FOSINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosinoprilsodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 210,7 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé sécable de forme gélule, de couleur pêche, marbré, avec unebarre de sécabilité sur une face, de part et d'autre de laquelle sont gravés« 9 » et « 3 », et « 7344 » gravé sur l'autre face du comprimé.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécableest indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chezles patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée parle fosinopril seul.

Cette association fixe peut aussi remplacer l'association de 20 mg defosinopril et de 12,5 mg d'hydrochlorot­hiazide chez les patients stabiliséspar une dose identique de chacune des substances actives administréessé­parément.

4.2. Posologie et mode d'administration

Cette association fixe n'est pas appropriée pour une initiation detraitement.

L'instauration progressive de la posologie de chacun des composants estrecommandée. En fonction de la situation clinique, le passage direct d'unemonothérapie à l'association fixe pourra être envisagé.

Adultes

La dose habituelle est d'un comprimé de FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DETEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable une fois par jour.

Populations particulières

Patients ayant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Patients ayant une insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine> 30 ml/min et < 80 ml/min), la posologie doit être ajustée avecprécaution et une augmentation progressive de la posologie de chacun descomposants est recommandée avant d'utiliser l'association fixe. FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg, comprimé sécable est contre-indiquéchez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Sujets âgés

Les sujets âgés ne nécessitent pas de posologie particulière.

Population pédiatrique

Fosinopril/hy­drochlorothia­zide n'est pas recommandé chez les enfants etles adolescents de moins de 18 ans en raison d'un manque de données surl'innocuité et l'efficacité (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide(par exemple un verre d'eau).

4.3. Contre-indications

Fosinopril

Hypersensibilité à la substance active, à tout autre IEC (inhibiteur del'enzyme de conversion de l'angiotensine) ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1

Antécédents d'angiœdème associé à un traitement antérieurpar IEC.

Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association de FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg àdes médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez lespatients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit defiltration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par fosinopril sodique ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

Hydrochlorothiazide

Hypersensibilité à la substance active, aux sulfamides ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance hépatique sévère/encépha­lopathie hépatique.

Les réactions d’hypersensibilité sont plus susceptibles de survenir chezles patients ayant des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique.

FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA est également contre-indiqué chezles patients anuriques.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension symptomatique

L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patientsprésentant une hypertension non compliquée. Chez les patients hypertendustraités par fosinopril, la survenue d'une hypotension est plus précoce si lepatient présente une déplétion hydrique préalable (par exemple en cas detraitement par diurétiques, de régime hyposodé, de dialyse, de diarrhée oude vomissements) ou s'il présente une hypertension sévère rénine-dépendante(voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les insuffisants cardiaques, avec ou sansinsuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a été observée.Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, avec ousans insuffisance rénale associée, le traitement par IEC peut provoquer unehypotension excessive, qui peut être associée à une oligurie, une azotémie,et rarement à une insuffisance rénale aiguë et au décès. Le risque estd'autant plus grand que les patients présentent un degré plus sévèred'insuf­fisance cardiaque, comme le montre l'utilisation de doses élevées dediurétiques de l'anse, la présence d'une hyponatrémie ou d'une altération dela fonction rénale. Chez de tels patients, le traitement parfosinopril/hy­drochlorothia­zide doit être instauré sous surveillancemé­dicale étroite.

Les patients doivent être étroitement suivis au cours des deux premièressemaines de traitement et après augmentation de la dose. Cela s'appliqueégalement aux patients ayant une pathologie cardiaque ischémique ou unemaladie vasculaire cérébrale, patients chez qui une chute excessive de lapression sanguine pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accidentvasculaire cérébral.

En cas d'hypotension, le patient doit se mettre en position allongée sur ledos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solution dechlorure de sodium isotonique. Une réponse hypotensive transitoire ne constituepas une contre-indication à la poursuite du traitement, les doses suivantespouvant habituellement être administrées sans difficulté une fois que lapression sanguine aura été augmentée suite à une expansion volémique.

Chez des patients insuffisants cardiaques ayant une pression artériellenormale ou basse, un abaissement supplémentaire de la pression sanguinesystémique peut survenir avec le fosinopril. Cet effet est attendu et nejustifie habituellement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devientsympto­matique, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement pourrontêtre nécessaires.

Sténose des valves aortique et mitrale/cardi­omyopathiehyper­trophique

Comme avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), lefosinopril doit être administré avec précaution aux patients présentant unesténose de la valve mitrale et une obstruction du débit du ventricule gauche,telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Voir les rubriques 4.2 et 4.3.

A la suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone parle fosinopril, des modifications de la fonction rénale peuvent survenir chezles personnes sensibles.

Chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque, une hypotensionsur­venant après l'initiation d'un traitement par IEC peut entraîner unealtération supplémentaire de la fonction rénale. Une insuffisance rénaleaiguë, généralement réversible, a été rapportée dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose de l'artère sur rein fonctionnel unique et traités parIEC, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées. Cerisque est particulièrement élevé chez les patients ayant une insuffisancerénale. En cas d'hypertension rénovasculaire additionnelle, le risqued'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru. Chez ces patients,le traitement doit être instauré sous étroite surveillance médicale avec defaibles doses et une augmentation prudente de la dose. Étant donné que letraitement par diurétiques peut contribuer à favoriser les situationsdécrites précédemment, les diurétiques doivent être interrompus et lafonction rénale contrôlée pendant les premières semaines du traitement avecle fosinopril.

