FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosinoprilsodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........20 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 238,776 mg de lactoseanhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé non pelliculé, rond, biconvexe, de couleur pêche, marqué « C85» sur une face et une large barre de cassure sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle.

FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW LAB est indiqué dans le traitementde l'hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pressionartérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le fosinopril seul.

Cette association fixe peut aussi remplacer l'association de 20 mg defosinopril et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide chez les patients stabiliséspar une dose identique de chacune des substances actives administréessé­parément.

4.2. Posologie et mode d'administration

Cette association fixe n'est pas appropriée pour une initiation detraitement.

L'instauration progressive de la posologie de chacun des composants estrecommandée. En fonction de la situation clinique, le passage direct d'unemonothérapie à l'association fixe pourra être envisagé.

Adultes

La dose habituelle est d'un comprimé une fois par jour.

Population particulière

Patients ayant une insuffisance rénale

Chez l’insuffisant rénal (clairance de la créatinine > 30 ml/min et< 80 ml/min), l’ajustement posologique devra être réalisé avecprécaution et une augmentation progressive de la posologie de chacun descomposants est recommandée avant d'utiliser l'association fixe.

FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW LAB est contre-indiqué chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance <30 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Patients ayant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique moyenne à modérée.

FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW LAB est contre-indiqué chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Personnes âgées

Les patients âgés ne nécessitent pas de posologie particulière.

Population pédiatrique

FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW LAB n'est pas recommandé chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d'un manque de donnéessur la sécurité et l'efficacité (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide(par exemple un verre d'eau).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au fosinopril, à tout autre IEC (inhibiteur de l'enzymede conversion de l'angiotensine) ou à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Antécédents d'angiœdème associé à un traitement antérieurpar IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de fosinopril/hy­drochlorothia­zide à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par fosinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

· Hypersensibilité à l'hydrochlorot­hiazide ou aux sulfamides.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Insuffisance hépatique sévère / encéphalopathie hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension symptomatique

L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients neprésentant pas d'HTA compliquée. Chez les patients hypertendus traités parfosinopril, la survenue d'une hypotension est plus probable si le patientprésente une déplétion hydrique préalable (par exemple en cas de traitementpar diurétiques, de régime hyposodé, de dialyse, de diarrhée ou devomissements) ou s'il présente une hypertension sévère rénine-dépendante(voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les insuffisants cardiaques, avec ou sansinsuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée.Le risque est d'autant plus grand que les patients présentent un degré plussévère d'insuffisance cardiaque, comme le montre l'utilisation de dosesélevées de diurétiques de l'anse, la présence d'une hyponatrémie ou d'unealtération de la fonction rénale. Chez les patients présentant un risqueaccru d'hypotension symptomatique, l'initiation du traitement et l'ajustement dela dose doivent être étroitement surveillés. Cela s'applique également auxpatients ayant une pathologie cardiaque ischémique ou une maladie vasculairecéré­brale, patients chez qui une chute excessive de la pression sanguinepourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculairecérébral.

En cas d'hypotension, le patient doit se mettre en position allongée et, sinécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure desodium isotonique. Une réponse hypotensive transitoire ne constitue pas unecontre-indication à la poursuite du traitement, les doses suivantes pouvanthabitu­ellement être administrées sans difficulté une fois que la pressionsanguine aura été augmentée suite à une expansion volémique.

Chez des patients insuffisants cardiaques ayant une pression artériellenormale ou basse, un abaissement supplémentaire de la pression sanguinesystémique peut survenir avec le fosinopril. Cet effet est attendu et nejustifie habituellement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devientsympto­matique, une réduction de la dose de fosinopril ou l'arrêt du traitementpourront être nécessaires.

Sténose des valves aortique et mitrale/cardi­omyopathiehyper­trophique

Comme avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), lefosinopril doit être administré avec précaution aux patients présentant unesténose de la valve mitrale avec une obstruction de la voie d'éjection duventricule gauche, telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathi­ehypertrophiqu­e.

Insuffisance rénale

Voir les rubriques 4.2 et 4.3.

Chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque, une hypotensionsur­venant après l'initiation d'un traitement par IEC peut entraîner unealtération supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénaleaiguë, généralement réversible, a été rapportée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose de l'artère sur rein fonctionnel unique et traités parIEC, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l'arrêt du traitement ont été observées. Cerisque est particulièrement élevé chez les patients ayant une insuffisancerénale. En cas d'hypertension rénovasculaire additionnelle, le risqued'hypotension grave et d'insuffisance rénale est accru. Chez ces patients, letraitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale avec defaibles doses et une augmentation prudente de la dose. Etant donné que letraitement par diurétiques peut contribuer à favoriser les situationsdécrites précédemment, les diurétiques doivent être interrompus et lafonction rénale contrôlée pendant les premières semaines du traitement avecfosinopril.

