FOSRENOL 1000 mg, poudre orale - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSRENOL 1000 mg poudre orale

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 1000 mg de lanthane (sous forme de carbonate delanthane hydraté).

Excipient à effet notoire: Chaque sachet contient également 855,6 mg dedextrates, contenant du glucose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre orale.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FOSRENOL est un chélateur du phosphate indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez les patients adultes présentant une insuffisancerénale chronique sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continueambulatoire (DPCA). FOSRENOL est également indiqué chez les patients adultesatteints d’insuffisance rénale chronique non dialysés ayant un taux dephosphate sérique ≥ 1,78 mmol/L et chez lesquels un régime alimentairepauvre en phosphates seul est insuffisant pour contrôler la phosphorémie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes, incluant les sujets âgés (> 65 ans)

FOSRENOL doit être pris pendant ou immédiatement après un repas, la dosequotidienne étant répartie entre les repas. Les patients doivent suivre lerégime alimentaire recommandé afin de contrôler leurs apports en phosphateset en liquides. FOSRENOL est présenté sous forme de poudre orale à mélangeravec des aliments semi‑liquides, ce qui évite la nécessité d’un apportsupplémen­taire de liquide. Le taux de phosphate sérique doit être contrôléet la dose de FOSRENOL adaptée progressivement toutes les 2 à 3 semainesjusqu’à ce qu’une phosphorémie acceptable soit atteinte, avec unesurveillance régulière ensuite. La titration de la dose peut être effectuéeavec la présentation en comprimés à croquer car ceux‑ci sont disponibles endifférents dosages, ce qui permet des augmentations plus faibles dela dose.

Le contrôle de la phosphorémie a été démontré dès la dose de 750 mgpar jour. Dans les études cliniques, la dose maximale étudiée chez un nombrelimité de patients est de 3 750 mg. Chez les patients qui répondent autraitement par le lanthane, une phosphorémie acceptable est généralementat­teinte avec des doses de 1 500 à 3 000 mg de lanthane par jour.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de FOSRENOL chez les enfants et adolescentsâgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et5.1). Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peutêtre faite.

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique deFOSRENOL n’a pas été évalué. Du fait de son mécanisme d’action et del’absence de métabolisme hépatique, il n’est pas nécessaire de modifierla posologie en cas d’insuffisance hépatique, mais les patients doivent êtreétroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Voie orale.

FOSRENOL poudre orale doit être mélangé avec une petite quantitéd’aliments semi‑liquides (par exemple de la compote de pommes ou un autrealiment similaire) et ingéré immédiatement (dans les 15 minutes). Le sachetne doit être ouvert qu’immédiatement avant utilisation. Une fois mélangéavec des aliments, FOSRENOL poudre orale ne doit pas être conservé pour uneutilisation future. FOSRENOL poudre orale est insoluble et ne doit pas êtredissout dans du liquide avant d’être administré.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Hypophosphorémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un dépôt tissulaire de lanthane a été rapporté avec FOSRENOL chezl’animal. Sur 105 biopsies osseuses réalisées chez des patients traitéspar FOSRENOL, sur une période allant jusqu’à 4 ans et demi, il a étéobservé une augmentation des concentrations de lanthane a été observée aucours du temps (voir rubrique 5.1). Des cas de dépôt de lanthane dans lamuqueuse gastro‑intestinale, principalement après une utilisation prolongée,ont été rapportés. La pertinence clinique de cette observation n’est pasencore connue.

Les données issues d’études cliniques concernant l’utilisation deFOSRENOL sur plus de 2 ans restent actuellement limitées. Néanmoins, aucunemodification du profil bénéfice/risque n’a été observée chez des sujetstraités par FOSRENOL sur une période allant jusqu’à 6 ans.

Des cas d’occlusion gastro‑intestinale, d’iléus, de subiléus et deperforation gastro‑intestinale, dont certains nécessitant une interventionchi­rurgicale ou une hospitalisation, ont été rapportés en association avec lelanthane (voir rubrique 4.8).

La prudence s’impose chez tous les patients prédisposés aux occlusionsgas­tro‑intestina­les, iléus, subiléus et perforations, par exemple lespatients présentant des altérations de l’anatomie de l’appareil digestif(par exemple diverticulose, péritonite, antécédents de chirurgiegastro‑in­testinale, cancer gastro‑intestinal et ulcérationgas­tro‑intestina­le), des troubles d’hypomotilité (par exempleconsti­pation, gastroparésie diabétique) et en cas d’utilisation avec desmédicaments connus pour potentialiser ces effets.

