FOSRENOL 500 mg, comprimé à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSRENOL 500 mg, comprimé à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à croquer contient 500 mg de lanthane sous forme decarbonate de lanthane hydraté.

Excipients à effet notoire : Chaque comprimé contient également 1 066 mgde dextrates en moyenne (contient du glucose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Comprimé blanc, rond, 18 mm, plat, à bords biseautés, portantl'inscrip­tion „S405/500“ gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FOSRENOL est un chélateur du phosphate indiqué dans le contrôle del’hyperphos­phorémie chez les patients adultes souffrant d’insuffisance­rénale chronique sous hémodialyse ou sous dialyse péritonéale continueambulatoire (DPCA). FOSRENOL est également indiqué chez les patients adultesprésentant une insuffisance rénale chronique non dialysés avec des niveaux dephosphate sérique ≥ 1,78 mmol/L et chez qui un régime alimentaire pauvre enphosphate seul est insuffisant pour contrôler la phosphorémie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de FOSRENOL chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voirrubriques 4.8 et 5.1). Les données actuellement disponibles sont décritesdans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie nepeut être faite.

Insuffisance hépatique

Les conséquences de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique deFOSRENOL n'ont pas été évaluées. En raison de son mécanisme d’action etde son absence de métabolisation par le foie, il n’est pas nécessaire demodifier les doses en cas d’insuffisance hépatique. Cependant, les patientsdoivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Voie orale.

Les comprimés doivent être mâchés minutieusement jusqu’à dissolutioncom­plète. Ils ne doivent pas être avalés entiers. Si nécessaire, écraser lecomprimé au préalable. Lorsque la poudre orale Fosrenol est disponible, ellepeut remplacer les comprimés à croquer chez les patients qui ont desdifficultés à mâcher les comprimés (voir rubrique 4.4).

Adultes incluant les sujets âgés (> 65 ans)

FOSRENOL doit être pris au cours ou immédiatement après un repas, la dosequotidienne étant répartie entre les principaux repas. Les patients doiventsuivre le régime alimentaire qui leur a été recommandé pour contrôler laconsommation de phosphate et l’apport liquidien. FOSRENOL se présente sousforme de comprimé à croquer, ce qui évite d'avoir à consommer un liquide ensupplément.

Le taux de phosphate sérique doit être contrôlé et la dose de FOSRENOLajustée toutes les deux à trois semaines jusqu’à ce qu’une phosphorémieac­ceptable soit atteinte, avec un suivi régulier par la suite.

Un contrôle de la phosphorémie a été obtenu dès la dose de 750 mg parjour. Chez un petit nombre de patients, la dose maximale rencontrée lors desessais cliniques, a été de 3750 mg, la plupart des patients répondant autraitement, ayant atteint un taux de phosphate sérique acceptable avec une dosede 1 500 à 3 000 mg de lanthane par jour.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Hypophosphorémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un dépôt tissulaire de lanthane a été rapporté avec FOSRENOL dans lesétudes chez l’animal. Sur 105 biopsies osseuses réalisées chez despatients traités par FOSRENOL, sur une période allant jusqu’à 4 ans etdemi, il a été observé une augmentation des concentrations de lanthane aucours du temps (voir rubrique 5.1). Des cas de dépôt de lanthane dans lamuqueuse gastro‑intestinale, principalement après une utilisation prolongée,ont été rapportés. La pertinence clinique de cette observation n’est pasencore connue. Les données issues d’études cliniques concernantl’u­tilisation de FOSRENOL sur plus de 2 ans restent actuellement limitées.Néanmoins, aucune modification du profil bénéfice/risque n’a étéobservée chez des sujets traités par FOSRENOL sur une période allantjusqu’à 6 ans.

Des cas d’occlusion gastro‑intestinale, d’iléus, de subiléus et deperforation gastro‑intestinale, dont certains nécessitant une interventionchi­rurgicale ou une hospitalisation, ont été rapportés en association avec lelanthane (voir rubrique 4.8).

