FOSINOPRIL MYLAN 20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSINOPRIL MYLAN 20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosinopril sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..20 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Insuffisance cardiaque congestive.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le fosinopril sous forme de comprimés, peut être pris avant, pendant ouaprès les repas, la prise d'aliments retardant l'absorption mais ne modifiantpas la biodisponibilité.

Le fosinopril peut être administré en une prise quotidienne.

Population pédiatrique

Sans objet.

HYPERTENSION ARTERIELLE ESSENTIELLE

En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale(soit en pratique courante): la posologie efficace est de 10 mg par jour en uneprise. En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit êtreadaptée, en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'à un maximum de20 mg/24 heures en une prise quotidienne.

Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé, afind'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle (voir rubriques4.5, 4.4, 4.5 et 5.1).

Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée pardiurétiques :

· soit arrêter le diurétique 3 jours auparavant pour le réintroduire parla suite si nécessaire,

· soit administrer des doses initiales de 5 mg et les ajuster en fonctionde la réponse tensionnelle obtenue.

Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avantle traitement et dans les 15 jours qui suivent la mise en route dutraitement.

Chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Les études cliniques n'ont pas mis en évidence de modifications del'efficacité ou de la tolérance liées à l'âge. Cependant toutes lesprécautions seront prises pour éviter une chute brutale de la pressionartérielle.

Dans l'hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter letraitement à la posologie de 5 mg/jour, pour l'ajuster par la suite à laréponse tensionnelle du patient.

La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecterl'appa­rition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle (voirrubrique 4.4).

En cas d'insuffisance rénale, même sévère (clairance de la créatinine< 30 ml/min.), il n'est pas nécessaire de modifier la posologie defosinopril. Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend uncontrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous lesdeux mois en période de stabilité thérapeutique.

Chez l'hypertendu hémodialysé :

· le fosinopril est très peu dialysable (voir rubrique4.4/hé­modialyse),

· la clairance de dialyse est inférieure à 10 ml/min.

INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE

La dose initiale doit être faible, en particulier en cas de :

· pression artérielle normale ou basse au départ,

· hyponatrémie, iatrogénique (diurétique) ou non.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utilisés enassociation avec un traitement diurétique, auxquels s'ajoute, le cas échéant,un traitement digitalique.

Il est recommandé d'initier le traitement par une prise matinale de 5 mgsous surveillance tensionnelle, et de l'accroître progressivement jusqu'à ladose efficace usuelle, qui est de 10 à 20 mg par jour, en une prisequotidienne. La posologie maximale utilisée dans les études cliniques a étéde 40 mg par jour.

La dose retenue, par unité de prise, ne devrait pas abaisser la pressionartérielle systolique en orthostatisme au-dessous de 90 mmHg.

Une hypotension symptomatique peut apparaître chez les insuffisantscar­diaques traités par diurétiques. La dose initiale doit être dans ce casréduite de moitié.

Les dosages de la créatinine et de la kaliémie doivent être faits àchaque augmentation de posologie, puis tous les 3 à 6 mois en fonction dustade de l'insuffisance cardiaque, afin de contrôler la tolérance autraitement.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association du Fosinopril à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé dans les cassuivants :

· associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels depotassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnelle­mentunique,

· hyperkaliémie,

· grossesse (1er trimestre).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

RISQUE DE NEUTROPENIE/AG­RANULOCYTOSE SUR TERRAIN IMMUNODEPRIME

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraînéune agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaientadminis­trés :

· à doses élevées,

· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système(colla­génoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie),avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleureprévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur del'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, lerapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

HYPERSENSIBILITE / ANGIO-ŒDEME (ŒDEME DE QUINCKE)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, fosinopril inclus. Dans de telscas, le fosinopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveilléjusqu'à disparition de l'œdème. Lorsque l'œdème ne concerne que la face etles lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien queles antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autrestraitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus êtreenvisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème deQuincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus).