Lors d’un traitement par le carbonate de lanthane, les médecins et lespatients doivent être attentifs aux signes et symptômes gastro intestinaux, enparticulier ceux qui se manifestent par une constipation et des douleurs ou unedistension abdominales pouvant évoquer une occlusion intestinale, un iléus ouun subiléus.

Le rapport bénéfice/risque du traitement par le carbonate de lanthane doitêtre réévalué chez les patients qui développent une constipation sévèreou d’autres signes et symptômes gastro intestinaux sévères. .

Les patients présentant un ulcère gastroduodénal aigu, une rectocolitehé­morragique, une maladie de Crohn ou une occlusion intestinale n’ont pasété inclus dans les études cliniques de FOSRENOL.

Les patients atteints d’insuffisance rénale peuvent développer unehypocalcémie. FOSRENOL ne contient pas de calcium. Il convient donc decontrôler la calcémie à intervalles réguliers chez ces patients etd’administrer une supplémentation appropriée.

Le lanthane n’est pas métabolisé par les enzymes hépatiques mais il esttrès probablement excrété dans la bile. Les pathologies provoquant unediminution importante de la sécrétion biliaire peuvent être associées à uneélimination progressivement plus lente du lanthane, ce qui peut entraîner desconcentrations plasmatiques plus élevées et une augmentation du dépôttissulaire de lanthane (voir rubriques 5.2 et 5.3). Le foie étant le principalorgane d’élimination du lanthane absorbé, une surveillance du bilanhépatique est recommandée.

Le traitement par FOSRENOL doit être arrêté en cas d’apparition d’unehypophos­phorémie.

Chez les patients traités par le carbonate de lanthane, les radiographiesab­dominales peuvent présenter une radio‑opacité typique d’un agentd’imagerie.

Ce médicament est contre‑indiqué chez les patients présentant unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladiehérédi­taire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le carbonate de lanthane hydraté peut augmenter le pH gastrique. Il estrecommandé de respecter un intervalle d’au moins 2 heures entre la prise deFOSRENOL et de médicaments connus pour interagir avec les antiacides (parexemple chloroquine, hydroxychloroquine et kétoconazole).

Chez des volontaires sains, l’administration concomitante de citrate n’apas modifié l’absorption et les paramètres pharmacocinétiques dulanthane.

Dans les études cliniques, l’administration de FOSRENOL n’a pas eud’effet sur les taux sériques des vitamines liposolubles A, D, E et K.

Les études chez des volontaires sains ont montré que l’administrati­onconcomitante de FOSRENOL avec la digoxine, la warfarine ou le métoprololn’en­traîne pas de modifications cliniquement significatives du profilpharmaco­cinétique de ces médicaments.

Dans une simulation de suc gastrique, le carbonate de lanthane hydraté n’apas formé de complexes insolubles avec la warfarine, la digoxine, lefurosémide, la phénytoïne, le métoprolol ou l’énalapril, suggérant unfaible potentiel à modifier l’absorption de ces médicaments.

Toutefois, des interactions avec des médicaments tels que la tétracyclineet la doxycycline sont théoriquement possibles. En cas d'administrati­onconcomitante avec FOSRENOL, il est recommandé de ne pas les prendre dans lesdeux heures précédant ou suivant la prise de FOSRENOL.

Une étude de dose unique réalisée chez des volontaires sains a montré quela biodisponibilité de la ciprofloxacine orale était diminuée d’environ50 % en cas d'administration concomitante avec FOSRENOL. Il est recommandé deprendre les formulations de floxacine orale au moins 2 heures avant et4 heures après FOSRENOL.

Les chélateurs du phosphate (y compris FOSRENOL) diminuent l’absorption dela lévothyroxine. Par conséquent, le traitement thyroïdien substitutif doitêtre pris plus de 2 heures avant ou après l’administration de FOSRENOL etune surveillance étroite du taux de TSH est recommandée chez les patientsrecevant les deux médicaments.

Le carbonate de lanthane hydraté n’est pas un substrat du cytochrome P450et in vitro, il n’inhibe pas de façon significative l’activité desprincipales isoenzymes du cytochrome P450 humain, les CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4,CYP2C9 ou CYP2C19.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde FOSRENOL chez la femme enceinte.

