FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosinoprilsodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........20 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose. Ce médicament contient moins de1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé sécable, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de fosinopril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

La posologie habituelle est d’un comprimé en une prise quotidienne.

· lorsque la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à30 ml/min, la posologie est inchangée. Chez ces malades, la pratique normalecomprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exempletous les deux mois en période de stabilité thérapeutique ;

· clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie­supérieure à 250 µmol/l : contre-indication ;

· sujet âgé : la posologie est inchangée.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipientsmen­tionnées à la rubrique 6.1, à tout autre inhibiteur de l'enzyme deconversion (IEC) ou à une autre substance dérivée des sulfamides(l’hy­drochlorothia­zide est une substance dérivée des sulfamides) ;

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion. Les réactions d’hypersensibilité sontplus susceptibles de survenir chez les patients ayant des antécédentsd’a­llergie ou d’asthme bronchique ;

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW ne doit pas être débutémoins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5) ;

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min), anurie ;

· encéphalopathie hépatique.

L’association du fosinopril à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

En cas d’antécédents d’angio œdème sous IEC, le fosinopril ne doitpas être associé au racécadotril (risque de majoration des effetsindésirables à type d’angio-œdème).

Il est généralement déconseillé dans les situations suivantes :

· associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique 4.5) ;

· sténose bilatérale de l'artère rénale ou rein fonctionnelle­mentunique ;

· hyperkaliémie ;

· grossesse (1er trimestre) ;

· en association avec le sultopride (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Risque de neutropénie / agranulocytose sur terrain immunodéprimé

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadminis­trés :

· à doses élevées ;

· ou chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies desystème (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ousclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellemen­tleucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Il est conseillé de surveillerla numération des globules blancs chez ces patients. Toutefois, si uninhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type depatients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré. Lesdiurétiques thiazidiques provoquent rarement une agranulocytose et unedépression médullaire.

Hypersensibili­té/angio-œdème

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, fosinopril inclus. Dans de telscas, le fosinopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu'à disparition de l'œdème. Lorsque l'œdème ne concerne que la face etles lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien queles antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (cf. Contre-indications).

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de fosinopril. Letraitement par fosinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement desvoies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voirrubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en routed’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Un angio-œdème intestinal a été rapporté rarement chez des patientstraités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ousans nausées ou vomissements); dans certains cas il n’y avait pasd’antécédents d’angio-œdème facial et les taux de C1-estérase étaientnormaux. L’angio-œdème était diagnostiqué par des procédures incluant unCT-scan abdominal ou un examen par ultrasons, ou lors de la chirurgie et lessymptômes disparaissaient après l’arrêt de l’administration de l’IEC.L’angio-œdème intestinal devrait être inclus dans le diagnosticdif­férentiel chez les patients traités par IEC et présentant des douleursabdomi­nales.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Hémodialyse

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une désensibilisation

On a rapporté des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongéesmenaçant le pronostic vital chez deux patients traités avec un inhibiteur del’IEC, l’énalapril, au cours d’une désensibilisation au venind’hyménoptères (abeilles, guêpes). Chez ces mêmes patients, de tellesréactions ont pu être évitées grâce au retrait temporaire de l’inhibiteurde l’IEC, mais elles sont réapparues lors d’une nouvelle expositioneffectuée par inadvertance. Par conséquent, la prudence est requise chez lespatients traités par IEC qui subissent une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes au cours de l’aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Dans de rares cas, des patients recevant des IEC lors de dialyses ou lors del’aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate dedextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales.Ces réactions ont pu être évitées en interrompant provisoirement letraitement par l'IEC avant chaque aphérèse ou en changeant le type de membranede dialyse.

Insuffisance hépatique

Des concentrations plasmatiques élevées de fosinopril peuvent êtreobservées chez les patients présentant une atteinte de la fonctionhépatique.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été rarement associés à unsyndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrosehépatique fulminante et parfois une issue fatale. On ignore le mécanisme de cesyndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymeshépatiques doivent arrêter le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion et recevoir une surveillance médicale appropriée.