Chez certains patients hypertendus sans atteinte vasculaire rénalepré-existante apparente, des augmentations de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique ont été observées, généralement mineures ettransitoires, en particulier lors de l'administration concomitante de fosinoprilet d'un diurétique. Ce risque est accru chez les patients présentant uneatteinte rénovasculaire pré-existante. Une réduction de la dose et/oul'arrêt du diurétique et/ou du fosinopril peuvent être nécessaires.

Patients ayant reçu une greffe du rein

En l'absence d'expérience sur l'utilisation de fosinopril chez des patientsayant eu récemment une greffe de rein, l'administration de fosinopril n'est pasrecommandée dans ce groupe de patients.

Hypersensibili­té/angiœdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de fosinopril. Letraitement par fosinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (par ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Un angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rapporté dans de rares cas chez certainspatients traités par IEC, y compris par le fosinopril. Ce phénomène peut seproduire à tout moment pendant le traitement. Dans de tels cas, l'utilisationdu fosinopril doit être immédiatement arrêtée, et un traitement ainsi qu'unesurveillance appropriée doivent être établis pour assurer une disparitioncomplète des symptômes. Même dans les cas où l'œdème ne touche que lalangue et où il n'y a pas de détresse respiratoire, il peut être nécessairede garder plus longtemps les patients en observation, car un traitement parantihistaminique et corticostéroïde peut s'avérer insuffisant.

Très rarement, des décès ont été rapportés, dus à un angiœdèmeassocié à un œdème du larynx ou à un œdème de la langue. Les patientsprésentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sontsusceptibles de subir une obstruction des voies respiratoires, en particulierles patients ayant subi une intervention chirurgicale des voies respiratoires.Dans ces cas, un traitement d'urgence doit être rapidement administré.Celui-ci peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le maintien des voiesaériennes libres. Le patient doit rester sous surveillance médicale étroitejusqu'à disparition complète et permanente des symptômes.

Les IEC entraînent un taux plus élevé d'angiœdème chez les patientsnoirs que chez les autres patients.

Comme avec d'autres IEC, l'effet antihypertenseur du fosinopril peut êtremoins important chez les patients noirs que chez les autres patients,proba­blement en raison de l'incidence plus élevée de personnes ayant un tauxde rénine basse dans la population noire hypertendue.

Les patients présentant un antécédent d'angiœdème sans lien avec untraitement par IEC peuvent présenter un risque accru d'angiœdème lorsqu'ilsprennent un IEC (voir rubrique 4.3).

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients sousdialyse avec membrane à débit rapide (par exemple AN 69) et traitéssimulta­nément par un IEC.

Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type demembrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL aphérèse)

Des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été trèsrarement observées chez des patients recevant des IEC lors d'aphérèse des LDLavec sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompantpro­visoirement l'utilisation de l'inhibiteur de l'IEC avant chaqueaphérèse.

Désensibilisation

Certains patients recevant des IEC au cours d'un traitement dedésensibilisation (par exemple avec du venin d'hyménoptère) ont souffert deréactions anaphylactoïdes. Dans ce groupe de patients, ces réactions ontété évitées lorsque l'utilisation des IEC était provisoirement interrompue,mais elles sont réapparues lors de la reprise accidentelle du médicament.

Insuffisance hépatique

Très rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par unictère cholestatique ou par une hépatite et évoluant vers une nécrosefulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme en cause n'est pas compris.Les patients prenant du fosinopril qui développent un ictère ou desélévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter de prendre lefosinopril et bénéficier d'un suivi médical approprié.

Neutropénie/a­granulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ontété rapportées chez les patients prenant des IEC. Chez les patients dont lafonction rénale est normale et qui ne présentent pas d'autres facteurs decomplication, la neutropénie est rare. La neutropénie et l'agranulocytose sontréversibles après arrêt de l'IEC. Le fosinopril doit être utilisé avec uneprudence extrême chez les patients présentant une collagénose vasculaire, lespatients suivant un traitement par immunosuppresseur, par l'allopurinol ou parla procaïnamide et chez ceux combinant plusieurs de ces facteurs de risque, enparticulier en cas d'atteinte préexistante de la fonction rénale. Certains deces patients ont développé des infections graves, qui dans certains cas n'ontpas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si on utilise le fosinoprilchez ces patients, une surveillance périodique du nombre de globules blancs estconseillée et il convient de demander aux patients de signaler tout signed'infection.

Toux

Une toux a été rapportée en relation avec l'utilisation d'IEC. Cette touxa comme caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaîtreà l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être envisagée aucours du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/anes­thésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd'une anesthésie par des agents ayant un effet hypotenseur, le fosinopril peutinhiber la formation d'angiotensine II secondaire à la libérationcom­pensatrice de rénine. Si une hypotension survient due à ce mécanisme, ellepeut être corrigée par remplissage vasculaire.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des anti-diabétiques oraux oupar l'insuline, un contrôle étroit de la glycémie doit être effectuépendant le premier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'une maladie rénale, les thiazidiques peuventaugmenter l'azotémie. Des effets cumulatifs du médicament peuvent sedévelopper chez les patients ayant une altération de la fonction rénale.