La prudence s’impose chez tous les patients prédisposés aux occlusionsgas­tro‑intestina­les, iléus, subiléus et perforations, par exemple lespatients présentant des altérations de l’anatomie de l’appareil digestif(par exemple diverticulose, péritonite, antécédents de chirurgiegastro‑in­testinale, cancer gastro‑intestinal et ulcérationgas­tro‑intestina­le), des troubles d’hypomotilité (par exempleconsti­pation, gastroparésie diabétique) et en cas d’utilisation avec desmédicaments connus pour potentialiser ces effets.

Lors d’un traitement par le carbonate de lanthane, les médecins et lespatients doivent être attentifs aux signes et symptômes gastro‑intesti­naux,en particulier ceux qui se manifestent par une constipation et des douleurs ouune distension abdominale pouvant évoquer une occlusion intestinale, un iléusou un subiléus.

Le rapport bénéfice/risque du traitement par le carbonate de lanthane doitêtre réévalué chez les patients qui développent une constipation sévèreou d’autres signes et symptômes gastro‑intestinaux sévères.

Les patients atteints d’un ulcère gastro-duodénal aigu, d’unerectocolite hémorragique, d’une maladie de Crohn ou d’une occlusionintes­tinale n’ont pas été inclus dans les études cliniques de FOSRENOL.

Les comprimés de Fosrenol doivent être intégralement croqués et nedoivent pas être avalés entiers (voir rubrique 4.2).

Des complications gastro‑intestinales graves ont été rapportées enassociation avec l’ingestion de comprimés de Fosrenol avalés entiers oupartiellement croqués.

Les patients souffrant d'insuffisance rénale risquent de développer del’hypocalcémie. FOSRENOL ne contient pas de calcium. La calcémie doit doncêtre contrôlée à intervalles réguliers dans cette population de patients etune supplémentation calcique doit être administrée en casd’hypocalcémie.

Le lanthane n’est pas métabolisé par les enzymes hépatiques, mais il esttrès probablement éliminé par la bile. Les affections entraînant une baisseimportante de la sécrétion biliaire peuvent être associées à uneélimination plus lente du lanthane, ce qui peut se traduire par un tauxplasmatique plus élevé et un dépôt tissulaire accru (voir les rubriques5.2 et 5.3). Comme le foie est le principal organe d’élimination du lanthaneabsorbé, il est recommandé de surveiller la fonction hépatique.

Le traitement par FOSRENOL doit être arrêté si le patient développe unehypophospha­témie.

Les radiographies abdominales des patients traités par le carbonate delanthane peuvent présenter une radio-opacité semblable à celle d’un agentd’imagerie.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant un syndromede malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le carbonate de lanthane hydraté peut augmenter le pH gastrique. Il estrecommandé de ne pas prendre de produits connus pour leur interaction avec desantiacides à moins de deux heures de la prise de FOSRENOL (par exemple lachloroquine, l'hydroxychlo­roquine ou le kétoconazole).

Chez le sujet sain, l'absorption et les paramètres pharmacocinétiques dulanthane n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante decitrate.

Au cours des études cliniques, les taux sériques des vitamines liposolublesA, D, E et K n'ont pas été affectés par l'administration de FOSRENOL.

Des études conduites chez des volontaires sains ont montré quel'administration concomitante de FOSRENOL et de digoxine, de warfarine ou demétoprolol n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives desprofils pharmacocinétiques de ces médicaments.

Dans une simulation de suc gastrique, le carbonate de lanthane hydraté n'apas formé de complexes insolubles avec la warfarine, la digoxine, lefurosémide, la phénytoïne, le métoprolol ou l'énalapril, suggérant unfaible potentiel à altérer l'absorption de ces médicaments.

Toutefois, des interactions avec des médicaments tels que la tétracyclineet la doxycycline sont théoriquement possibles. En cas d'administrati­onconcomitante avec le FOSRENOL, il est recommandé de ne pas les prendre dans lesdeux heures précédant ou suivant la prise de FOSRENOL.

La biodisponibilité de la ciprofloxacine orale a été réduite d'environ50 % lorsqu'elle a été administrée avec FOSRENOL dans une étude de doseunique réalisée chez des volontaires sains. Il est recommandé de prendre lesdoses de floxacine orale au moins 2 heures avant ou 4 heures aprèsFOSRENOL.

