution du produit avant administration.
Le contact accidentel du foscarnet sur la peau ou dans les yeux peutentraîner des irritations locales et des sensations de brûlures.
Il est recommandé dans ce cas de rincer à l'eau la partie du corpsconcernée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CLINIGEN HEALTHCARE B.V.
SCHIPHOL BOULEVARD 359
WTC SCHIPHOL AIRPORT
D TOWER 11TH FLOOR
1118BJ SCHIPHOL
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 346 445 0 4 : 250 ml en flacon (verre)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Retour en haut de la page