Si une insuffisance rénale progressive s'installe, caractérisée par uneaugmentation de l'azote non-protéique, il est nécessaire de réévaluer avecattention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique (voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients ayant une altération de la fonction hépatique ou une atteintehépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent induire un coma hépatique (voirrubrique 4.3).

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance auglucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie del'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire. Un traitementpar dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Une hyperuricémieou une crise de goutte peut survenir chez certains patients qui sont traitéspar des diurétiques thiazidiques.

Troubles de l'équilibre électrolytique

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytiquedoit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques (y compris l'hydrochlorot­hiazide) peuvententraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémieet alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibreshydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, unefaiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou descrampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, unetachycardie et des troubles gastro-intestinaux (tels que des nausées ou desvomissements).

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation dediurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par fosinopril peutcontribuer à réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risqued'hypoka­liémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhosehépatique, chez les patients ayant une diurèse importante, chez les patientsdont l'apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patientstraités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH (voirrubrique 4.5).

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentantdes œdèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineureet, ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calciumet entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie, même enl'absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie­franche peut signer une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par desdérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonctionparat­hyroïdienne. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion rénalede magnésium pouvant entraîner une hypomagnésémie.

Réactions de photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé d'arrêterle traitement. Si une reprise de l'administration du diurétique est jugéenécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ouaux UVA artificiels.

Sultopride

L'association de sultopride et de fosinopril/hy­drochlorothia­zide n'est,en général, pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Tests antidopages

L'hydrochlorot­hiazide présent dans ce produit peut induire une réactionpositive lors des tests antidopage.

Divers

Des réactions d'hypersensibilité peuvent apparaître chez des patients avecou sans antécédents d'asthme allergique ou bronchique. La possibilitéd'e­xacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux systémique a étérapportée.

Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique

Une hypotension symptomatique peut parfois apparaître après la premièredose de fosinopril/hy­drochlorothia­zide. Chez les patients hypertendus, lerisque d'hypotension est plus important en cas de déséquilibreshydro-électrolytiques (tels qu'une déplétion volémique, une hyponatrémie,une alcalose hypochlorémique, une hypomagnésémie ou une hypokaliémie) quipeut survenir consécutivement à un traitement diurétique, un régimehyposodique ou une dialyse, ou lors de diarrhées ou vomissements concomitants.Un bilan électrolytique périodique doit être réalisé chez ces patients.

L'initiation du traitement et l'ajustement de la posologie doivent êtreréalisés sous étroite surveillance médicale chez les patients présentantune probabilité plus élevée d'hypotension symptomatique.

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant unecardiopathie ischémique ou des symptômes cérébrovasculaires, car une baisseexcessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension sévère survient, le patient doit être placé enposition allongée et une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure desodium isotonique doit être administrée. Une réponse hypotensive transitoirene constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Aprèsrétablissement de la volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, ilest possible de reprendre le traitement à une posologie plus faible ousimplement avec un seul des deux composants.

Comme c'est le cas avec d'autres vasodilatateurs, l'administration defosinopril/hy­drochlorothia­zide doit se faire prudemment chez les patientsprésentant une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Les thiazidiques sont inefficaces chez les patients ayant une clairance de lacréatinine inférieure à 30 ml/min (en d'autres termes, insuffisance rénalemodérée ou sévère) (voir rubrique 4.3). L'association defosinopril/hy­drochlorothia­zide ne doit pas être administrée chez lespatients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et80 ml/minute jusqu'à ce que les ajustements posologiques de chacun descomposants séparés montrent que les doses contenues dans l'association fixesont nécessaires.

Quelques patients sans symptôme réno-vasculaire pré-existant apparent ontdéveloppé une augmentation légère et transitoire de l'urémie et de lacréatinine sérique lorsque le fosinopril était administré simultanément àun diurétique.

Si cela se produit lors de l'utilisation defosinopril/hy­drochlorothia­zide, le traitement doit alors être interrompu.La reprise du traitement à une posologie réduite ou le recours à lamonothérapie peut être envisagé, si besoin.

Risque d'hypokaliémie

L'association d'un IEC et d'un diurétique non épargneur de potassiumn'exclut pas la survenue d'hypokaliémie, notamment chez les patientsdiabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassiumplas­matique doit être effectué.

Neutropénie/A­granulocytose

L'association fixe de fosinopril et d'hydrochlorot­hiazide doit êtreinterrompue si une neutropénie (neutrophiles inférieurs à 1 000/mm3) estobservée ou suspectée.

Lithium

L'association du lithium et de fosinopril/hy­drochlorothia­zide n'estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction del'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle généraledans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente.La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidementpossible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgiepeut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Lesfacteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuventinclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline.

FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimésécable contient du lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ARROW LAB 20 mg/12,5 mg, comprimésécable contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimésécable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes ont été rapportées avec le fosinopril, d'autresIEC ou des produits contenant de l'hydrochlorot­hiazide.