Chez certains patients hypertendus sans atteinte vasculaire rénalepréexistante apparente, des augmentations de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique ont été observées, généralement mineures ettransitoires, en particulier lors de l'administration concomitante de fosinoprilet d'un diurétique. Ce risque est accru chez les patients présentant uneatteinte rénovasculaire préexistante. Une réduction de la dose et/ou l'arrêtdu diurétique et/ou du fosinopril peuvent être nécessaires

Patients ayant reçu une greffe de rein

En l'absence d'expérience sur l'utilisation de fosinopril chez des patientsayant eu récemment une greffe de rein, l'administration de fosinopril n'est pasrecommandée dans ce groupe de patients.

Hypersensibili­té/angiœdème

Angiœdème de la tête et du cou

Un angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rapporté dans de rares cas chez certainspatients traités par IEC, y compris par le fosinopril. Ce phénomène peut seproduire à tout moment pendant le traitement. Dans de tels cas, l'utilisationdu fosinopril doit être immédiatement arrêtée, et un traitement ainsi qu'unesurveillance appropriée doivent être établis pour assurer une disparitioncomplète des symptômes. Même dans les cas où l'œdème ne touche que lalangue et où il n'y a pas de détresse respiratoire, il peut être nécessairede garder plus longtemps les patients en observation, car un traitement parantihistaminique et corticostéroïde peut s'avérer insuffisant.

Très rarement, des décès ont été rapportés, dus à un angiœdèmeassocié à un œdème du larynx ou à un œdème de la langue. Les patientsprésentant une atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx sontsusceptibles de subir une obstruction des voies respiratoires, en particulierles patients ayant subi une intervention chirurgicale des voiesrespiratoires.

Dans ces cas, un traitement d'urgence doit être administré immédiatement.Celui-ci peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le maintien des voiesaériennes libres. Le patient doit rester sous surveillance médicale étroitejusqu'à résolution complète et maintenue des symptômes.

Les IEC entraînent un taux plus élevé d'angiœdème chez les patients derace noire que chez les patients appartenant à d'autres races.

Comme avec d'autres IEC, l'effet antihypertenseur du fosinopril peut êtremoins important chez les patients de race noire que chez les autres,probablement en raison de l'incidence plus élevée de personnes ayant un tauxde rénine bas dans la population noire hypertendue.

Les patients présentant un antécédent d'angiœdème sans lien avec untraitement par IEC peuvent présenter un risque accru d'angiœdème lorsqu'ilsprennent un IEC (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de fosinopril. Letraitement par fosinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Angiœdème intestinal

Un angiœdème intestinal a été rapporté rarement chez des patientstraités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ousans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, il n’y avait pasd’antécédents d’angiœdème facial et les taux de C1-estérase étaientnormaux. L’angiœdème était diagnostiqué par des procédures incluant unscanner ou une échographie abdominale, ou lors de la chirurgie, et lessymptômes disparaissaient après l’arrêt de l’administration de l’IEC.L’angiœdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentielchez les patients traités par IEC et présentant des douleurs abdominales.

Réactions anaphylactoïdes chez les patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients sousdialyse avec membrane à débit rapide (par exemple AN 69) et traitéssimulta­nément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisationd'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classed'antihy­pertenseur.

Réactions anaphylactoïdes sous dialyse avec membranes à hautdébit/aphérèse des lipoprotéines

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients soushémodialyse avec membranes à haut débit au cours du traitement par IEC. Desréactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été rarementobservées chez des patients recevant des IEC lors d'aphérèse des LDL avecabsorption du sulfate de dextran. Chez ces patients, il faut envisagerd’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un médicament d’uneautre classe. Ces réactions anaphylactiques ont pu être évitées eninterrompant provisoirement l'utilisation de l'inhibiteur de l'IEC avant chaqueaphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation

Certains patients recevant des IEC au cours d'un traitement dedésensibilisation (par exemple avec du venin d'hyménoptère) ont souffert deréactions anaphylactoïdes. Dans ce groupe de patients, ces réactions ontété évitées lorsque l'utilisation des IEC était provisoirement interrompue,mais elles sont réapparues lors de la reprise accidentelle du médicament. Parconséquent, la prudence est requise chez les patients traités par IEC quisubissent une désensibilisation.

Insuffisance hépatique

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique ou par une hépatite et évoluant vers une nécrose hépatiquefulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme en cause n'est pas compris.Les patients prenant des IEC qui développent un ictère ou des élévationsmarquées des enzymes hépatiques doivent arrêter de prendre l’IEC etbénéficier d'un suivi médical approprié.

Des concentrations plasmatiques élevées de fosinopril peuvent êtreobservées chez les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique.Dans une étude chez des patients atteints de cirrhose alcoolique ou biliaire,la clairance corporelle totale apparente du fosinoprilate a diminué et l'ASCplasmatique doublé.

Neutropénie/A­granulocytose

Une neutropénie/a­granulocytose, une thrombocytopénie, une anémie et unehypoplasie de la moelle osseuse ont été rapportées chez les patients prenantdes IEC. Celles-ci surviennent plus fréquemment chez les patients présentantune insuffisance rénale, en particulier s’ils présentent également unecollagénose vasculaire telle qu’un lupus érythémateux disséminé ou unesclérodermie. Chez les patients dont la fonction rénale est normale et qui neprésentent pas d'autres facteurs de complication, la neutropénie est rare. Laneutropénie et l'agranulocytose sont réversibles après arrêt de l'IEC. Lefosinopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patientsprésentant une collagénose vasculaire, les patients suivant un traitement parimmunosuppres­seur, par l'allopurinol ou par la procaïnamide et chez ceuxcombinant plusieurs de ces facteurs de risque, en particulier en cas d'atteintepré­existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développédes infections sévères, qui dans certains cas n'ont pas répondu à untraitement antibiotique intensif.

Si on utilise le fosinopril sodique chez ces patients, une surveillancepé­riodique du nombre de globules blancs est conseillée et il convient dedemander aux patients de signaler tout signe d'infection.