Les chélateurs du phosphate (y compris le FOSRENOL) réduisent l'absorptionde la levothyroxine. Par conséquent, la thérapie de substitution par hormonethyroïdienne ne devrait pas être prise dans les 2 heures précédant ousuivant la prise de FOSRENOL et une surveillance étroite des niveaux TSH estrecommandée chez les patients recevant les deux médicaments.

Le carbonate de lanthane hydraté n'est pas un substrat du cytochrome P450 etn'inhibe pas de manière significative les activités des principales isoenzymesdu cytochrome humain P450: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19in vitro.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation deFOSRENOL chez la femme enceinte.

Une étude chez le rat a mis en évidence une fœtotoxicité (retard del’ouverture des yeux et de la maturation sexuelle) et un poids réduit despetits, à fortes doses (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en cliniquen’est pas connu. FOSRENOL n’est pas recommandé pendant la grossesse.

On ne sait pas si le lanthane est excrété dans le lait maternel. Le passagedu lanthane dans le lait maternel n’a pas été étudié chez l’animal. Ilconvient d’être prudent dans la décision de poursuivre ou nonl’allaitement ou le traitement par FOSRENOL, en tenant compte du bénéficepotentiel de l'allaitement pour l’enfant et du bénéfice potentiel deFOSRENOL pour la mère qui allaite.

Il n’existe pas de données concernant l’effet du carbonate de lanthanesur la fertilité chez l’être humain. Dans les études de toxicologie chez lerat, le carbonate de lanthane n’a pas eu d’effets délétères sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FOSRENOL peut entraîner des étourdissements et des vertiges susceptiblesd'al­térer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de naturedigestive, à l’exception des céphalées et des réactions allergiquescu­tanées. Ces effets sont diminués si FOSRENOL est pris au cours d’un repaset sont généralement atténués avec le temps lors de la poursuite dutraitement (voir rubrique 4.2).

La convention suivante a été adoptée pour la fréquence des réactionsmédi­camenteuses indésirables : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Expérience post-commercialisation : au cours de l’utilisation post-AMM deFOSRENOL, des réactions cutanées allergiques (incluant rash, urticaire etprurit) ayant un lien chronologique étroit avec le carbonate de lanthane ontété mises en évidence. Au cours des études cliniques, des réactionsaller­giques cutanées ont été observées très fréquemment (≥ 1/10) à lafois dans le groupe FOSRENOL et dans le groupe placebo/compa­rateur actif.

Parmi les autres effets indésirables isolés rapportés, aucun n'a étéconsidéré comme inattendu dans cette population de patients.

Des modifications transitoires de l’intervalle QT ont été observées.Elles n'ont cependant pas été associées à une augmentation des événementsindé­sirables cardiaques.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez lesenfants n'ont pas été entièrement établis. En particulier, une incertitudeexiste sur l'accumulation dans l'os et le risque de retard de croissance avec letraitement chez l'enfant.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. La dose quotidienne maximale delanthane administrée à des volontaires sains au cours des études de PhaseI a été de 4 718 mg administrés pendant 3 jours. Les événementsindé­sirables observés ont été d'intensité légère à modérée etconsistaient en des nausées et céphalées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour le traitement del'hyperkaliémie et de l'hyperphospho­rémie, code ATC : V03AE03

FOSRENOL contient du carbonate de lanthane hydraté. L'activité du carbonatede lanthane hydraté en tant que chélateur du phosphate résulte de la forteaffinité des ions lanthane, libérés par le sel de carbonate dansl'environnement acide de l'estomac, pour le phosphate alimentaire. Il se formedu phosphate de lanthane insoluble qui réduit l'absorption du phosphate àpartir du tube digestif.

Au total, 1130 patients atteints d'insuffisance rénale chronique soushémodialyse ou DPCA ont été étudiés dans le cadre de deux études de PhaseII et deux études de Phase III: trois études étaient contrôlées versusplacebo (1 étude à doses fixes et 2 études avec titration de la dose) etune étude versus comparateur, le carbonate de calcium. Au cours de ces études,1 016 pa­tients ont reçu du carbonate de lanthane, 267 ont reçu du carbonatede calcium et 176 ont reçu un placebo.

