FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosinoprilsodi­que..........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'unemonothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chaque comprimé contient 20 mg de fosinopril et 12,5 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Fonction rénale normale : la posologie habituelle est de un comprimé en uneprise quotidienne.

Insuffisance rénale :

· Lorsque la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à30 ml/min, la posologie est inchangée. Chez ces malades, la pratique normalecomprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exempletous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.

· Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie­supérieure à 250 μmol/l : contre-indication.

· Sujet âgé : la posologie est inchangée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas d'allaitement (voirrubrique 4.6) (contre-indication absolue).

Fosinopril

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse.

L’association du fosinopril à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Il est généralement déconseillé dans les situations suivantes :

· associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale de l'artère rénale ou rein fonctionnelle­mentunique,

· hyperkaliémie,

· 1er trimestre de la grossesse.

Hydrochlorothiazide

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 ml/min),

· encéphalopathie hépatique.

Il est généralement déconseillé dans les situations suivantes :

· en association avec le sultopride (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Liées au fosinopril :

Risque de neutropénie / agranulocytose sur terrain immunodéprimé

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadminis­trés :

· à doses élevées,

· ou chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies desystème (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ousclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellemen­tleucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur del'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Hypersensibilité/ Angio-œdeme (œdeme de quincke)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, fosinopril inclus. Dans de telscas, le fosinopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu'à disparition de l'œdème. Lorsque l'œdème ne concerne que la face etles lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien queles antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose delisinopril-hydrochlorothi­azide. Le traitement parlisinopril-hydrochlorothiazide ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’ utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angioedème (par exemple gonflement desvoies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voirrubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en routed’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Hemodialyse

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Kaliémie:

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5)

Liées à l'hydrochlorot­hiazide :

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentéspeuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administrationde FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA doit être immédiatementin­terrompue.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors del'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il estrecommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitementet indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleilou aux UVA artificiels.

Épanchement choroïdien, glaucome aigu secondaire à angle fermé et / oumyopie aiguë :

L’hydrochloro­tiazide est un sulfamide. Les sulfamides ou les médicamentsdérivés des sulfamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasiqu­e,pouvant conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel,un glaucome aigu secondaire à angle fermé ou une myopie aiguë.

Les symptômes comprennent une apparition brutale d’une diminution del’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire survenant généralement dansles heures ou les semaines suivant l’initiation du traitement. Un glaucomeaigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de lavision. Le principal traitement consiste à arrêter la prise du médicament leplus rapidement possible.

Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ouchirurgical d’urgence doit être envisagé. Un antécédent d’allergie auxsulfamides ou à la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs derisque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé (voirrubrique 4.8).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutées au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leurtraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritébien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, letraitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées au fosinopril :

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite dutraitement peut être envisagée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance du fosinopril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (insuffisance­cardiaque ou déplétion hydrosodee, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous les cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

La fonction rénale (créatininémie) et la kaliémie devront êtreappréciées avant le début du traitement (voir rubrique 4.2). La dose dedépart sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, afortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension desurvenue brutale.

Insuffisance rénale

Chez les malades atteints d'insuffisance rénale légère à modérée etchez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normalecomprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine (voirrubrique 4.2). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation.

Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utilesaux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente del'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Letraitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillancede la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patientsayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible àl'arrêt du traitement.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajoutée au bêta-bloquant.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

Intervention chirurgicale

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'interventionpour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, commele fosinopril.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide :

Equilibre hydro-électrolytique

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effetprovoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de lanatrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier estdonc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations àrisque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et lescirrhotiques (voir rubrique 4.8 et 4.9).

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur desdiurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/oupolymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, lesinsuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore latoxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale oumédicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythmesévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales,surtout en présence d'une bradycardie.

Dans tous les cas, des contrôles fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle de potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétionurinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souventtransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapportavec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitementavant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés estmodeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doitêtre systématique.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduitl'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hypéruricémiques, latendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera alorsadaptée en fonction des concentrations d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque lafonction rénale est normale ou peu altérée.

Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit êtreréajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon laformule de Cockroft*, par exemple :

*Clcr = (140 – âge) x poids/0.814 x créatininémie

Avec : l'âge exprimé en années,

Le poids en kg

La créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par lediurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et dela créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquencechez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisancerénale préexistante.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment desyndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après laprise d’hydrochlorot­hiazide. L’oedème pulmonaire se développegéné­ralement quelques minutes à quelques heures après la prised’hydrochlo­rothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée,fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA estsuspecté, FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimédoit être retiré et un traitement approprié doit être administré.L’hy­drochlorothia­zide ne doit pas être administré à des patients ayantdéjà présenté un SDRA à la suite d’une prised’hydrochlo­rothiazide.

Liées au fosinopril et à l'hydrochlorot­hiazide :

Insuffisance rénale fonctionnelle

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante etdont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, letraitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduitesoit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroelectrolytique

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvantsurvenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou devomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulièredes électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétiquehypo­kaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier dupotassium plasmatique sera effectué.

Liée aux excipients :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou nonfractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.

Liées au fosinopril :

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride,can­rénoate de potassium, spironolactone, triamtérène), sels de potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associerd'hyper­kaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en casd'hypokaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique (angio-œdème).

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

Décrit pour le captopril, l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (améliorationde la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction desbesoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion hydrosodée pré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

Liées à l'hydrochlorot­hiazide :

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia(quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; et de classe III (amiodarone,do­fétilide, ibutilide, sotalol) ; bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, astémizole,ter­fénadine, moxifloxacine ; certains neuroleptiques phénothiazini­ques(chlorpro­mazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine,tri­fluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride),buty­rophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques(pi­mozide)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes(vo­ie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendreparticu­lièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser deslaxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, éventuellement ECG.

+ Diurétiques hyperkaliémiants : (amiloride, canrénoate de potassium,spi­ronolactone, triamtérène)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas lasurvenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et lediabétique, d'hyperkaliémie.

Surveillance de la kaliémie, éventuellement de l'ECG et, s'il y a lieu,reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialementaux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classede diurétiques.

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire ducalcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification desconcentrations plasmatiques de ciclosporine, même en l'absence de déplétionhydro­sodée.

Liées à l'association :

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'usage d'un IEC ou d'un diurétique est indispensable, surveillancestricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

+ AINS (voie générale) y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2, acideacétylsa­licylique (aspirine) ≥ 3 g/j

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone­employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Alphabloquants à visée urologique : alfuzosine, prazosine, térazosine,tam­sulosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique­majorée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Lié au fosinopril

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorot­hiazide durant la grossesse estlimité. Les données chez l’animal sont insuffisantes­.L’hydrochlorot­hiazide passe la barrière placentaire. En raison dumécanisme d’action de l’hydrochlorot­hiazide, son utilisation au cours dessecond et troisième trimestres peut altérer la perfusion foetoplacentaire etentraîner des effets sur le fœtus ou le nouveau-né tels que ictère,déséquilibre de la balance hydro-électrolytique et thrombocytopé­nie.L’hydrochlo­rothiazide est déconseillé en cas d’œdème gestationnel,d’hy­pertension gestationnelle ou de pré-éclampsie en raison du risque dediminution du volume plasmatique et d’hypoperfusion placentaire sans effetbénéfique sur l’évolution de la pathologie.

L’hydrochlorot­hiazide est déconseillé pour le traitement del’hypertension artérielle essentielle de la femme enceinte, à l’exceptionde rares situations pour lesquelles d’autres traitements ne peuvent êtreutilisés.

Lié au fosinopril

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deFOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé au cours del’allaitement, FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg­,comprimé est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autrestraitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement,par­ticulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Lié à l’hydrochlorot­hiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de FOSINOPRILHYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé durant l’allaitementn’est pas recommandée. Si FOSINOPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA20 mg/12,5 mg, comprimé est utilisé au cours de l’allaitement, les dosesutilisées doivent être les plus faibles possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique

Liés au fosinopril

Ont été retrouvés :

· céphalées, sensations vertigineuses, lipothymies,

· hypotension, orthostatique ou non (voir rubrique 4.4 Précaution­sd'emploi),

· éruptions cutanées, prurit,

· troubles digestifs, dysgueusie,

· troubles sexuels, sécheresse de la bouche,

· une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme,

· exceptionnellement : angio-œdème (œdème de Quincke) (voir rubrique4.4 Mises en garde spéciales).