Toux

Une toux a été rapportée en relation avec l'utilisation d'IEC. Cette touxa comme caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaîtreà l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être envisagée aucours du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/Anes­thésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd'une anesthésie par des agents ayant un effet hypotenseur, le fosinoprilsodique peut inhiber la formation d'angiotensine II secondaire à la libérationcom­pensatrice de rénine. Si une hypotension survient due à ce mécanisme, ellepeut être corrigée par remplissage vasculaire.

Kaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir.

Si l'utilisation concomitante de l’un des agents mentionnés ci-dessus estjugée appropriée, un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé (voirrubrique 4.5)

Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteursde l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez lespatients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées (voir rubrique 4.5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl'insuline, un contrôle étroit de la glycémie doit être effectué pendant lepremier mois de traitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Morbi-mortalité fœtale/néonatale

En cas d’utilisation au cours d’une grossesse, les IEC peuvent provoquerdes lésions voire le décès du fœtus en développement.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'une maladie rénale, les thiazidiques peuventaugmenter l'azotémie. Des effets cumulatifs du médicament peuvent sedévelopper chez les patients ayant une altération de la fonction rénale. Siune insuffisance rénale progressive s'installe, caractérisée par uneaugmentation de l'azote non-protéique, il est nécessaire de réévaluer avecattention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique (voirrubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients ayant une altération de la fonction hépatique ou une atteintehépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibrehydro-électrolytique peuvent induire un coma hépatique (voirrubrique 4.3).

Troubles métaboliques et effets endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance auglucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie del'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire. Un traitementpar dérivés thiazidiques peut révéler un diabète latent.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à uneaugmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Une hyperuricémieou une crise de goutte peut survenir chez certains patients qui sont traitéspar des diurétiques thiazidiques.

Troubles de l'équilibre électrolytique

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytiquedoit être effectué à intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques (y compris l'hydrochlorot­hiazide) peuvententraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémieet alcalose hypochlorémique). Les patients doivent être régulièrementsur­veillés afin de détecter tout signe ou symptôme de déséquilibrehydro-électrolytique. Les signes d'alerte de ces déséquilibreshydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, unefaiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou descrampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, unetachycardie et des troubles gastro-intestinaux (tels que des nausées ou desvomissements).

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation dediurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par fosinopril peutcontribuer à réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. L’effetnet du fosinopril sodique/hydrochlo­rothiazide peut être d’élever, deréduire ou de maintenir le taux de potassium sérique. En règle générale, ledéficit en chlorure est modéré et ne nécessite habituellement pas detraitement. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patientsprésentant une cirrhose hépatique, chez les patients ayant une diurèseimportante, chez les patients dont l'apport oral en électrolytes estinsuffisant et chez les patients traités de manière concomitante parcorticostéroïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).

Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentantdes œdèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineureet ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calciumet entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie, même enl'absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie­franche peut signaler une hyperparathyroïdie sous-jacente. Des modificationspat­hologiques des glandes parathyroïdes, accompagnées d'hypercalcémie etd'hypophospha­témie, ont été observées chez quelques patients soumis à untraitement prolongé par thiazidiques. Cependant, aucune des complicationsfré­quemment associées à l'hyperparathy­roïdie, comme la lithiase rénale,la résorption osseuse et les ulcères gastroduodénaux, n'a été observée. Letraitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avantd'explorer la fonction parathyroïdienne. Les dérivés thiazidiques ont étéassociés à une augmentation de l’excrétion rénale du magnésium, ce quipeut entraîner une hypomagnésémie.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec lesdiurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité se produit au cours du traitement, il est recommandéd'arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du traitement estjugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées ausoleil ou aux UVA artificiels.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­cratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou des douleurs oculaires et surviennent en général dansles heures ou les semaines après l’initiation du traitement. Un glaucome aiguà angle fermé non traité peut conduire à la perte de la vision permanente.Le traitement principal consiste à arrêter aussi rapidement que possible laprise du médicament. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut êtrenécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure desantécédents d’allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés durisque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pourdétecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésioncutanée suspecte.

Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée ausoleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquatedevraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancerde la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinéesrapi­dement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies.L'uti­lisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez lespatients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Sultopride

L'association de sultopride et de fosinopril/hy­drochlorothia­zide n'est,en général, pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Tests antidopage

L'hydrochlorot­hiazide présent dans ce produit peut induire une réactionfaussement positive lors des tests antidopage.

Divers

Des réactions d'hypersensibilité peuvent apparaître chez des patients avecou sans antécédents d'asthme allergique ou bronchique. La possibilitéd'e­xacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux systémique a étérapportée.

Les diurétiques thiazidiques peuvent potentialiser l'action d'autresmédicaments antihypertenseurs. En outre, les effets antihypertenseurs desdiurétiques thiazidiques peuvent être augmentés chez le patient ayant subiune sympathectomie.

Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique

Une hypotension symptomatique peut parfois apparaître après la premièredose de fosinopril/hy­drochlorothia­zide. Chez les patients hypertendus, lerisque d'hypotension est plus important en cas de déséquilibreshydro-électrolytiques (tels qu'une déplétion volémique, une hyponatrémie,une alcalose hypochlorémique, une hypomagnésémie ou une hypokaliémie)pou­vant survenir consécutivement à un traitement diurétique, un régimehyposodé ou une dialyse, ou en cas de diarrhées ou vomissements concomitants.Un bilan électrolytique périodique doit être réalisé chez ces patients.

L'initiation du traitement et l'ajustement de la posologie doivent êtreréalisés sous étroite surveillance médicale chez les patients présentantune probabilité plus élevée d'hypotension symptomatique.