L’association fosinopril/hy­drochlorothia­zide doit être utilisée avecprudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou unemaladie hépatique évolutive car des altérations mineures de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent déclencher une encéphalopathie hépatique. Dansune étude chez des patients atteints de cirrhose alcoolique ou biliaire, laclairance corporelle totale apparente du fosinoprilate a diminué et l'ASCplasmatique doublé.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementet indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutées au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leurtraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritébien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de la grossesse, letraitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu àangle fermé.

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’œdème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 20 mg/12,5 mg, comprimésécable doit être retiré et un traitement approprié doit être administré.L’hy­drochlorothia­zide ne doit pas être administré à des patients ayantdéjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

LIEES AU FOSINOPRIL

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite dutraitement peut être envisagée.

Enfant

L'efficacité et la tolérance du fosinopril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (insuffisance­cardiaque ou déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict, traitement diurétique prolongé, dialyse, diarrhéeou vomissements), chez les patients à pression artérielle initialement basse,en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive oude cirrhose œdémato-ascitique.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, avec ou sansinsuffisance rénale associée, le traitement par IEC peut provoquer unehypotension excessive, qui peut être associé à une oligurie, une azotémie,et rarement à une insuffisance rénale aiguë et au décès.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, et après augmentation de la dose, unebrusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plusvariable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant uneinsuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

La déplétion hydrosodée doit être corrigée avant d’administrer­fosinopril hydrochlorothi­azide. Dans tous les cas de figure, la mise en routedu traitement doit alors être progressive (voir rubrique 4.2).

Les diurétiques thiazidiques peuvent potentialiser l'action d'autresmédicaments antihypertenseurs. En outre, les effets antihypertenseurs desdiurétiques thiazidiques peuvent être augmentés chez le patient ayant subiune sympathectomie.

Sujet âgé

Parmi les patients qui ont reçu fosinopril hydrochlorothiazide dans lesétudes cliniques, 20 % étaient âgés de 65 à 75 ans. Aucune différencedans l'efficacité ou la sécurité n'a été observée entre ces patients etles patients plus jeunes ; toutefois, une plus grande sensibilité de certainsindividus plus âgés ne peut pas être exclue.

La fonction rénale (créatininémie) et la kaliémie devront êtreappréciées avant le début du traitement (voir rubrique 4.2). La dose dedépart sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, afortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension desurvenue brutale.

Insuffisance rénale

Chez les malades atteints d'insuffisance rénale légère à modérée etchez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normalecomprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine (voirrubrique 4.2). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doit être utilisé avec précautionchez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min/1,73 m2). L’hydrochlorot­hiazide peutdéclencher ou aggraver une azotémie. En outre, à la suite de l'inhibition dusystème rénine-angiotensine-aldostérone par le fosinopril, des modificationsde la fonction rénale peuvent survenir chez les personnes sensibles.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose sur rein fonctionnellement unique et traités par IEC,des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique,habitu­ellement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées.Chez ces patients, la fonction rénale doit être surveillée pendant lespremières semaines de traitement.

Certains patients hypertendus sans atteinte vasculaire rénale préexistanteap­parente ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique, habituellement mineures et transitoires, en particulierlors de l'administration concomitante de fosinopril sodique et d'un diurétique.Ceci risque particulièrement de toucher des patients présentant une atteinterénale préexistante. Une réduction de la dose de fosinoprilhydrochlo­rothiazide peut être nécessaire.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation.

Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utilesaux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente del'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Letraitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillancede la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patientsayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible àl'arrêt du traitement.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bétabloquant chez un hypertendu atteintd'insuf­fisance coronarienne : l'IEC sera ajoutée au bétabloquant.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'interventionpour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, commele fosinopril.

Equilibre hydro-électrolytique

Comme pour tout patient suivant un traitement diurétique, un dosage desélectrolytes sériques doit être effectué à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydroélectroly­tiquesont les suivants : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastriques tels que nausées ouvomissements. Alors que l'utilisation des diurétiques thiazidiques peutentraîner une hypokaliémie, surtout lors d’une diurèse importante oud’une cirrhose hépatique grave, le traitement concomitant par fosinopril peutréduire l'hypokaliémie provoquée par les diurétiques.

En règle générale, le déficit en chlore est modéré et ne nécessitehabi­tuellement pas de traitement.