Liés à l'hydrochlorot­hiazide

· en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenued'encép­halopathie hépatique (voir rubrique 4.3 et 4.4 Mises en gardespéciales),

· possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminéprée­xistant, vascularite nécrosante, syndrome de Lyell exceptionnel,

· Peau et tissus sous-cutanés :

o peu fréquent : des cas de réaction de photosensibilité ont étérapportés (voir rubrique 4.4)

· nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées,rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction deposologie,

· Affections oculaires: épanchement choroïdien (fréquenceindé­terminée)

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

o très rare : Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voirrubrique 4.4)

· exceptionnellement : pancréatite, troubles visuels en début detraitement

Au plan biologique

Liés au fosinopril

· Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique,ré­versible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemmentren­contrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielletraitée par diurétiques insuffisance rénale. En cas de néphropathieglo­mérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutoccasionner une protéinurie.

· Hyperkaliémie, habituellement transitoire.

· Une anémie (voir rubrique 4.4 Précaution d'emploi) a été rapportéeavec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers(tran­splantés rénaux, hémodialysés).

Liés à l'hydrochlorot­hiazide

· Une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas dediurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations àrisque (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).

· Une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation etd'une hypotension orthostatique voire d'un syndrome confusionnel. La perteconcomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalosemétabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sontfaibles.

· Une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement :l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujetsgoutteux et diabétiques.

· Une augmentation des lipides plasmatiques à forte dose.

· Des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopé­nie,leucopéni­e, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique.

· Hypercalcémie exceptionnelle.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Lié au fosinopril

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le fosinoprilate, forme active du fosinopril, n'est pas éliminé par ladialyse (voir rubrique 5.2).

Lié à l'hydrochlorot­hiazide

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordreshydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement,pos­sibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes,vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'àl'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialiséjusqu'à normalisation. La correction d'une hyponatrémie doit être réaliséetrès progressivement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine et diurétiques, code ATC : C09BA09.

Lié au fosinopril

Le fosinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du fosinopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le fosinopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lefosinoprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Lié à l'hydrochlorot­hiazide

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibantla réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Ilaugmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindredegré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte ladiurèse et exerçant une action antihypertensive.

Liées au fosinopril

Le fosinopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle,légère, modérée ou sévère : on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sansmodification du rythme cardiaque.

L'activité antihypertensive après une prise unique est maximale entre 2 et6 heures et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 50 %. Chez les patients répondeurs, la normalisation­tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sanséchappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémi­einduite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease End points) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Liées à l'hydrochlorot­hiazide

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateauau-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuentd'au­gmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, etsouvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologiesrecom­mandées.

Liées à l'association

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de fosinopril etd'hydrochlo­rothiazide a entraîné des réductions plus importantes de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de fosinopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostéroneet tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorot­hiazide.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées au fosinopril

Par voie orale, le fosinopril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente 35 % de la dose administrée.

Il est hydrolysé en fosinoprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic des concentrations plasmatiquesdu fosinoprilate est atteint en 2 à 4 h. La liaison du fosinoprilate auxprotéines plasmatiques est de 97 à 98 %.

La demi-vie d'élimination du fosinoprilate se situe autour de12 heures.

Le fosinopril est éliminé pour moitié par le rein et pour moitié parle foie.

La cinétique du fosinopril chez l'insuffisant rénal chronique et hépatiquen'est pas modifiée et ne requiert pas d'ajustement posologique.

Le fosinopril est très faiblement dialysable (la clairance de dialyse estinférieure à 10 ml/min).

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

Liées à l'hydrochloro­tiazide

La biodisponibilité de l'hydrochlorot­hiazide varie selon les sujets entre60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varieentre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est compriseentre 6 et 25 heures.

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale del'hydrochlo­rothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée.Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de laconcentration plasmatique maximale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, croscarmellose sodique,lactose monohydraté (tablettose 80), dibéhénate de glycérol, pigmentPB-23601.

PB-23601 : dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, oxyde de ferjaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette thermoformées (Alu/Alu).

Boite de 28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 386 992 2 7 : 28 comprimés sous plaquette (Alu/Alu).

· 34009 386 993 9 5 : 30 comprimés sous plaquette (Alu/Alu).

· 34009 386 994 5 6 : 84 comprimés sous plaquette (Alu/Alu).

· 34009 386 995 1 7 : 90 comprimés sous plaquette (Alu/Alu).

· 34009 573 159 9 3 : 50 comprimés sous plaquette (Alu/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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