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant unecardiopathie ischémique ou des symptômes cérébrovasculaires, car une baisseexcessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension sévère survient, le patient doit être placé enposition allongée sur le dos et une perfusion intraveineuse d'une solution dechlorure de sodium isotonique doit être administrée. Une réponse hypotensivetran­sitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite dutraitement. Après rétablissement de la volémie et d'une pression artériellesatis­faisante, il est possible de reprendre le traitement à une posologie plusfaible ou simplement avec un seul des deux composants.

Comme c'est le cas avec d'autres vasodilatateurs, l'administration defosinopril/hy­drochlorothia­zide doit se faire prudemment chez les patientsprésentant une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

Les thiazidiques sont inefficaces chez les patients ayant une clairance de lacréatinine inférieure à 30 ml/min (en d'autres termes, insuffisance rénalemodérée ou sévère) (voir rubrique 4.3). L'association defosinopril/hy­drochlorothia­zide ne doit pas être administrée chez lespatients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et80 ml/minute jusqu'à ce que les ajustements posologiques de chacun descomposants séparés montrent que les doses contenues dans l'association fixesont nécessaires.

Quelques patients sans symptôme rénovasculaire préexistant apparent ontdéveloppé une augmentation légère et transitoire de l'urémie et de lacréatinine sérique lorsque le fosinopril était administré simultanément àun diurétique. Cet effet est plus susceptible de survenir chez les patientsprésentant une atteinte préexistante de la fonction rénale. Si cela seproduit lors de l'utilisation de fosinopril/hy­drochlorothia­zide, letraitement doit alors être interrompu. La reprise du traitement à uneposologie réduite ou le recours à la monothérapie peuvent être envisagés,si besoin.

Risque d'hypokaliémie

L'association d'un IEC et d'un diurétique non épargneur de potassiumn'exclut pas la survenue d'hypokaliémie, notamment chez les patientsdiabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassiumplas­matique doit être effectué.

Neutropénie/A­granulocytose

L'association fixe de fosinopril et d'hydrochlorot­hiazide doit êtreinterrompue si une neutropénie (neutrophiles inférieurs à 1 000/mm3) estobservée ou suspectée.

Lithium

L'association du lithium et de fosinopril/hy­drochlorothia­zide n'estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Le fosinopril/hy­drochlorothia­zide n'est pas recommandé chez les enfantset les adolescents de moins de 18 ans en raison du manque de données surl'innocuité et l'efficacité (voir rubrique 4.4).

Parmi les patients ayant reçu du fosinopril/hy­drochlorothia­zide dans lesétudes cliniques, 20 % étaient âgés de 65 à 75 ans. Aucune différencedans l'efficacité ou la sécurité n'a été observée entre ces patients etles patients plus jeunes ; toutefois, une plus grande sensibilité de certainsindividus plus âgés ne peut pas être exclue.

Excipient(s)

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions suivantes ont été rapportées avec le fosinopril, d'autresIEC ou des produits contenant de l'hydrochlorot­hiazide.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par fosinoprilsodique. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de fosinopril sodique avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/ sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du fosinopril sodique avec les médicaments susmentionnésn’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elledoit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillancefré­quente de la kaliémie.

+ Diurétiques

Lorsqu'un diurétique est ajouté au traitement d'un patient recevant dufosinopril sodique, l'effet antihypertenseur est généralement additif.

Les patients déjà traités par des diurétiques et en particulier ceuxayant récemment débuté un traitement diurétique peuvent occasionnelle­mentsubir une réduction excessive de la pression sanguine lors de l'ajout dufosinopril sodique.

La possibilité de survenue d'une hypotension symptomatique avec lefosinopril sodique peut être limitée en initiant le traitement associé et enajustant la posologie sous stricte surveillance médicale (voirrubrique 4.4).

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration simultanéed'IEC et d'antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraînerune augmentation de l'effet hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie. Ilsemble plus probable que ce phénomène se produise lors des premières semainesde traitement associé et chez les insuffisants rénaux.

+ Alpha-bloquants

L’utilisation concomitante avec des alpha-bloquants peut augmenter leseffets antihypertenseurs du captopril et augmenter le risque d’hypotensionor­thostatique.

+ Autres agents antihypertenseurs

L'association avec d'autres médicaments antihypertenseurs tels que desbêta-bloquants, les antagonistes du calcium et des diurétiques, peut augmenterl'ef­ficacité anti-hypertensive. L'utilisation simultanée de nitroglycérine etd'autres dérivés nitrés, ou d'autres vasodilatateurs, peut réduire encoreplus la pression sanguine.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant l’acideacétyl­salicylique > 300 mg/jour

Une administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertense­urdes IEC.

Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation du potassiumsérique et peuvent conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ceseffets sont généralement réversibles.

Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut se produire, en particulierchez les patients présentant une fonction rénale altérée tels que lespersonnes âgées ou déshydratées.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients traités de façon concomitante par cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes de la vasodilatation y compris effetsvasomoteurs à type de flush, nausée, sensation vertigineuse et hypotension quipeuvent être très sévères) suite à l’injection d’or (par exemple,l’aurot­hiomalate de sodium) ont été rapportées plus fréquemment chez lespatients recevant des IEC.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, bêta-bloquants,déri­vés nitrés

Le fosinopril sodique peut être utilisé en association avec de l'acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, desbêta-bloquants et/ou des dérivés nitrés.

+ Immunodépresseurs, cytostatiques, corticoïdes systémiques ouprocaïnamide, allopurinol

L'association du fosinopril sodique avec des immunosuppresseurs et/ou desmédicaments provoquant une leucopénie doit être évitée.

+ Alcool

L'alcool renforce l'effet hypotenseur du fosinopril sodique.

+ Antiacides

Les antiacides (par exemple hydroxyde d'aluminium, hydroxyde de magnésium,simé­ticone) peuvent gêner l'absorption du fosinopril sodique et doncl'adminis­tration des deux médicaments doit être distante d'au moins deuxheures.