Une étude chez le rat a montré une foetotoxicité (retard de l’ouverturedes yeux et de la maturation sexuelle) et une diminution du poids des petits auxdoses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pasconnu. FOSRENOL n’est pas recommandé pendant la grossesse.

On ne sait pas si le lanthane est excrété dans le lait maternel.L’ex­crétion du lanthane dans le lait maternel n’a pas été étudiée chezl'animal. Il convient d’être prudent dans la décision de poursuivre ou nonl’allaitement ou le traitement par FOSRENOL, en tenant compte du bénéficepotentiel de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice potentiel deFOSRENOL pour la mère qui allaite.

Il n’existe pas de données concernant l’effet du carbonate de lanthanesur la fertilité chez l’être humain. Dans les études de toxicologie chez lerat, le carbonate de lanthane n’a pas eu d’effets délétères sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FOSRENOL peut provoquer des étourdissements et des vertiges, ce qui peutaltérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

La tolérance du carbonate de lanthane a été évaluée dans plusieursétudes cliniques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, àl’exception des céphalées et des réactions cutanées allergiques, sont denature gastro‑intestinale. Ces effets sont diminués si FOSRENOL est pris aucours d’un repas et diminuent généralement au cours du temps avec lapoursuite du traitement (voir rubrique 4.2).

La fréquence des effets indésirables est présentée selon laclassification par système organe selon les fréquences suivantes : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

* Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l’incidenced’é­vénements indésirables gastro‑intestinaux a été plus élevée avecla formulation en poudre orale de FOSRENOL (13 sujets, 18,3 %) qu’avec lescomprimés à croquer (4 sujets, 6,6 %).

Pharmacovigilance : au cours de l’utilisation de FOSRENOL après la misesur le marché, des cas de réactions cutanées allergiques (incluant éruptionscutanées, urticaire et prurit) présentant une relation temporelle étroiteavec le traitement par le carbonate de lanthane ont été rapportés. Dans lesétudes cliniques, des réactions cutanées allergiques ont été observéesdans les groupes FOSRENOL et placebo/comparateur actif à la fréquence : trèsfréquent (≥ 1/10).

Bien qu’un certain nombre d’autres réactions isolées ait étérapporté, aucune de ces réactions n’a été considérée comme inattenduedans cette population de patients.

Des modifications transitoires de l’intervalle QT ont été observées,mais elles n’ont pas été associées à une augmentation des événementsindé­sirables cardiaques.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez lesenfants n'ont pas été entièrement établis. En particulier, une incertitudeexiste sur l'accumulation dans l'os et le risque de retard de croissance avec letraitement chez l'enfant.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv“>www­.signalement-sante.gouv.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. La dose quotidienne la plusélevée de lanthane administrée chez des volontaires sains pendant les étudesde phase I a été de 4 718 mg pendant 3 jours. Les événementsindé­sirables observés ont été d’intensité légère à modérée etconsistaient en des nausées et céphalées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour le traitement del’hyperkaliémie et de l’hyperphospho­rémie, code ATC : V03AE03.

FOSRENOL contient du carbonate de lanthane hydraté. L’activité ducarbonate de lanthane hydraté en tant que chélateur du phosphate résulte dela forte affinité des ions lanthane, libérés par le sel carbonate dansl'environnement acide de l'estomac, pour le phosphate alimentaire. Du phosphatede lanthane insoluble est formé, ce qui réduit l’absorption du phosphate àpartir de l’appareil digestif.

Chez des volontaires sains recevant FOSRENOL 3 fois par jour pendant3 jours sous forme de poudre orale ou de comprimés à croquer,l’équ­ivalence pharmacodynamique des deux formulations a été établie sur labase de l’excrétion urinaire de phosphate.

Données des études menées avec les comprimés à croquer

Au total, 1 130 patients atteints d’insuffisance rénale chronique soushémodialyse périodique ou DPCA ont été inclus dans deux études de phase IIet deux études de phase III. Trois études étaient contrôlées versus placebo(1 étude à dose fixe et 2 études avec titration de dose) et une étudeversus comparateur actif (carbonate de calcium). Pendant ces études,1 016 pa­tients ont reçu le carbonate de lanthane, 267 ont reçu le carbonatede calcium et 176 le placebo.