Des modifications pathologiques des glandes parathyroïdes, accompagnéesd'hy­percalcémie et d'hypophosphatémie, ont été observées chez quelquespatients soumis à un traitement prolongé par thiazidiques. Cependant, aucunedes complications fréquemment associées à l'hyperparathy­roïdie, comme lalithiase rénale, la résorption osseuse et les ulcères gastroduodénaux, n'ontété observées. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avantd'explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été montréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et lescirrhotiques (voir rubrique 4.8 et4.9).

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de trouble du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale oumédicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythmesévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales,surtout en présence d'une bradycardie.

Dans tous les cas, des contrôles fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle de potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapportavec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitementavant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline oudes hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire. Un diabète sucré latentpeut se révéler pendant un traitement par thiazidiques. Des augmentations destaux de cholestérol et de triglycérides ont été associées au traitement pardiurétiques thiazidiques.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera alorsadaptée en fonction des concentrations d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée.

Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon laformule de Cockcroft*, par exemple :

*Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec : l'âge exprimé en années,

Le poids en kg

La créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.

Autres

La possibilité d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateuxdis­séminé a été rapportée.

Insuffisance rénale fonctionnelle

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, letraitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduitesoit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou devomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulièredes électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier dupotassium plasmatique sera effectué.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimésécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou nonfractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus,le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Racécadotril

En cas d’antécédents d’angio-œdème sous IEC.

Risque de majoration des effets indésirables à type d’œdèmeangione­urotique (angio-œdème).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par fosinopril.Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone,tri­amtérène, canrénoate de potassium ou amiloride), les supplémentspo­tassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraînerdes augmentations significatives de la kaliémie (hyperkaliémi­e,potentielle­ment létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition deseffets hyperkaliémiants)). Il convient également de faire preuve de prudencelors de l’administration de fosinopril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du fosinopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangione­urotique (angio-œdème).

+ Racécadotril

En l’absence d’antécédents d’angio-œdème sous IEC.

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangione­urotique (angio-œdème).

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

Décrit pour le captopril, l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline).

Renforcer l'auto-surveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses faibles d'IEC.

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA)avec fraction d'éjection < 35 % et préalablement traitée parl'association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse : risqued'hyper­kaliémie, potentiellement létale en cas de non-respect des conditionsde prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale.Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendantl’asso­ciation.

+ Antiacides

Les antiacides (par exemple hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium,simé­ticone) peuvent gêner l'absorption du fosinopril sodique et doncl'adminis­tration des deux médicaments doit être distante d'au moins deuxheures.

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

+ Sels d’or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction «nitritoïde » à l’introduction de l’IEC (nausées, vomissements, effetsvasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-œdèmes, par réduction del’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine,chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste del'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitementpar un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodéepré­existante.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride, cf.Associations déconseillées) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine,hy­droquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dofétilide,ibu­tilide, sotalol) ; bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, mizolastine, pentamidine, astémizole, terfénadine,mo­xifloxacine; certains neuroleptiques phénothiaziniques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides(ami­sulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol),autres neuroleptiques (pimozide)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes(vo­ie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique.

Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, éventuellement ECG.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisante rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors del'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques avec dessubstances qui ont également un effet hypotenseur peut potentialiser unehypotension orthostatique.

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

Si des suppléments calciques doivent être prescrits, il convient desurveiller la calcémie et d’adapter la dose de calcium en conséquence.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée. Egalement, risque d'hyperuricémie et de complications comme lagoutte.

+ Médicaments antigoutteux

Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicamentsan­tigoutteux car l’hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux d’acideurique sérique. Une augmentation de la dose de probénécide ou desulfinpyrazone peut s’avérer nécessaire.

+ Résine de cholestyramine et colestipol

Diminution ou retard de l'absorption de l'hydrochlorot­hiazide. Desdiurétiques sulfamides doivent par conséquent être pris au moins 1 heureavant, ou 4 à 6 heures après ces agents.