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

Interactions avec des tests biologiques

Le fosinopril sodique peut entraîner une mesure faussement basse desconcentrations sériques de digoxine lors de dosages utilisant le procédéd'absorption du charbon (Kit RIA Digi-Tab® pour la digoxine). D’autres kits,utilisant la méthode du tube revêtu d'anticorps, peuvent être utilisés àla place.

Il est recommandé d'interrompre le traitement par le fosinopril sodiquequelques jours avant de réaliser des tests parathyroïdiens.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (antiarythmiques de classe Ia(quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III(amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques(chlor­promazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine,tri­fluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),buty­rophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ;autres médicaments tels que : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycineIV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine,vin­camine IV, méthadone…)

En raison du risque d'hypokaliémie, l'administration concomitanted'hy­drochlorothia­zide et d'agents associés à des torsades de pointes (parexemple, certains antipsychotiques et autres médicaments connus pour provoquerdes torsades de pointes) doit se faire prudemment.

+ Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (par voie parentérale),car­bénoxolone, corticostéroïdes, corticotropine (ACTH) ou laxatifsstimulants

L'hydrochlorot­hiazide peut entraîner des troubles de l'équilibreélec­trolytique, tout particulièrement une hypokaliémie.

+ Digitaliques

Risque accru d'intoxication digitalique accompagnée d'hypokaliémi­eprovoquée par les thiazidiques hypokaliémiants.

+ Metformine

Une acidose lactique due à la metformine peut être déclenchée par uneéventuelle altération de la fonction rénale liée aux diurétiques, toutparticulière­ment aux diurétiques de l'anse. La metformine ne doit pas êtreutilisée lorsque la créatinémie dépasse 15 mg/l (135 micromol/l) chezl'homme et 12 mg/l (110 micromol/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

Augmentation du risque d'insuffisance rénale aiguë, en particulier quanddes doses importantes de produits de contraste iodés sont utilisées chez despatients déshydratés suite à l'administration de diurétique.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Une surveillance clinique et biologiqueest requise.

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques avec dessubstances qui ont également un effet hypotenseur peut potentialiser unehypotension orthostatique.

+ Médicaments utilisés lors d’une chirurgie

Les effets des myorelaxants non-dépolarisants, des pré-anesthésiques etdes anesthésiques utilisés en chirurgie (par exemple, chlorure detubocurarine, triéthiodure de gallamine) peuvent être potentialisés parl’hydrochlo­rothiazide. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire.Les déséquilibres hydro-électrolytiques doivent être surveillés etcorrigés avant l’intervention chirurgicale, si possible. La prudence estégalement requise chez les patients prenant du fosinoprilsodi­quehydrochlorot­hiazide et des amines pressives (par exemple,noradré­naline) lors d’une intervention chirurgicale. Les agentsanesthésiques et pré-anesthésiques doivent être administrés à dosesréduites, et si possible, l’hydrochlorot­hiazide doit être interrompu unesemaine avant l’intervention chirurgicale.

+ Médicaments antigoutteux

Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicamentsan­tigoutteux car l’hydrochlorot­hiazide peut augmenter le taux d’acideurique sérique. Une augmentation de la dose de probénécide ou desulfinpyrazone peut s’avérer nécessaire.

+ Sels de calcium

Des taux élevés de calcium sérique peuvent survenir lors del'administration concomitante de diurétiques thiazidiques par diminution del'excrétion urinaire. Si du calcium doit être prescrit, il convient desurveiller la calcémie et d’adapter la dose de calcium en conséquence.

+ Résine de cholestyramine et colestipol

Diminution ou retard de l'absorption de l'hydrochlorot­hiazide. Lessulfamides diurétiques doivent par conséquent être pris au moins 1 heureavant, ou 4 à 6 heures après ces agents.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Risque de majoration de l’effet myorelaxant.

+ Autres antihypertenseurs

Le composant thiazidique de l’association fosinoprilsodi­que/hydrochlo­rothiazide peut potentialiser l’effet d’autresmédicaments antihypertenseurs, en particulier les ganglioplégiques ou lesantagonistes bêta-adrénergiques périphériques. L’hydrochlorot­hiazidepeut interagir avec le diazoxide ; un contrôle régulier de la glycémie, dutaux sérique d'acide urique et de la tension artérielle est recommandé.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations en lithium sérique et unecertaine toxicité ont été rapportées lors de l'administration simultanée delithium et d'IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peutaccroître le risque de toxicité du lithium et augmenter la toxicité dulithium déjà amplifiée par les IEC.

L'utilisation de fosinopril sodique avec du lithium n'est pas recommandée,mais si cette association s'avère nécessaire, une surveillance étroite destaux de lithium sérique doit être réalisée (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant l'acideacétyl­salicylique ≥ 3 g/jour

Une administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseurdes IEC. Les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation dupotassium sérique et peuvent conduire à une détérioration de la fonctionrénale. Ces effets sont généralement réversibles.

Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut se produire en particulierchez les patients présentant une fonction rénale altérée tels que lespersonnes âgées ou déshydratées.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Triméthoprime

L'utilisation concomitante d'IEC et de thiazidiques avec le triméthoprime­augmente le risque d'hyperkaliémie.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiques

L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques,an­tidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire àune baisse supplémentaire de la pression sanguine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC)

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le premier trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée auxdeuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.3 et 4­.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse nepermettent pas de tirer des conclusions. Cependant une petite augmentation durisque de malformations congénitales ne peut être exclue. À moins que letraitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé auxpatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des deuxième et troisième trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux IEC à partir dudeuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voutedu crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveilléssur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le premier trimestre, sont limitées.Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse peut diminuer laperfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et d’hypoperfusion placentaire, sans effetbénéfique sur l'évolution de la maladie.