Deux études randomisées contrôlées versus placebo ont été menées chezdes patients sous dialyse après une période de wash‑out des chélateurs duphosphate antérieurs. Après titration du carbonate de lanthane pour atteindreun taux de phosphate sérique compris entre 1,3 et 1,8 mmol/L dans une étude(doses allant jusqu’à 2 250 mg/jour) ou ≤ 1,8 mmol/L dans une secondeétude (doses allant jusqu’à 3 000 mg/jour), les patients ont étérandomisés pour recevoir le carbonate de lanthane ou le placebo en traitementd’en­tretien. A l’issue de la phase randomisée contrôlée versus placebode 4 semaines dans les deux études, la phosphorémie avait augmenté de0,5 à 0,6 mmol/ L dans le groupe placebo, par rapport aux patients quiavaient poursuivi le traitement par le carbonate de lanthane. La réponse aété maintenue chez 61 % des patients traités par le carbonate de lanthaneversus 23 % des patients recevant le placebo.

L’étude contrôlée contre comparateur actif a montré qu’à la fin dela période de titration de 5 semaines, la phosphorémie avait diminué au tauxcible de 1,8 mmol/L chez 51 % des patients du groupe lanthane versus 57 % despatients du groupe carbonate de calcium. A la semaine 25, les pourcentages depatients présentant une phosphorémie contrôlée ont été similaires dans lesdeux groupes de traitement : 29 % dans le groupe lanthane et 30 % dans legroupe carbonate de calcium (en utilisant l’approche données manquantes =échec). La phosphorémie moyenne a été réduite dans des proportionssi­milaires dans les deux groupes de traitement.

D’autres études d’extension à long terme ont démontré le maintien dela diminution de la phosphorémie chez certains patients aprèsl’adminis­tration continue de carbonate de lanthane pendant au moins2 ans.

Dans les études comparatives, une hypercalcémie a été rapportée chez0,4 % des patients traités par FOSRENOL versus 20,2 % des patients recevantdes chélateurs à base de calcium. Le taux de PTH sérique peut fluctuer enfonction des taux sériques de calcium, de phosphate et de vitamine D dupatient. FOSRENOL n’a pas d’effets directs sur le taux de PTH sérique.

Dans les études à long terme des pathologies osseuses, il a été observéune tendance à une augmentation des concentrations osseuses de lanthane aucours du temps dans la population témoin par rapport aux données moyennes,avec une multiplication par 3 de la concentration médiane le mois 24 parrapport à une valeur initiale de 53 µg/kg. Chez les patients traités par lecarbonate de lanthane, la concentration osseuse de lanthane a augmenté pendantles 12 premiers mois de traitement jusqu’à une concentration médiane de1 328 µg/kg (intervalle, 122‑5 513 µg/kg). Les concentrations médianeset intervalles aux mois 18 et 24 ont été similaires à ceux observés aumois 12. La concentration médiane au mois 54 a été de 4 246 µg/kg(in­tervalle, 1 673‑9 792 µg/kg).

Les biopsies osseuses appariées (pratiquées au début de l’étude etaprès un ou deux ans), réalisées chez les patients randomisés pour recevoirFOSRENOL ou le carbonate de calcium dans une étude et chez les patientsrandomisés pour recevoir FOSRENOL ou un autre traitement dans une secondeétude, n’ont pas montré de différences entre les groupes en termes dedéveloppement d’anomalies de la minéralisation.

Une étude en ouvert a été menée pour évaluer l'efficacité etl'innocuité de Fosrenol chez des patients pédiatriques atteintsd’hyper­phosphatémie et d'insuffisance rénale chronique sous dialyse. Cetteétude n'a pas atteint la taille d'échantillon initialement prévue requisepour une comparaison statistique de non-infériorité au carbonate de calcium,donc seule une analyse descriptive a été réalisée sur les données finales.Parmi les 52 patients de la population SAF, qui ont été exposés au carbonatede lanthane dans les parties 2b et 3 combinées : 51 inscrits et10 abandonnés dans la partie 2B ; 42 patients inclus et 7 abandonnés dansla partie 3 ; l'exposition totale était de 26,8 patients-années ; et le tempsd'observation était de 36,8 patients-années.

Après 8 semaines de traitement par Fosrenol, 35 % des sujets inclus dansla population d'analyse primaire ont atteint les niveaux cibles de phosphoresérique spécifiés par la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI)(c'est-à-dire < 1,94 mmol/L pour un âge < 12 ans ; < 1,78 mmol/Lpour un âge compris entre 12 et 18 ans).