Deux études randomisées contrôlées versus placebo ont porté sur despatients sous dialyse après une période d'arrêt de traitement par leschélateurs du phosphate précédents. Après titration du carbonate de lanthanepour atteindre un taux de phosphate sérique compris entre 1,3 et 1,8 mmol/Ldans une étude (doses allant jusqu'à 2 250 mg/jour), ou ≤ 1,8 mmol/L dansune deuxième étude (doses allant jusqu'à 3 000 mg/jour), des patients ontété randomisés en deux groupes de traitement d'entretien: carbonate delanthane ou placebo. A l'issue des 4 semaines, dans les deux étudesrandomisées, contrôlées versus placebo la concentration de phosphate sériqueavait augmenté de 0,5 à 0,6 mmol/L dans le groupe placebo, par rapport àcelle des patients traités par le carbonate de lanthane. 61 % des patientstraités par le carbonate de lanthane ont maintenu leur réponse versus 23 %des patients sous placebo.

L'étude avec comparateur a montré que le taux de phosphate sérique avaitatteint le taux cible de 1,8 mmol/l à la fin de la période de titration de5 semaines chez 51 % des patients du groupe carbonate de lanthane versus 57 %des patients du groupe carbonate de calcium. Après 25 semaines de traitement,les proportions de patients randomisés présentant des taux de phosphatesérique contrôlés étaient similaires dans les deux groupes de traitement, àsavoir 29 % des patients sous carbonate de lanthane et 30 % des patients souscarbonate de calcium (méthode utilisée: données manquantes = échec). Lestaux de phosphate sériques moyens ont été réduits dans des proportionssi­milaires dans les deux groupes de traitement.

D'autres études d'extension à long terme ont démontré le maintien d'uncontrôle de la phosphorémie chez certains patients après la poursuite del'administration de carbonate de lanthane pendant au moins 2 ans.

Une hypercalcémie a été rapportée chez 0,4 % des patients traités parFOSRENOL contre 20,2 % des patients traités par des chélateurs du phosphateà base de calcium dans les études comparatives. Les taux sériques de PTH(hormone parathyroïdienne) peuvent fluctuer en fonction des taux sériques decalcium, de phosphate et de vitamine D du patient. FOSRENOL n'a exercé aucuneffet direct sur les taux sériques de PTH.

Dans les études à long terme sur l'os, il a été observé dans lapopulation contrôle une tendance à l'augmentation des concentrations osseusesde lanthane en fonction du temps à partir de la moyenne des donnéesobservées, avec une concentration médiane multipliée par 3 à 24 mois àpartir d'un taux initial de 53 µg/kg. Chez les patients traités avec lecarbonate de lanthane, les concentrations osseuses de lanthane ont augmentépendant les 12 premiers mois de traitement avec le carbonate de lanthane, pouratteindre une concentration médiane de 1 328 µg/kg (concentrations allant de122 à 5 513 µg/kg). Les concentrations médianes et les plages deconcentrations à 18 et 24 mois étaient similaires à celles observées à12 mois. La concentration médiane à 54 mois était de 4 246 µg/kg(c­oncentrations allant de 1 673 à 9 792 µg/kg).

Sur des biopsies osseuses appariées (lors de l'évaluation initiale etaprès un ou deux ans), réalisées auprès de patients randomisés pourrecevoir soit FOSRENOL soit du carbonate de calcium dans une étude, ainsiqu'auprès de patients randomisés pour recevoir soit FOSRENOL soit untraitement alternatif dans une seconde étude, il n'a été observé aucunedifférence entre les groupes en matière d'un développement de défauts deminéralisation.

Une étude en ouvert a été menée pour évaluer l'efficacité etl'innocuité de Fosrenol chez des patients pédiatriques atteintsd’hyper­phosphatémie et d'insuffisance rénale chronique sous dialyse. Cetteétude n'a pas atteint la taille d'échantillon initialement prévue requisepour une comparaison statistique de non-infériorité au carbonate de calcium,donc seule une analyse descriptive a été réalisée sur les données finales.Parmi les 52 patients de la population SAF, qui ont été exposés au carbonatede lanthane dans les parties 2b et 3 combinées : 51 inscrits et10 abandonnés dans la partie 2B ; 42 patients inclus et 7 abandonnés dansla partie 3 ; l'exposition totale était de 26,8 patients-années ; et le tempsd'observation était de 36,8 patients-années.