L’hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour l'hypertensio­nartérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares cas oùaucun autre traitement peut être utilisé.

Fosinopril

En raison du peu d’informations disponibles sur l’utilisation dufosinopril au cours de l’allaitement, la prise deFOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg est déconseillée. Ilest préférable de prendre d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement lors de l’allaitementd’un nouveau-né ou d’un prématuré.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété en faible quantité dans le laithumain. L’administration de thiazidiques à fortes doses entrainant uneactivité diurétique intense peut provoquer une suppression de la sécrétionlactée. Il n’est donc pas recommandé de prendre FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg au cours de l’allaitement. En casd’administration de FOSINOPRIL/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 20 mg/12,5 mg aucours de l’allaitement, les doses devraient rester aussi faibles quepossible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien que l'on ne s'attende pas à un effet direct dufosinopril//hy­drochlorothia­zide sur la conduite de véhicule etl'utilisation de machines, certains effets indésirables tels que l'hypotension,des sensations vertigineuses et des vertiges peuvent gêner la conduite oul'utilisation de machines.

Ceci survient principalement au début du traitement, lors d'une augmentationde la posologie, lors du changement de traitement et en cas d'ingestioncon­comitante d'alcool, selon la sensibilité de chaque patient.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selonla convention suivante :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Infections et infestations

Fréquent : infections des voies aériennes supérieures

Fréquence indéterminée : pharyngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : diminution transitoire de l'hémoglobine, diminution del'hématocrite.

Rare : anémie transitoire, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopat­hie,neutropéni­e, thrombocytopénie.

Très rare : agranulocytose.

Fréquence indéterminée : anémie (y compris anémie aplasique et anémiehémolytique).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : diminution de l'appétit, goutte, hyperkaliémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : dépression, confusion.

Fréquence indéterminée : trouble de la libido.

Affections du système nerveux

Fréquent : sensations vertigineuses, maux de tête.

Peu fréquent : infarctus cérébral, paresthésie, somnolence, accidentvasculaire cérébral, syncope, tremblements, troubles du sommeil.

Rare : dysphasie, troubles de la mémoire, désorientation.

Fréquence indéterminée : hypoesthésie.

Affections oculaires

Peu fréquent : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : otalgie, acouphènes, vertiges.

Affections cardiaques

Fréquent : tachycardie.

Peu fréquent : angine de poitrine, infarctus du myocarde ou accidentcérébro­vasculaire, palpitations, arrêt cardiaque, troubles du rythme,troubles de la conduction.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique.

Peu fréquent : hypertension, choc, accident ischémique transitoire.

Rare : bouffées congestives, hémorragie, maladie vasculairepérip­hérique.

Fréquence indéterminée : vascularite nécrosante.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : toux.

Peu fréquent : dyspnée, rhinite, sinusite, trachéobronchite.

Rare : bronchospasmes, épistaxis, laryngite/enrou­ement, pneumonie,con­gestion pulmonaire.

Fréquence indéterminée : œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, diarrhées.

Peu fréquent : constipation, bouche sèche, flatulence, altérationdu goût.

Rare : lésions orales, pancréatite, langue gonflée, distension abdominale,dys­phagie.

Très rare : angiœdème intestinal, (sub)iléus.

Fréquence indéterminée : douleurs abdominales, dyspepsie, gastrite,œsop­hagite.

Affections hépatobiliaires

Rare : hépatite.

Très rare : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : éruption cutanée, angiœdème, dermatite.

Peu fréquent : hyperhidrose, prurit, urticaire.

Rare : ecchymose.

Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson.

Association d'un ou plusieurs symptômes suivants : fièvre, angéite,myalgie, arthralgie/ar­thrite, anticorps antinucléaires positifs (ANA),vitesse de sédimentation (VS) des érythrocytes élevée, éosinophilie etleucocytose, éruption, photosensibilité ou autres manifestation­sdermatologiqu­es qui peuvent se produire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : douleur musculo-squelettique.

Peu fréquent : myalgie.

Rare : arthrite.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : troubles prostatiques.

Très rare : insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : douleur thoracique (non cardiaque), faiblesse, fatigue.

Peu fréquent : fièvre, œdème périphérique, mort subite, douleursthora­ciques.

Rare : faiblesse touchant une extrémité.

Investigations

Fréquent : augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de labilirubine, augmentation de la LDH, augmentation des transaminases.

Peu fréquent : prise de poids, augmentations de l'urée sanguine,augmen­tations de la créatinine sérique, hyperkaliémie.

Rare : légère augmentation de l'hémoglobine, hyponatrémie.

Fréquence indéterminée : calcium sanguin anormal, magnésium sanguinanormal.

Lors des études cliniques réalisées avec le fosinopril, l'incidence deseffets indésirables ne différait pas entre les patients âgés (plus de65 ans) et les patients plus jeunes.

La fréquence de tous les effets indésirables listés ci-dessous est lasuivante : fréquence indéterminée.

Infections et infestations

Sialadénite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes)

Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinomeépider­moïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie, neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie, anémieaplasique, anémie hémolytique, hypoplasie de la moelle osseuse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibreé­lectrolytique (comprenant une hyponatrémie et une hypokaliémie),au­gmentation du cholestérol et des triglycérides, hypokaliémie, alcalosehypochlo­rémique.

Affections psychiatriques

Agitation, dépression, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux

Perte d'appétit, paresthésie, sensation de tête vide.

Affections oculaires

Xanthopsie, vision floue transitoire, épanchement choroïdien, myopieaiguë, glaucome aigu à angle fermé.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Vertiges.

Affections cardiaques

Hypotension orthostatique, arythmies cardiaques.

Affections vasculaires

Angéite nécrosante (angéite, angéite cutanée).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Détresse respiratoire (comprenant pneumopathie et œdème pulmonaire).