Associations déconseillées

+ Compléments potassiques, diurétiques épargneurs de potassium, sels deremplacement contenant du potassium ou autres médicaments associés à desaugmentations du potassium sérique (par exemple héparine) (voirrubrique 4.4)

Bien qu'au cours des essais cliniques le potassium sérique se soithabituellement maintenu dans les limites normales, une hyperkaliémie a étéobservée chez certains patients. Les facteurs de risque de développement d'unehyperkaliémie incluent l'insuffisance rénale, le diabète sucré etl'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemplela spironolactone, le triamtérène ou l'amiloride), de supplémentspo­tassiques, de sels de remplacement contenant du potassium ou d'autresmédicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemplel'héparine). L'utilisation des produits mentionnés ci-dessus, en particulierchez les patients ayant une atteinte de la fonction rénale, peut entraîner uneaugmentation significative du potassium sérique.

Si le fosinopril sodique est administré avec un diurétique hypokaliémian­t,l'hypokalié­mie provoquée par le diurétique peut être améliorée.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par fosinopril.Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, triamtérèneou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de fosinopril avec d’autres médicaments hyperkaliémian­ts,tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du fosinopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Diurétiques

Lorsqu'un diurétique est ajouté au traitement d'un patient recevant dufosinopril sodique, l'effet antihypertenseur est généralement additif.

Les patients déjà traités par des diurétiques et en particulier ceuxayant récemment débuté un traitement, peuvent occasionnellement subir uneréduction excessive de la pression sanguine lors de l'ajout du fosinoprilsodique. La possibilité de survenue d'une hypotension symptomatique avec lefosinopril sodique peut être limitée en initiant le traitement et l'ajustementde la dose sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration simultanéed'IEC et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraînerune augmentation de l'effet hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie. Ilsemble plus probable que ce phénomène se produise lors des premières semainesde traitement associé et chez les insuffisants rénaux.

Associations à prendre en compte

+ Agents alpha bloquants

L’utilisation concomitante d’agents alpha bloquants peut majorerl’effet antihypertenseur du fosinopril et augmenter le risque d’hypotensionor­thostatique.

+ Autres agents antihypertenseurs

L'association avec d'autres médicaments antihypertenseurs tels que desbêta-bloquants, la méthyldopa, les antagonistes du calcium et des diurétiquespeut augmenter l'efficacité anti-hypertensive. L'utilisation simultanée denitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou d'autres vasodilatateurs, peutréduire encore plus la pression sanguine.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'acideacétyl­salicylique > 300 mg/jour

L'administration chronique d'AINS peut réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation du potassiumsérique et peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale. Ceseffets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénaleaiguë peut survenir, surtout chez les patients ayant une fonction rénalealtérée comme les sujets âgés ou déshydratés.

+ Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de vasodilatation, y comprisbouffées de chaleur, nausées, étourdissements et hypotension artérielle),pouvant être très sévères après l’administration de sels d’or par voieinjectable (par exemple aurothiomalate de sodium) ont été rapportées plusfréquemment chez les patients recevant un traitement par IEC.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Acide acétylsalicyclique, thrombolytiques, bêta-bloquants,déri­vés nitrés

Le fosinopril sodique peut être utilisé en association avec de l'acideacétyl­salicyclique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, desbêta-bloquants et/ou des dérivés nitrés.

+ Immunodépresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes systémiques ouprocaïnamide, allopurinol

L'association du fosinopril sodique avec des immunosuppresseurs et/ou desmédicaments pouvant provoquer une leucopénie doit être évitée.

+ Alcool

L'alcool renforce l'effet hypotenseur du fosinopril sodique.

+ Antiacides

Les anti-acides (par exemple hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium,simé­ticone) peuvent gêner l'absorption du fosinopril sodique et doncl'adminis­tration des deux médicaments doit être distante d'au moins deuxheures.

+ Interactions avec des tests biologiques

Le fosinopril peut entraîner une mesure faussement basse des concentration­ssériques de digoxine lors de dosages utilisant le procédé d'absorption ducharbon (Kit RIA Digi-Tab® pour la digoxine).

Il est recommandé d'interrompre le traitement par le fosinopril quelquesjours avant de réaliser des tests parathyroïdiens.

Associations déconseillées

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (Antiarythmiques de classe Ia(quinidine, hydroquinidine, disopyramide); antiarythmiques de classe III(amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol); certains neuroleptiques(chlor­promazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine,tri­fluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride),buty­rophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide);autres médicaments tels que (bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycineIV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine,vin­camine IV, méthadone)

En raison du risque d'hypokaliémie, l'administration concomitanted'hy­drochlorothia­zide et d'agents associés à des torsades de pointes (parexemple, certains antipsychotiques et autres médicaments connus pour provoquerdes torsades de pointes) doit se faire prudemment.

+ Autres hypokaliémiants : Amphotéricine B (par voie parentérale),car­bénoxolone, corticostéroïdes, corticotrophine (ACTH) ou laxatifsstimulants

L'hydrochlorot­hiazide peut entraîner des troubles de l'équilibreélec­trolytique, tout particulièrement une hypokaliémie.