Après 8 semaines de traitement par Fosrenol, 35 % des sujets inclus dansla population d'analyse primaire ont atteint les niveaux cibles de phosphoresérique spécifiés par la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI)(c'est-à-dire < 1,94 mmol/L pour un âge < 12 ans ; < 1,78 mmol/Lpour un âge compris entre 12 et 18 ans).

Aucun nouveau problème de sécurité significatif avec le carbonate delanthane n'a été identifié dans cette étude chez des sujets pédiatriquesat­teints d'insuffisance rénale chronique qui étaient sous dialyse, à une dosequotidienne moyenne de 1 705 mg (médiane de 1 500 mg).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La liaison du lanthane et du phosphate alimentaire se produisant dans lalumière de l'estomac et dans la partie haute de l'intestin grêle,l'efficacité thérapeutique de FOSRENOL ne dépend pas des taux de lanthanedans le plasma.

Le lanthane est présent dans l'environnement. La mesure des taux de basechez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique non traités par lecarbonate de lanthane hydraté au cours des essais cliniques de Phase III, arévélé des concentrations inférieures à 0,05 à 0,90 ng/mL dans le plasmaet inférieures à 0,006 à 1,0 µg/g dans les échantillons de biopsieosseuse.

Le carbonate de lanthane hydraté est faiblement soluble dans l'eau (<0,01 mg/mL à pH 7,5) et son absorption est minimale après administratio­norale. La biodisponibilité orale absolue est estimée à moins de 0,002 % chezl'homme.

Chez le sujet sain, l'ASC plasmatique et la Cmax augmentent en fonction de ladose, mais de manière moins que proportionnelle, après administration de dosesorales uniques de 250 à 1 000 mg de lanthane, ce qui est compatible avec uneabsorption par dissolution limitée. La demi-vie d'élimination plasmatiqueap­parente chez le sujet sain était de 36 heures.

Chez des patients en dialyse rénale traités pendant 10 jours par1 000 mg de lanthane 3 fois par jour, la concentration plasmatique maximalemoyenne (± écart type) a été de 1,06 (± 1,04) ng/mL, et l'ASCdernière­moyenne a été de 31,1 (± 40,5) ng.h/mL. Le suivi régulier des taux sanguinsde lanthane chez 1707 patients en dialyse rénale traités par le carbonate delanthane hydraté pendant 2 ans maximum n'a mis en évidence aucuneaugmentation des concentrations plasmatiques de lanthane au cours de cettepériode.

Aucune accumulation de lanthane n'a été observée dans le plasma despatients ni des animaux après administration orale répétée de carbonate delanthane hydraté. Après administration orale, la petite fraction du lanthanequi est absorbée se lie de manière importante aux protéines plasmatiques(> 99,7 %). Dans les études animales, on a pu observer que celle-ci est engénéral largement distribuée dans les tissus, principalement l'os, le foie etle tube digestif, y compris les ganglions lymphatiques mésentériques. Dans lesétudes à long terme conduites chez l'animal, les concentrations de lanthanedans plusieurs tissus, notamment le tube digestif, l'os et le foie, ontaugmenté avec le temps jusqu'à atteindre des niveaux plusieurs foissupérieurs à ceux retrouvés dans le plasma. Un état d'équilibre apparentdes concentrations de lanthane a été atteint dans certains tissus, par exemplele foie, tandis que les taux retrouvés dans le tube digestif ont augmenté avecla durée du traitement. L'évolution des taux tissulaires de lanthane aprèsarrêt du traitement a été différente selon les tissus. Une proportionrela­tivement élevée de lanthane a été retenue dans les tissus pendant plusde six mois après l'arrêt du traitement (% médian de lanthane retenu dansl'os ≤ 100 % (rat) et ≤ 87 % (chien) et dans le foie ≤ 6 % (rat) et ≤82 % (chien)).