Affections gastro-intestinales

Irritation gastrique, diarrhées, constipation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions de photosensibilité, éruption, réactions de type lupusérythémateux cutané, réactivation de lupus érythémateux cutané,urticaire, réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique,purpura.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Contractures musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Dysfonctionnement rénal, néphrite interstitielle, pollakiurie, dysurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre, faiblesse.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n'est disponible sur le traitement d'unsurdosage de fosinopril/hy­drochlorothia­zide. Le traitement est symptomatiqueet de soutien. L'utilisation du médicament doit être immédiatementin­terrompue et le patient doit être étroitement surveillé. Les mesuresthérape­utiques à prendre dépendent de la nature et de la sévérité dessymptômes. Des mesures doivent être prises pour empêcher l'absorption et pouraccélérer l'élimination. Les mesures recommandées comprennent le charbonactif, l'induction des vomissements et/ou la réalisation de lavage gastrique sile produit a été ingéré récemment, tandis que la déshydratation, lesdéséquilibres électrolytiques et l'hypotension doivent être traités defaçon usuelle.

Les données sur un surdosage chez l'homme sont limitées.

Les symptômes associés à un surdosage par IEC peuvent inclure :hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensationsver­tigineuses, anxiété et toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineusede solution saline isotonique. Si une hypotension survient, le patient doitalors être placé en position couchée sur le dos. Si disponible, une perfusiond'an­giotensine II et/ou l'administration intraveineuse de catécholamines­peuvent être envisagées. Si le surdosage est récent, des mesures destinéesà éliminer le fosinopril doivent être prises (par exemple, vomissements,lavage gastrique, administration de charbon actif et de sulfate de sodium). Lamise en place d'un pacemaker est recommandée en cas de bradycardieré­fractaire. Les fonctions vitales, les électrolytes sériques et lacréatinine doivent être fréquemment contrôlés.

Les symptômes objectifs et subjectifs les plus fréquemment rencontrés sontliés à la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie,hy­ponatrémie) et la déshydratation due d'une diurèse excessive. Si desdigitaliques sont également administrés, l'hypokaliémie peut alors égalementaccentuer les arythmies cardiaques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)et diurétiques, code ATC : C09BA09

Le fosinopril est la pro-drogue (ester) d’un IEC à action prolongée, lefosinoprilate. Après administration orale, le fosinopril est rapidement etcomplètement métabolisé en fosinoprilate, l’IEC actif.

Le fosinopril est le premier représentant d'une nouvelle classe d'IEC. Ilcontient un groupe phosphinyl capable de liaison au site actif de l'enzyme deconversion de l'angiotensine. La diminution des concentrations plasmatiquesd'an­giotensine II qui en découle entraîne une vasodilatation et une diminutionde la sécrétion d'aldostérone.

L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine empêche aussi ladégradation de la bradykinine, peptide vasodilatateur puissant, qui pourraitcontribuer à l'effet thérapeutique.

Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques sur l'hypertension resteinconnu. Les diurétiques thiazidiques se concentrent sur le mécanismetubulaire rénal de la réabsorption des électrolytes, ce qui augmentel'excrétion de sodium et de chlorure dans des proportions pratiquement égales.La natriurèse provoque une excrétion secondaire de potassium et debicarbonate. L'hydrochlorot­hiazide accroît l'activité de la rénineplasmatique, accroît la sécrétion d'aldostérone et diminue le potassiumplas­matique. Une administration simultanée de fosinopril contrebalance cetteperte de potassium.

Les effets antihypertenseurs du fosinopril et de l'hydrochlorot­hiazide sontapproxima­tivement additifs. L'activité antihypertensive après une prise estmaximale entre 2 et 6 heures et se maintient pendant 24 heures.

Avec l’hydrochlorot­hiazide, le délai d'apparition de l'activitédiu­rétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de4 heures et se maintient pendant 6 à 12 heures environ.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés,ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même, les événements indésirableset certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a étéassociée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'administration simultanée de fosinopril et d'hydrochlorot­hiazideprésen­te un faible effet (voire nul) sur les paramètres pharmacocinéti­quesdes substances prises séparément.

Le fosinopril est lentement absorbé après administration orale. Le sited'absorption le plus important du fosinopril est l'intestin grêle proximal(duodé­num/jéjunum). L'absorption absolue est en moyenne de 36 % de la doseorale. En présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal, labiodisponibilité est diminuée d'environ 20 %. L'effet de cette légèrediminution sur l'efficacité clinique n'a pas fait l'objet de recherches. Lefosinopril est rapidement et complètement hydrolysé en fosinoprilate actifchez les volontaires sains. Le métabolisme se produit probablement dans lamuqueuse gastrique/intes­tinale et le foie.

Le tmax du fosinoprilate est d'environ 3 heures et ne dépend pas de ladose. La Cmax et les valeurs des ASC après une administration orale unique etrépétée sont directement proportionnelles à la dose administrée defosinopril.

Le fosinoprilate est fortement lié aux protéines (> 95 %), en revanche,la liaison aux composants cellulaires du sang est faible. Le fosinoprilate­présente un volume de distribution relativement limité.

Après administration d'une dose orale de fosinopril radiomarqué à desvolontaires sains, 75 % de la radioactivité étaient présents dans le plasmasous forme de fosinoprilate, 20 à 30 % sous forme de fosinoprilate­glucuroconjugué et 1 à 5 % sous forme de métabolite p-hydroxy defosinoprilate. Après une dose orale de fosinopril radiomarqué,ap­proximativement 16 % de la dose administrée étaient excrétés dans lesurines et 78 % dans les fèces (85 % sous forme de fosinoprilate et le restesous forme de dérivé p-hydroxy de fosinoprilate). 65 % de la substanceexcrétée dans les urines sont excrétés sous forme de fosinoprilate, 15 %sous forme glucuroconjugué et approximativement 20 % sous forme de métabolitep-hydroxy. Comme le fosinoprilate n'est pas métabolisé après administratio­nintraveineuse, le fosinopril peut donc servir de substrat des métabolitesglu­curonide et p-hydroxy.