+ Digitaliques

Risque accru d'intoxication digitalique accompagnée d'hypokaliémi­eprovoquée par les thiazidiques hypokaliémiants.

+ Metformine

Une acidose lactique due à la metformine peut être déclenchée par uneéventuelle altération de la fonction rénale liée aux diurétiques, toutparticulière­ment aux diurétiques de l'anse. La metformine ne doit pas êtreutilisée lorsque la créatinémie dépasse 15 mg/l (135 micromol/l) chezl'homme et 12 mg/l (110 micromol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

Augmentation du risque d'insuffisance rénale aiguë, en particulier quanddes doses importantes de produits de contraste iodés sont utilisées chez despatients déshydratés suite à l'administration de diurétique.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Associations à prendre en compte

+ Sels de calcium

Des taux élevés de calcium sérique peuvent survenir lors del'administration concomitante de diurétiques thiazidiques par diminution del'excrétion urinaire.

+ Résine de cholestyramine et colestipol

Cette association peut diminuer ou retarder l'absorption del'hydrochlo­rothiazide. Des diurétiques sulfamides doivent par conséquentêtre pris au moins 1 heure avant, ou 4 à 6 heures après ces agents.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, chlorure de tubocurarine)

Leur effet peut être renforcé par l'hydrochlorot­hiazide.

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations en lithium sérique et unecertaine toxicité ont été rapportées lors de l'administration simultanée delithium et d'IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peutaccroître le risque de toxicité du lithium et augmenter la toxicité dulithium déjà amplifiée par les IEC. L'utilisation de fosinopril sodique avecdu lithium n'est pas recommandée, mais si cette association s'avèrenécessaire, une surveillance étroite des taux de lithium sérique doit êtreréalisée (voir rubrique 4.4).

+ Alpha-bloquants utilisés comme médicaments antihypertenseurs (prazosine,ti­mazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Majoration du risque d'hypotensionor­thostatique (effet additif).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant l'acideacétyl­salicyclique ≥ 3 g/jour

L’administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseurdes IEC. Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation dupotassium sérique et peuvent conduire à une détérioration de la fonctionrénale. Ces effets sont généralement réversibles.

Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut se produire en particulierchez les patients présentant une fonction rénale altérée tels que lespersonnes âgées ou déshydratées.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Triméthoprime

L'utilisation concomitante d'IEC et de thiazidiques avec le triméthoprime­augmente le risque d'hyperkaliémie.

Associations à prendre en compte

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques

L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques,an­tidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire àune baisse supplémentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

+ Alpha-bloquants utilisés en urologie (alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Majoration du risque d'hypotensionor­thostatique (effet additif).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Fosinopril

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le premier trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée auxdeuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des deuxième et troisième trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir dudeuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le premier trimestre, sont limitées.Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut diminuer laperfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Fosinopril

En raison du peu d’informations disponibles sur l'utilisation du fosinoprilau cours de l'allaitement, l’association fosinopril/hy­drochlorothia­zideest déconseillée. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitesquantités. Les thiazidiques administrés à fortes doses entraînent unediurèse importante qui pourrait inhiber la production de lait maternel.L’uti­lisation de l’association fosinopril/hy­drochlorothia­zide n’estpas recommandée pendant l’allaitement. Si l’association­fosinopril/hy­drochlorothia­zide est utilisée pendant l’allaitement, ledosage doit être le plus faible possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien que l'on ne s'attende pas à un effet direct de l’association­fosinopril/hy­drochlorothia­zide sur la conduite de véhicule et l'utilisationde machines, certains effets secondaires tels que l'hypotension, desétourdissements et des vertiges peuvent gêner la conduite ou l'utilisation demachines.

Ceci survient principalement au début du traitement, lors d'une augmentationde la posologie, lors du changement de traitement et en cas d'ingestioncon­comitante d'alcool, selon la sensibilité de chaque patient.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

Troubles du sang et du système lymphatique

Peu fréquent : Diminution transitoire de l'hémoglobine, diminution del'hématocrite.

Rare : Anémie transitoire, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopat­hie,neutropéni­e, thrombocytopénie.

Très rare : Agranulocytose.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Peu fréquent : Diminution de l'appétit, goutte, hyperkaliémie.

Troubles psychiatriques

Peu fréquent : Dépression, confusion.

Troubles du système nerveux

Fréquent : Etourdissements, maux de tête.

Peu fréquent : Infarctus cérébral, paresthésie, somnolence, attaque,syncope, altération du goût, tremblements, troubles du sommeil.

Rare : Dysphasie, troubles de la mémoire, désorientation.

Troubles oculaires

Peu fréquent : Troubles visuels.

Troubles auditifs et du labyrinthe

Peu fréquent : Otalgie, acouphènes, vertiges.

Troubles cardiaques

Fréquent : Tachycardie.