Aucun nouveau problème de sécurité significatif avec le carbonate delanthane n'a été identifié dans cette étude chez des sujets pédiatriquesat­teints d'insuffisance rénale chronique qui étaient sous dialyse, à une dosequotidienne moyenne de 1 705 mg (médiane de 1 500 mg).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La liaison entre le lanthane et le phosphate alimentaire se produisant dansla lumière de l’estomac et de la partie haute de l’intestin grêle,l’efficacité thérapeutique de FOSRENOL ne dépend pas des concentration­splasmatiques de lanthane.

Le lanthane est présent dans l’environnement. La mesure des concentration­snaturelles chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique nontraités par le carbonate de lanthane hydraté pendant les études cliniques dephase III a révélé des concentrations inférieures à 0,05 à 0,90 ng/mLdans le plasma et inférieures à 0,006 à 1,0 µg/g dans les échantillons debiopsie osseuse.

Chez des volontaires sains recevant FOSRENOL 3 fois par jour pendant3 jours sous forme de poudre orale ou de comprimés à croquer, l’expositionsys­témique au lanthane (sur la base de l’ASC0‑48 et de la Cmax) a étéplus élevée d’environ 30 % et plus variable après l’administration deFOSRENOL poudre orale qu’avec la formulation en comprimés à croquer. Encomparant avec les données concernant le comprimé à croquer (voirci‑dessous), l’exposition systémique due à la poudre orale est toujourscompatible avec une biodisponibilité absolue inférieure à 0,002 %.

Chez les enfants et les adolescents atteints d’hyperphosphatémie etd'insuffisance rénale chronique sous dialyse et recevant de la poudre orale lematin après le petit-déjeuner, le lanthane a été lentement absorbé, le tmaxsurvenant généralement dans les 3 à 8 heures suivant l'administration, maissurvenant jusqu'à 12 à 24 heures après une dose unique. Le profilpharmaco­cinétique du lanthane chez les patients pédiatriques a présenté unevariabilité élevée, le coefficient de variation (CV) pour la Cmax et l'ASC dulanthane étant supérieur à 100 %. Le t½ du lanthane n'a pas pu êtreestimé chez tous les sujets, mais le t½ moyen était d'environ 19 heures(inter­valle de 5 à 35 heures).

Données des études menées avec les comprimés à croquer

Le carbonate de lanthane est faiblement soluble dans l’eau (<0,01 mg/mL à pH 7,5) et son absorption est minimale après une administratio­norale. Chez l’homme, la biodisponibilité orale absolue est estimée à moinsde 0,002 %.

Après administration de doses orales uniques de 250 à 1 000 mg delanthane chez des volontaires sains, l’ASC plasmatique et la Cmax augmententen fonction de la dose, mais de façon moins que proportionnelle, ce qui estcompatible avec une absorption limitée par la dissolution. Chez les volontairessains, la demi‑vie d’élimination apparente plasmatique est de36 heures.

Chez des patients sous dialyse rénale traités pendant 10 jours par1 000 mg de lanthane 3 fois par jour, la concentration plasmatique maximalemoyenne (± ET) a été de 1,06 (± 1,04) ng/ mL et l’ASCdernière mesure de31,1 (± 40,5) ng.h/ mL. La surveillance régulière des concentration­ssanguines chez 1 707 patients sous dialyse rénale recevant le carbonate delanthane hydraté pendant des durées allant jusqu’à 2 ans n’a pas montréd’augmen­tation des concentrations plasmatiques de lanthane pendant cettepériode.

Le lanthane ne s’accumule pas dans le plasma chez l’homme ou chezl’animal après administrations orales répétées de carbonate de lanthanehydraté. Après administration orale, la faible fraction de lanthane absorbéeest fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99,7 %) et dans lesétudes chez l’animal, elle est largement distribuée dans les tissus,essenti­ellement l’os, le foie et l’appareil digestif, y compris lesganglions lymphatiques mésentériques. Dans les études à long terme chezl’animal, les concentrations de lanthane dans plusieurs tissus, notammentl’appareil digestif, l’os et le foie, ont augmenté au cours du tempsjusqu’à des niveaux représentant plusieurs fois les concentration­sobservées dans le plasma. Un état d’équilibre de la concentration delanthane a été atteint dans certains tissus, par exemple le foie, tandis queles concentrations dans l’appareil digestif ont augmenté avec la durée dutraitement. Les modifications des concentrations tissulaires de lanthane aprèsl’arrêt du traitement ont été différentes selon les tissus. Un pourcentagere­lativement élevé de lanthane a été retenu dans les tissus pendant plus de6 mois après l’arrêt du traitement (% médian retenu dans l’os ≤ 100 %(chez le rat) et ≤ 87 % (chez le chien) et dans le foie ≤ 6 % (rat) et ≤82 % (chien)). Aucun effet indésirable n’a été associé au dépôttissulaire de lanthane observé dans les études à long terme chez des animauxayant reçu des doses orales élevées de carbonate de lanthane (voir rubrique5.3) (Voir rubrique 5.1 pour des informations concernant les modifications desconcentrations de lanthane dans les biopsies osseuses pratiquées chez despatients sous dialyse rénale après un an de traitement par des chélateurs duphosphate contenant du lanthane versus chélateurs de phosphate contenant ducalcium).