+ Médicaments utilisés lors d’une chirurgie

Les effets des myorelaxants non-dépolarisants, des pré-anesthésiques etdes anesthésiques utilisés en chirurgie (par exemple, chlorure detubocurarine, triéthiodure de gallamine) peuvent être potentialisés parl’hydrochlo­rothiazide. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire.Les déséquilibres hydro-électrolytiques doivent être surveillés etcorrigés avant l’intervention chirurgicale, si possible. La prudence estégalement requise chez les patients prenant du fosinopril hydrochlorothi­azideet des amines pressives (par exemple noradrénaline) lors d’une interventionchi­rurgicale.

Les agents anesthésiques et pré-anesthésiques doivent être administrésà doses réduites, et si possible, l’hydrochlorot­hiazide doit êtreinterrompu une semaine avant l’intervention chirurgicale.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'usage d'un IEC est indispensable, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie du lithium.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g parprise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (=500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : insuffisance rénale aiguë chezle malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaireà une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs,réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ AINS (voie générale) y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté,sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de lafiltration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices dueaux anti-inflammatoires non stéroïdiens).

Ces effets sont généralement réversibles.

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant l’association.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone­employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alphabloquants utilisés en urologie : alfuzosine, prazosine, térazosine,tam­sulosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majoré.

+ Alpha-bloquants utilisés comme médicaments antihypertenseurs

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Biochimie

L’administration de fosinopril hydrochlorothiazide peut causer une mesureerronée, faussement basse, du taux sérique de digoxine avec des testsutilisant la méthode d’adsorption au charbon. Une méthode immunologique peutêtre utilisée à la place.

Le traitement par fosinopril hydrochlorothiazide doit être interrompuquelques jours avant de procéder à des tests relatifs à la fonctionparat­hyroïdienne.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Liées au fosinopril

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entrainer une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre dela grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nésde mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide durant la grossesse estlimité. Les données chez l’animal sont insuffisantes­.L’hydrochlorot­hiazide passe la barrière placentaire. En raison dumécanisme d’action de l’hydrochlorot­hiazide, son utilisation au cours dessecond et troisième trimestres peut altérer la perfusion fœtoplacentaire etentrainer des effets sur le fœtus ou le nouveau-né tels que ictère,déséquilibre de la balance hydro-électrolytique et thrombocytopé­nie.L’hydrochlo­rothiazide est déconseillé en cas d’œdème gestationnel,d’hy­pertension gestationnelle ou de pré-éclampsie en raison du risque dediminution du volume plasmatique et d’hypoperfusion placentaire sans effetbénéfique sur l’évolution de la pathologie.

L’hydrochlorot­hiazide est déconseillé pour le traitement del’hypertension artérielle de la femme enceinte, à l’exception de raressituations pour lesquelles d’autres traitements ne peuvent êtreutilisés.

Liées au fosinopril

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deFOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW au cours de l’allaitement, FOSINOPRILHYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW est déconseillé. Il est préférable d’utiliserd’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendantl’alla­itement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de FOSINOPRILHYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW durant l’allaitement n’est pas recommandée. SiFOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW est utilisé au cours de l’allaitement,les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Les définitions suivantes s’appliquent à la terminologie utiliséeci-après pour décrire la fréquence des effets indésirables :

· très fréquent (≥ 1/10),

· fréquent (≥ 1/100, < 1/10),

· peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100),

· rare (≥ 1/10 000, < 1/1000),

· très rare (< 1/10 000),

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Fréquent : infection des voies respiratoires supérieures.

Fréquence indéterminée : pharyngite, rhinite.

Fréquence indéterminée : lymphadénopathie, leucopénie, neutropénie,a­granulocytose, thrombocytopénie, anémie (y compris anémie aplasique etanémie hémolytique).

Fréquence indéterminée : goutte, hypokaliémie, hyponatrémie, alcalosehypochlo­rémique.

Fréquence indéterminée : dépression, modification de la libido.

Fréquent : céphalées, sensations vertigineuses.

Fréquence indéterminée : somnolence, troubles sensitifs tels queparesthésie, hypoesthésie, syncope, accident cérébrovasculaire.

Fréquence indéterminée : troubles visuels, épanchement choroïdien,myopie aiguë, glaucome secondaire à angle fermé.

Fréquence indéterminée : acouphènes, vertiges.

Fréquence indéterminée : arythmie, angine de poitrine, infarctus dumyocarde.