Peu fréquent : Angine de poitrine, infarctus du myocarde ou accidentcérébro­vasculaire, palpitations, arrêt cardiaque, troubles rythmiques,troubles de la conduction.

Troubles vasculaires

Fréquent : Hypotension, hypotension orthostatique.

Peu fréquent : Hypertension, choc, ischémie transitoire.

Rare : Bouffées congestives, hémorragie, troubles vasculairespé­riphériques.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : Toux.

Peu fréquent : Dyspnée, rhinite, sinusite, trachéobronchite.

Rare : Bronchospasmes, épistaxis, laryngite/enrou­ement, pneumonie,con­gestion pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : Nausées, vomissements, diarrhées.

Peu fréquent : Constipation, bouche sèche, flatulence.

Rare : Lésions orales, pancréatite, langue gonflée, distension abdominale,dys­phagie.

Très rare : Angiœdème intestinal, (sub) iléus.

Troubles hépatobiliaires

Rare : Hépatite.

Très rare : Insuffisance hépatique.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Fréquent : Eruption cutanée, angiœdème, dermatite.

Peu fréquent : Hyperhidrose, prurit, urticaire.

Rare : Ecchymose.

Association d'un ou plusieurs symptômes suivants : fièvre, angéite,myalgie, arthralgie/ar­thrite, des anticorps antinucléaires positifs (ANA),taux de sédimentation élevé (TSE) des globules rouges, éosinophilie etleucocytose, éruption, photosensibilité ou autres manifestation­sdermatologiqu­es qui peuvent se produire.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Peu fréquent : Myalgie.

Rare : Arthrite.

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent : Insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : Troubles prostatiques.

Très rare : Insuffisance rénale aiguë.

Troubles reproductifs et du sein

Peu fréquent : Dysfonctionnement sexuel.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent : Douleur thoracique (non cardiaque), faiblesse.

Peu fréquent : Fièvre, œdème périphérique, mort subite, douleursthora­ciques.

Rare : Faiblesse touchant une extrémité.

Investigations

Fréquent : Augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de labilirubine, augmentation de la LDH, augmentation des transaminases.

Peu fréquent : Prise de poids, augmentations de l'urée sanguine,augmen­tations de la créatinine sérique, hyperkaliémie.

Rare : Légère augmentation de l'hémoglobine, hyponatrémie.

Lors des études cliniques réalisées avec fosinopril, l'incidence deseffets indésirables ne différait pas entre les patients âgés (plus de65 ans) et ceux moins âgés.

Infections et infestations

Sialadénite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

Fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinomebaso­cellulaire et carcinome épidermoïde)

Troubles du sang et du système lymphatique

Leucopénie, neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie, anémieaplasique, anémie hémolytique, hypoplasie de la moelle osseuse.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibreé­lectrolytique (comprenant une hyponatrémie et une hypokaliémie),au­gmentation du cholestérol et des triglycérides.

Troubles psychiatriques

Agitation, dépression, troubles du sommeil.

Troubles du système nerveux

Perte d'appétit, paresthésie, sensation de tête vide.

Troubles oculaires

Xanthopsie, vision floue transitoire.

Fréquence indéterminée : épanchement choroïdien.

Troubles auditifs et du labyrinthe

Vertiges.

Troubles cardiaques

Hypotension orthostatique, arythmies cardiaques.

Troubles vasculaires

Angéite nécrosante (angéite, angéite cutanée).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Détresse respiratoire (comprenant pneumopathie et œdème pulmonaire).

Troubles gastro-intestinaux

Irritation gastrique, diarrhées, constipation, pancréatite.

Troubles hépato-biliaires

Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Réactions de photosensibili­sation, éruption, réactions de type lupusérythémateux cutané, réactivation de lupus érythémateux cutané,urticaire, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique.

Troubles osseux, musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Contractures musculaires.

Troubles rénaux et urinaires

Dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fièvre, faiblesse.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement d'unsurdosage de fosinopril/hy­drochlorothia­zide. Le traitement est symptomatiqueet de soutien. L'utilisation du médicament doit être immédiatementin­terrompue et le patient doit être étroitement surveillé. Les mesuresthérape­utiques à prendre dépendent de la nature et de la sévérité dessymptômes.

Des mesures doivent être prises pour empêcher l'absorption et pouraccélérer l'élimination. Les mesures recommandées comprennent l'inductiondes vomissements et/ou la réalisation de lavage gastrique si le produit a étéingéré récemment, tandis que la déshydratation, les déséquilibresé­lectrolytiques et l'hypotension doivent être traités de façon usuelle.

Les données sur un surdosage chez l'homme sont limitées.

Les symptômes associés à un surdosage par IEC peuvent inclure :hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissemen­ts,anxiété et toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineusede solution saline isotonique. Si une hypotension survient, le patient doitalors être placé en position couchée. Si disponible, une perfusiond'an­giotensine II et/ou l'administration intraveineuse de catécholamines peutêtre envisagé. Si le surdosage est récent, les mesures destinées àéliminer le fosinopril (par exemple, vomissements, lavage gastrique,admi­nistration d'absorbants et de sulfate de sodium) doivent être prises. Lamise en place d'un pacemaker est recommandée en cas de bradycardieré­fractaire. Les fonctions vitales, les électrolytes sériques et lacréatinine devraient être fréquemment contrôlés.