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risqueaccru d’angioedème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

HEMODIALYSE

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avecdyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au coursd'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité(po­lyacrylonitri­le) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutées au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Précautions d'emploi

DOUBLE BLOCAGE DU SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE-ALDOSTERONE (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteur de l’enzyme de conversion(IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) oud’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aigüe). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

HYPERKALIEME

Une hyperkaliémie peut survenir pendant un traitement avec un inhibiteur del’ECA. Les patients présentant un risque de développer une hyperkaliémie­comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, lespatients atteints d’hypoaldosté­ronisme ou ceux recevant un traitementassocié à des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation enpotassium ou des substituts de sels contenant du potassium, ou les patientsprenant d’autres substances actives associées à des augmentations de lakaliémie (par exemple héparine, co-trimoxazole également dénommétrimét­hoprime/sulfa­méthoxazole). Si l’utilisation concomitante des agentsmentionnés ci-dessus est considérée comme appropriée, il est recommandé desurveiller la kaliémie régulièrement (voir rubrique 4.5).

TOUX

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite dutraitement peut être envisagée.

ENFANT

L'efficacité et la tolérance du fosinopril chez l'enfant n'ont pas étéétablies.

RISQUE D'HYPOTENSION ARTERIELLE ET/OU D'INSUFFISANCE RENALE (INSUFFISANCE­CARDIAQUE OU DEPLETION HYDROSODEE, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone estobservée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes(régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patientsà pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artériellerénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhoseœdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoiquerarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinineplas­matique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle­parfois aiguë.

Dans tous les cas de figure, la mise en route du traitement doit alors êtreprogressive (voir rubrique 4.2).

SUJET AGE

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début dutraitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurementen fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

INSUFFISANCE RENALE

Chez les malades atteints d'insuffisance rénale légère à modérée etchez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normalecomprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine (voirrubrique 4.2). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

SUJET AYANT UNE ATHEROSCLEROSE CONNUE

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on seraparticulière­ment prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faibleposologie.

HYPERTENSION RENOVASCULAIRE

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est larevasculari­sation.

Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utilesaux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente del'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Letraitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillancede la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patientsayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible àl'arrêt du traitement.

AUTRES POPULATIONS A RISQUE

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez lespatients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillancemé­dicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertenduatteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajoutée au bêta-bloquant.

ANEMIE

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chezdes patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plusimportante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pasdose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs del'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puisreste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peutêtre poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôlehémato­logique régulier.

INTERVENTION CHIRURGICALE

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquéeavec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme deconversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique,lor­squ'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'interventionpour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, commele fosinopril.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Médicaments hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non-stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agircomme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicamentsdéjà mentionnés dans ce chapitre.

+ Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride,can­rénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) à l'exception de laspironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg / jour en dehorsdu traitement de l'insuffisance cardiaque.

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associerd'hyper­kaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en casd'hypokaliémie.

+ Potassium (sels de)

Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisancerénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associerd'hyper­kaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en casd'hypokaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdèmeangio-neurotique.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur del'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémieet adaptation de la posologie.

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g parprise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (=500 mg par prise et/ou < 3 g par jour): Insuffisance rénale aiguë chez lemalade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire àune diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs,réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller lafonction rénale en début de traitement.

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade ;surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) : décrit pour lecaptopril, l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insulineou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques sembleexcepti­onnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pourconséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguëlors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversionen cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalablea pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement parl'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétiquehypo­kaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme deconversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencerpar une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion,éven­tuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémian­tassocié.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans lespremières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme deconversion.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avecdes doses d'IEC < à 75 mg en équivalent captopril ou < à 10 mg enéquivalent énalapril ou lisinopril. Dans le cas du traitement del'insuffisance cardiaque de classes III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection< 35% et préalablement traitée par l'association inhibiteur de l'enzyme deconversion + diurétique de l’anse : risque d'hyperkaliémie, potentiellemen­tlétale en cas de non-respect des conditions de prescription de cetteassociation.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance­rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie(1 fo­is par semaine pendant le premier mois, puis une fois par moisensuite).

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,tam­sulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotensionor­thostatique.