Chez les rats, le métabolite p-hydroxy du fosinoprilate est aussi efficacequ'un IEC, tout comme le fosinoprilate. Le dérivé glucuronide est inactif.

La demi-vie terminale du fosinoprilate après l'administration d'une doseintraveineuse chez des volontaires sains est d'approximativement 12 heures.Dans les études d'accumulation après administration de doses répétées defosinopril à des patients hypertendus présentant des fonctions rénale ethépatique normales, la demi-vie du fosinoprilate était de 11,5 heures.

Après une administration intraveineuse, l'élimination est partagéeéquita­blement entre le foie et les reins.

Le fosinoprilate est faiblement dialysable. Les clairances de fosinoprilatepar hémodialyse et dialyse péritonéale étaient en moyenne respectivement de2 et 7 % de la clairance de l'urée.

L'hydrochlorot­hiazide est rapidement absorbé, l'absorption étant de50 à 80 % d'une dose administrée oralement. De plus, les variations del'absorption résultant d'une prise à jeun ou avec des aliments ont peu designification clinique. L'absorption d'hydrochlorot­hiazide est accrue par dessubstances qui réduisent la motilité gastro-intestinale.

Après une administration orale d'hydrochlorot­hiazide le tmax est atteinten 1 à 2,5 heures. Dans le domaine thérapeutique, la biodisponibilité et letmax sont proportionnels à la dose. La pharmacocinétique ne change pas aprèsadministration continue.

Le volume de distribution apparent est de 3,6 à 7,8 l/kg et la liaison auxprotéines plasmatiques est de 68 %. La substance s'accumule dans lesérythrocytes (approximativement de 1,6 à 1,8 fois le taux plasmatique).

Chez l'homme, l'hydrochlorot­hiazide traverse facilement la barrièreplacentaire et on retrouve les mêmes taux que ceux dans le sang maternel.L'hy­drochlorothia­zide est excrété dans le lait maternel.

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé et est rapidement excrétépar les reins. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorot­hiazide variede 5 à 15 heures.

60 à 80% d'une dose orale sont excrétés dans les urines aprèsadministration orale, 95 % sous forme d'hydrochlorot­hiazide inchangé etapproximativement 4 % sous forme de 2-amino-4-chloro-m-benzènedisulfa­mide.Jusqu'à 24 % d'une dose orale peuvent être retrouvés dans les fèces.L'excrétion biliaire est négligeable.

La concentration à l'état d'équilibre chez les patients âgés estaugmentée par comparaison avec des patients plus jeunes et la clairancesystémique est significativement réduite.

Fosinopril : l’absorption, la biodisponibilité, la liaison aux protéineset la biotransforma­tion/le métabolisme du fosinoprilate ne sont passignificati­vement altérés par une insuffisance rénale.

La clairance totale du fosinoprilate chez les patients ayant une insuffisancerénale est approximativement 50 % plus lente que chez les patients ayant unefonction rénale normale. Étant donné que l'excrétion hépatobiliaire­compense partiellement l'excrétion rénale diminuée, la clairance totale dufosinoprilate ne diffère pas significativement entre les patients ayant uneinsuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine de 10 à80 ml/min/1,73 m2) et les patients ayant une insuffisance rénale terminale(clairance de la créatinine < 10 ml/min/1,73 m2).

Hydrochlorothiazide : le taux d'excrétion urinaire est réduit et uneaugmentation de la tmax et de la Cmax se produit chez les patients présentantune clairance de la créatinine de 30 à 70 ml/min. La demi-vie moyenne estdoublée. La demi-vie d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide est prolongéede 21 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 20 ml/min/1,73 m2).

Fosinopril : l'ASC du fosinoprilate peut être doublée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère.

Aucune accumulation ne se produit dans ce groupe de patients par comparaisonavec les patients ayant une fonction hépatique normale. Le degré d'hydrolysen'est pas significativement réduit, mais la vitesse d’hydrolyse estsignificati­vement réduite chez les patients ayant une insuffisance hépatique.La clairance corporelle apparente totale du fosinoprilate est approximativementla moitié de celle des patients ayant une fonction hépatique normale.

Hydrochlorothiazide : les maladies du foie n'ont généralement pas d'effetsur la cinétique de l'hydrochlorot­hiazide.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées et du potentielcarci­nogénique ne révèlent pas de risque accru chez l'homme.

Les études chez l'animal ont montré que les IEC étaient responsables d'uneffet indésirable sur le dernier stade de développement fœtal, entraînantune morbidité fœtale et des anomalies congénitales en particulier du crâne.Une fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérin et un canal artérielpersistant ont également été rapportés. Ces anomalies du développement sontsupposées être causées en partie par l'impact direct des IEC sur le systèmerénine-angiotensine fœtal et en partie par l'ischémie qui survient par unehypotension maternelle, une diminution de la circulation placentaire fœtale etde la distribution en oxygène/nutriments au fœtus (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, crospovidone (type A), povidone (PVP K-30), cellulosemicro­cristalline (E460), laurilsulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172),oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette aluminium/aluminium :

Boites de 14, 20, 28, 30, 90 et 100 comprimés.

Conditionnements hospitaliers de 50 comprimés en forme unitaire et200 comprimés (20 × 10).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 379 812 2 4 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 379 813 9 2 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 379 814 5 3 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 379 815 1 4 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 387 859 4 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 379 816 8 2 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 570 875 5 5 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 570 876 1 6 : 200 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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