Les symptômes objectifs et subjectifs les plus fréquemment rencontrés sontliés à la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie,hy­ponatrémie) et la déshydratation due d'une diurèse excessive. Si desdigitaliques sont également administrés, l'hypokaliémie peut alors égalementaccentuer les arythmies cardiaques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine et diurétiques, code ATC : C09BA09

Mécanisme d’action

Le fosinopril est la pro-drogue (ester) de l'IEC à action prolongée, lefosinoprilate. Après administration orale, le fosinopril est rapidement etcomplètement métabolisé en fosinoprilate, IEC actif.

Le fosinopril est le premier représentant d'une nouvelle classe d'IEC. Ilcontient un groupe phosphonique capable de liaison spécifique au site actif del'enzyme de conversion de l'angiotensine. La diminution des concentration­sd'angiotensi­ne II qui en découle entraîne une vasodilatation et une diminutionde la sécrétion d'aldostérone.

L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine empêche aussi ladégradation de la bradykinine, peptide vasodilatateur puissant, qui contribueà l'effet thérapeutique.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques sur l'hypertension resteinconnu. Les diurétiques thiazidiques se concentrent sur le mécanismetubulaire rénal de la réabsorption des électrolytes, ce qui augmentel'excrétion de sodium et de chlorure dans des proportions pratiquement égales.La natriurèse provoque une excrétion secondaire de potassium et debicarbonate. L'hydrochlorot­hiazide accroît l'activité de la rénineplasmique, accroît la sécrétion d'aldostérone et diminue le potassiumplas­matique. Une administration simultanée de fosinopril contrebalance cetteperte de potassium.

Les effets antihypertenseurs du fosinopril et de l'hydrochlorot­hiazide sontapproxima­tivement additifs. L'activité antihypertensive après une prise estmaximale entre 2 et 6 heures et se maintient pendant 24 heures.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

Cancer de la peau non mélanome :

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration simultanée de fosinopril et d'hydrochlorot­hiazideprésen­te un faible effet (voire nul) sur les paramètres pharmacocinéti­quesdes substances prises séparément.

Le fosinopril est lentement absorbé après administration orale. Le sited'absorption le plus important du fosinopril est l'intestin grêle proximal(duodé­num/jéjunum). L'absorption absolue est en moyenne de 36 % de la doseorale. En présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal labiodisponibilité est diminuée d'environ 20 %. L'effet de cette légèrediminution sur l'efficacité clinique n'a pas fait l'objet de recherches. Lefosinopril est rapidement et complètement hydrolysé en fosinoprilate actifchez les volontaires sains. Le métabolisme se produit probablement dans lamuqueuse gastrique/intes­tinale et le foie.

Le temps pour atteindre Tmax du fosinoprilate est d'environ 3 heures et nedépend pas de la dose. La Cmax et les valeurs des ASC après une administrationorale unique et répétée sont directement proportionnelles à la doseadministrée de fosinopril.

Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines (> 95 %), en revanche,la liaison aux composants cellulaires du sang est négligeable. Le fosinoprilate­présente un volume de distribution relativement limité.

Après administration d'une dose orale de fosinopril radio-marqué à desvolontaires sains, 75 % de la radioactivité était présente dans le plasmasous forme de fosinoprilate, 20 à 30 % sous forme de fosinoprilate­glucuronoconju­gué et 1 à 5 % sous forme de métabolite p-hydroxy defosinoprilate. Après une dose orale de fosinopril radio-marqué,approxi­mativement 16 % de la dose administrée étaient excrétés dans lesurines et 78 % dans les fèces (85 % sous forme de fosinoprilate et le restesous forme de dérivé p-hydroxy de fosinoprilate). 65 % de la substanceexcrétée dans les urines sont excrétés sous forme de fosinoprilate, 15 %sous forme glucuronoconjugué et approximativement 20 % sous forme demétabolite p-hydroxy. Comme le fosinoprilate n'est pas métabolisé aprèsadministration intraveineuse, le fosinopril peut donc servir de substrat desmétabolites glucuronide et p-hydroxy.

Chez les rats, le métabolite p-hydroxy du fosinoprilate est aussi efficacequ'un IEC, tout comme le fosinoprilate. Le dérivé glucuronide est inactif.

La demi-vie terminale du fosinoprilate après l'administration d'une dose parperfusion intraveineuse chez des volontaires sains est d'approximati­vement12 heures. Dans les études d'accumulation après administration de dosesrépétées de fosinopril à des patients hypertendus présentant des fonctionsrénales et hépatiques normales, la demi-vie du fosinoprilate était de11,5 heures.

Après une administration intraveineuse, l'élimination est partagéeéquita­blement entre le foie et les reins.