+ Amifostine

Majoration de du risque d’hypotension notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Glucorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) etminéralocor­ticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Sels d'or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction nitritoïdeà l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à typede flush, hypotension, éventuellement collapsus.

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partirdu 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deFOSINOPRIL MYLAN 20 mg, comprimé au cours de l’allaitement, FOSINOPRIL MYLAN20 mg, comprimé est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autrestraitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement,par­ticulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs devéhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque desensation de vertiges

4.8. Effets indésirables

Ont été retrouvés :

· céphalées, sensations vertigineuses, lipothymies,

· hypotension, orthostatique ou non (voir rubrique 4.4),

· éruptions cutanées, prurit,

· des troubles digestifs, une dysgueusie,

· des troubles sexuels et une sécheresse de la bouche, souvent lorsd'associations,

· une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit êtreenvisagée en présence de ce symptôme.

· Exceptionnellement : angio-œdème (œdème de Quincke) (voirrubrique 4.4).

· Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique,ré­versible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemmentren­contrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielletraitée par diurétiques, insuffisance rénale. En cas de néphropathieglo­mérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutoccasionner une protéinurie.

· Hyperkaliémie, habituellement transitoire.

· Une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs del'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux,hémodi­alysés).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV desoluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansionvo­lémique.

Le fosinoprilate, forme active du fosinopril, est peu dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)non associés, code ATC : C09AA09.

Le fosinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortexsurrénalien.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du fosinopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le fosinopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lefosinoprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Le fosinopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle,légère, modérée ou sévère : on observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 2 et 6 heures après uneprise unique et se maintient environ 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé etsupérieur à 50%. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnellein­tervient au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sanséchappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémi­einduite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Le fosinopril réduit significativement et de façon prolongée lapré-charge et la post-charge, entraînant une réduction du travail du cœur.Cette action hémodynamique se traduit par une augmentation du débit cardiaqueet de l'index cardiaque, sans modifier la fréquence cardiaque. La fonctionventri­culaire gauche est améliorée.

La tolérance à l'effort des patients est améliorée (allongementsig­nificatif de la durée de l'épreuve d'effort), les signes fonctionnels del'insuffisance cardiaque (dyspnée, dyspnée paroxystique nocturne, œdèmes)sont diminués, et la fréquence des hospitalisations pour insuffisancecar­diaque est significativement réduite.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, le fosinopril est rapidement absorbé.

La quantité absorbée représente 35% de la dose administrée.

Il est hydrolysé en fosinoprilate, qui est un inhibiteur spécifique del'enzyme de conversion de l'angiotensine. La prise d'aliments retardel'absorption mais ne modifie pas la biodisponibilité. Le pic de concentration­plasmatique du fosinoprilate est atteint en 2 à 4 h.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 97 à 98%.

La demi-vie d'élimination du fosinoprilate se situe autour de12 heures.

Le fosinopril est éliminé pour moitié par le rein et pour moitié parle foie.

La cinétique du fosinopril chez l'insuffisant rénal et hépatique n'est pasmodifiée et ne requiert pas d'ajustement posologique.

Le fosinopril est très faiblement dialysable (la clairance de dialyse estinférieure à 10 ml/min.).

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans leplacenta.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, carboxyméthyla­midonsodique, béhénate de glycérol, hydroxypropyl­cellulose, crospovidone.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

30 ou 90 comprimés sous plaquettes (PVC/ACLAR/Alu­minium)

28 ou 50 comprimés en pilulier (PP) fermé par un bouchon (PE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 374 357–5 ou 34009 374 357 5 8 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 374 358–1 ou 34009 374 358 1 9 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 568 520–9 ou 34009 568 520 9 3 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 374 412–6 ou 34009 374 412 6 1 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 374 413–2 ou 34009 374 413 2 2 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 390 052–0 ou 34009 390 052 0 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

· 390 053–7 ou 34009 390 053 7 9 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/AC­LAR/Aluminium).

· 374 414–9 ou 34009 374 414 9 0 : 28 comprimés enpilulier (PP).

· 568 521–5 ou 34009 568 521 5 4 : 50 comprimés enpilulier (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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