La Cmax et l'ASC du lanthane moyennes chez les enfants (<12 ans) recevantune dose unique de 500 mg de carbonate de lanthane étaient environ un tiers dela valeur de celles des adolescents (≥12 ans) recevant 1000 mg de carbonatede lanthane (Cmax moyenne 0,214 ng/ mL contre 0,646 ng/mL et ASC moyenne de2,57 ng·h/mL vs 8,31 ng·h/mL, respectivement).

Le lanthane n’est pas métabolisé.

Il n’a pas été mené d’études chez des patients atteintsd’insuf­fisance rénale chronique avec atteinte hépatique. Chez les patientsprésentant des pathologies hépatiques associées à l’inclusion dans lesétudes cliniques de phase III, aucune augmentation de l’expositionplas­matique au lanthane ou de dégradation de la fonction rénale n’a étémontrée après le traitement par FOSRENOL pendant une durée allant jusqu’à2 ans.

Le lanthane est éliminé essentiellement dans les selles ; la fractionéliminée dans les urines ne représentant qu’environ 0,000031 % d’unedose orale chez les volontaires sains (clairance rénale d’environ 1 mL /min,représentant moins de 2 % de la clairance plasmatique totale).

Après administration intraveineuse chez des animaux, le lanthane estéliminé essentiellement dans les selles (74 % de la dose), à la fois parvoie biliaire et par transfert direct à travers la paroi intestinale.L’ex­crétion rénale est une voie d’élimination mineure.

Sans objet

Relations pharmacocinéti­que/pharmacody­namique

Sans objet

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,fertilité et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

Une étude de pharmacologie de sécurité chez le rat a montré unediminution de l’acidité gastrique après administration de carbonate delanthane hydraté.

Chez des rates ayant reçu des doses élevées de carbonate de lanthanehydraté du jour 6 de gestation jusqu’au jour 20 post-partum, il n’a pasété mis en évidence de toxicité maternelle, mais une diminution du poids despetits et des retards de certains marqueurs du développement (ouverture desyeux et du vagin) ont été observés. Chez des lapines ayant reçu des dosesélevées de carbonate de lanthane hydraté pendant la gestation, une toxicitématernelle avec une diminution de la consommation alimentaire et de la prise depoids des mères, une augmentation des pertes avant et après nidation et unediminution du poids des petits ont été observées.

Le carbonate de lanthane hydraté ne s’est pas révélé carcinogène chezla souris ou le rat. Chez la souris, une augmentation des adénomes glandulairesgas­triques a été observée dans le groupe recevant la dose élevée(1 500 mg/k­g/jour). La réponse néoplasique chez la souris est considéréecomme étant liée à une exacerbation des modifications gastriquespat­hologiques spontanées et ayant peu de signification clinique.

Les études chez l’animal ont montré un dépôt de lanthane dans lestissus, essentiellement dans l’appareil digestif, les ganglions lymphatiquesmé­sentériques, le foie et l’os (voir rubrique 5.2). Cependant, des étudessur la durée de vie chez des animaux sains n’ont pas montré de risque pourl’homme associé à l’utilisation de FOSRENOL. Aucune étude spécifiqued’im­munotoxicité n’a été réalisée.

Sans objet

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Dextrates (hydratés), silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2,8 g de poudre orale en sachet (polyéthylène téréphtalate / aluminium /polyéthylène).

Présentation : 90 sachets (emballage extérieur contenant 9 boîtes de10 sachets).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TAKEDA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL AG IRELAND BRANCH

BLOCK 3 MIESIAN PLAZA

50 – 58 BAGGOT STREET LOWER

DUBLIN 2

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 620 9 0 : poudre orale en sachet (PET/ aluminium / PE) ;boîte de 90 sachets

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11/2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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