Le fosinoprilate est faiblement dialysable. Les clairances de fosinoprilatepar hémodialyse et dialyse péritonéale étaient en moyenne respectivement de2 et 7 % de la clairance de l'urée.

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé, l'absorption étant de50 à 80 % d'une dose administrée oralement. De plus, les variations del'absorption résultant d'une prise à jeun ou alimentaire ont peu designification clinique. L'absorption d'hydrochlorot­hiazide est accrue par dessubstances qui réduisent la motilité gastro-intestinale.

Après une administration orale d'hydrochlorot­hiazide le tmax est atteinten 1 à 2,5 heures. Dans le domaine thérapeutique, la biodisponibilité et letmax sont proportionnels à la dose. La pharmacocinétique ne change pas aprèsadministration continue.

Le volume de distribution apparent est de 3,6 à 7,8 l/kg et la liaison auxprotéines plasmatiques est de 68 %. La substance s'accumule dans lesérythrocytes (approximativement de 1,6 à 1,8 fois le taux plasmique).

Chez l'homme, l'hydrochlorot­hiazide traverse facilement la barrièreplacentaire et on retrouve les mêmes taux que ceux dans le sang maternel.L'hy­drochlorothia­zide est excrété dans le lait maternel.

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé et est rapidement excrétépar les reins. La demi-vie plasmique moyenne de l'hydrochlorot­hiazide varie de5 à 15 heures.

60 à 80 % d'une dose orale sont excrétés dans les urines aprèsadministration orale, 95% sous forme d'hydrochlorot­hiazide inchangée etapproximativement 4 % sous forme de 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfa­mide.Jusqu'à 24 % d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les fèces.L'excrétion biliaire est négligeable.

La concentration à l'état d'équilibre chez les patients âgés estaugmentée par comparaison avec des patients plus jeunes et la clairancesystémique est significativement réduite.

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min/1,73 m2)

Fosinopril :

L'absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéines et labiotransfor­mation/métabo­lisme du fosinoprilate ne sont passignificati­vement altérées par une insuffisance rénale.

La clairance totale du fosinoprilate chez les patients ayant une insuffisancerénale est approximativement 50 % plus lente que chez les patients ayant unefonction rénale normale. Etant donné que l'excrétion hépatobiliaire compenseparti­ellement l'excrétion rénale diminuée, la clairance totale dufosinoprilate ne diffère pas significativement entre les patients ayant uneinsuffisance rénale légère à sévère (clairance de créatinine de 10 à80 ml/min/1,73 m2) et les patients ayant une insuffisance rénale terminale(clairance de créatinine < 10 ml/min/1,73 m2).

Hydrochlorothiazide :

Le taux d'excrétion urinaire est réduit et une augmentation de la tmax etde la Cmax se produit chez les patients présentant une clairance de créatininede 30 à 70 ml/min. La demi-vie moyenne est doublée. La demi-vied'élimination de l'hydrochlorot­hiazide est prolongée de 21 heures chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de créatinine< 20 ml/min/1,73 m2).

Insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique ou biliaire)

Fosinopril :

Les valeurs d'ASC du fosinoprilate peuvent être doublées chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique grave.

Aucune accumulation ne se produit dans ce groupe de patients par comparaisonavec les patients ayant une fonction hépatique normale. Le degré d'hydrolysen'est pas significativement réduit, mais significativement retardé chez lespatients ayant une insuffisance hépatique. La clairance corporelle apparentetotale du fosinoprilate est approximativement la moitié de celle des patientsayant une fonction hépatique normale.

Hydrochlorothiazide :

Les maladies du foie n'ont pas d'effet sur la cinétique del'hydrochlo­rothiazide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées et du potentielcarci­nogénique ne révèlent pas de risque accru chez l'homme.

Les études chez l'animal ont montré que les IEC étaient responsables d'uneffet indésirable sur le dernier stade de développement fœtal, entraînantune morbidité fœtale et des anomalies congénitales en particulier du crâne.Une fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérin et un canal artérielpersistant ont également été rapportés. Ces anomalies du développement sontsupposées être causées en partie par l'impact direct des IEC sur le systèmerénine-angiotensine fœtal et en partie par l'ischémie qui survient par unehypotension maternelle, une diminution de la circulation placentaire fœtale etde la distribution en oxygène/nutriments au fœtus (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, croscarmellose sodique, povidone K-30, oxyde de fer jaune(E172), oxyde de fer rouge (E172), distéarate de glycérol, laurilsulfate desodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans.

Flacon : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

Flacons (PEHD blanc opaque avec un bouchon en polypropylène blanc opaque) de30 et 1000 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 221 484 0 3 : 10 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 221 485 7 1 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 221 486 3 2 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 221 488 6 1 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 221 489 2 2 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 221 490 0 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 221 491 7 2 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 221 492 3 3 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 221 494 6 2 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés

· 34009 582 187 1 2 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 582 188 8 0 : Flacon (PEHD) de 1000 comprimés

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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