Aucun effet indésirable n'a été associé au dépôt tissulaire de lanthaneobservé dans les études à long terme chez des animaux traités par des dosesorales élevées de carbonate de lanthane (voir rubrique 5.3) (voir rubrique5.1 pour plus d'informations concernant l'évolution des concentrations delanthane dans les biopsies osseuses prélevées chez des patients en dialyserénale après un an de traitement par des chélateurs du phosphate contenant dulanthane versus ceux contenant du calcium).

La Cmax et l'ASC du lanthane moyennes chez les enfants (<12 ans) recevantune dose unique de 500 mg de carbonate de lanthane étaient environ un tiers dela valeur de celles des adolescents (≥12 ans) recevant 1000 mg de carbonatede lanthane (Cmax moyenne 0,214 ng/ mL contre 0,646 ng/mL et ASC moyenne de2,57 ng·h/mL vs 8,31 ng·h/mL, respectivement).

Le lanthane n'est pas métabolisé.

Aucune étude n'a été conduite chez des patients souffrant d'insuffisance­rénale chronique avec atteinte hépatique. Chez les patients ayant une atteintehépatique co-existante lors de l'inclusion dans les études cliniques de PhaseIII, aucun élément en faveur d'une augmentation de l'exposition plasmatique aulanthane ou d'une aggravation de la fonction hépatique n'a été mis enévidence après le traitement par FOSRENOL sur des périodes de 2 ansmaximum.

Le lanthane est éliminé principalement dans les fèces, seul environ0,000031 % d'une dose orale étant éliminé dans l'urine chez le sujet sain(clairance rénale d'environ 1 mL/min, représentant moins de 2 % de laclairance plasmatique totale).

Après administration intraveineuse à des animaux, le lanthane est excrétéprinci­palement dans les selles (74 % de la dose), à la fois par la bile et partransfert direct au travers de la paroi intestinale. L'excrétion rénale aété une voie d'élimination mineure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,fertilité et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme.

Une étude de pharmacologie de sécurité réalisée chez le rat a montréune diminution de l'acidité gastrique après administration de carbonate delanthane hydraté.

Chez le rat ayant reçu des fortes doses de carbonate de lanthane hydratédepuis le jour 6 de la gestation jusqu'au jour 20 du post-partum, aucunetoxicité maternelle n'a été observée. Une diminution du poids des petits etun retard de certains marqueurs du développement de certains organes (ouverturedes yeux et du vagin) ont été observés. Chez le lapin ayant reçu des dosesquotidiennes fortes de carbonate de lanthane hydraté au cours de la gestation,une toxicité maternelle avec une réduction de la consommation de nourriture etune diminution de la prise de poids de la mère, une augmentation des pertespré- et post-nidation et une diminution du poids des petits ont étéobservées.

Le carbonate de lanthane hydraté ne s'est pas révélé carcinogène chez lasouris ou le rat. Chez la souris, une augmentation des adénomes glandulairesgas­triques a été observée chez le groupe recevant une dose élevée(1 500 mg/k­g/jour). La réponse néoplasique chez la souris est considéréecomme étant liée à une exacerbation des modifications pathologiques­gastriques spontanées et ayant peu de signification clinique.

Des études conduites chez l'animal ont mis en évidence un dépôt delanthane dans les tissus, essentiellement le tube digestif, les ganglionslympha­tiques mésentériques, le foie et l'os (voir rubrique 5.2). Toutefois,les études conduites chez des animaux sains sur toute leur durée de vie n'ontmontré aucun risque susceptible d'être associé à l'utilisation de FOSRENOLchez l'homme. Aucune étude spécifique d'immunotoxicité n'a étéréalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Nébulisât de glucose, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon cylindrique blanc en PEHD muni d'un bouchon en polypropylène à vis,avec un serpentin en rayonne inviolable et une sécurité-enfant.

Présentations

20 et 45, comprimés. Conditionnement multiple : 90 comprimés à croquer(2 boîtes de 45 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TAKEDA PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL AG IRELAND BRANCH

BLOCK 3 MIESIAN PLAZA

50 – 58 BAGGOT STREET LOWER

DUBLIN 2

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 273 1 5 : 20 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 369 274 8 3 : 45 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 369 275 4 4 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11/2021

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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