Fréquence indéterminée : hypotension, hypotension orthostatique,clau­dication intermittente, vascularite nécrosante, bouffées de chaleur.

Fréquent : toux.

Très rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voirrubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : congestion nasale, détresse respiratoire,pne­umonie, œdème pulmonaire, bronchospasme.

Fréquence indéterminée : nausées, vomissements, diarrhée, douleursabdomi­nales, dyspepsie, gastrite, œsophagite, pancréatite, dysgueusie.

Fréquence indéterminée : hépatite, ictère cholestatique.

Fréquence indéterminée : angio-œdème, éruption cutanée, syndrome deStevens-Johnson, purpura, prurit, urticaire, réaction de photosensibilité.

Fréquent : douleurs musculo-squelettiques.

Fréquence indéterminée : myalgie, contractions musculaires involontaires,ar­thralgie.

Fréquence indéterminée : pollakiurie, dysurie, insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée : troubles sexuels.

Fréquent : fatigue.

Fréquence indéterminée : œdème, douleur thoracique, asthénie,pyrexie.

Fréquence indéterminée : anomalies des tests de la fonction hépatique(augmen­tation des transaminases, de déshydrogénase lactique, des phosphatasesal­calines et de bilirubine sérique), électrolytes sanguins anormaux, testssanguins montrant une anormalité des taux d’acide urique, de glucose, demagnésium, de cholestérol, de triglycérides et de calcium.

Au cours des essais cliniques avec le fosinopril hydrochlorothi­azidel’inciden­ce des effets indésirables chez les personnes âgées (65 ans)était similaire à celle observée chez les patients plus jeunes.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde).

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le fosinoprilate, forme active du fosinopril, n'est pas éliminé par ladialyse (cf. Propriétés pharmacocinéti­ques).

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'àl'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation. La correction d'une hyponatrémie doit être réaliséetrès progressivement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine et diurétiques, code ATC : C09BA09.

Lié au fosinopril

Le fosinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du fosinopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le fosinopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lefosinoprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Lié à l'hydrochlorot­hiazide

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Ilaugmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindredegré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte ladiurèse et exerçant une action antihypertensive.

Liées au fosinopril

Le fosinopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle,légère, modérée ou sévère : on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sansmodification du rythme cardiaque.

L'activité anti-hypertensive après une prise unique est maximale entre2 et 6 heures et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 50%. Chez les patients répondeurs, la normalisation­tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sanséchappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémi­einduite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, etsouvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

Liées à l'association

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de fosinopril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de fosinopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le fosinopril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente 35 % de la dose administrée.

Il est hydrolysé en fosinoprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic des concentrations plasmatiquesdu fosinoprilate est atteint en 2 à 4 h. La liaison du fosinoprilate auxprotéines plasmatiques est de 97 à 98 %.

La demi-vie d'élimination du fosinoprilate se situe autour de12 heures.

Le fosinopril est éliminé pour moitié par le rein et pour moitié parle foie.

La cinétique du fosinopril chez l'insuffisant rénal chronique et hépatiquen'est pas modifiée et ne requiert pas d'ajustement posologique.

Le fosinopril est très faiblement dialysable (la clairance de dialyse estinférieure à 10 ml/min).

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Absorption

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varieentre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est compriseentre 6 et 25 heures.

Élimination

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, lactose monohydraté (tablettose 80), amidonprégéla­tinisé, croscarmellose sodique, dibéhénate de glycérol, pigmentPB-23601

Pigment PB-23601 : dioxyde de titane, lactose monohydraté, oxyde de ferjaune, oxyde de fer rouge.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette aluminium/alu­minium.

Flacon en polypropylène fermé par un bouchon de polyéthylène bassedensité + dessiccateur.

Boîte de 28, 30, 50 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 385 708 9 2 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 385 709 5 3 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 385 710 3 5 : 28 comprimés en flacon (polypropylène).

· 34009 385 712 6 4 : 30 comprimés en flacon (polypropylène).

· 34009 572 810 8 3 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 572 812 0 5 : 50 comprimés en flacon (polypropylène).

· 34009 389 235 8 2 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 389 236 4 3 : 90 comprimés en flacon (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

À compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

À compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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