FRAXODI 19 000 U.I. Axa/1 ml, solution injectable (S.C.) en seringue pré-remplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FRAXODI 19 000 U.I. Axa/1 ml, solution injectable (S.C.) en seringuepré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nadroparinecal­cique……………………………­………………………….…………………­.19 000 U.I. A­xa

Pour une seringue pré-remplie.

1 ml de solution injectable contient 19 000 UI Axa de nadroparinecal­cique.

Excipient à effet notoire : latex (composant du protège aiguille)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Son indication est la suivante:

· traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées.

4.2. Posologie et mode d'administration

VOlE SOUS-CUTANEE.

Cette présentation est adaptée à l'adulte.

Ne pas injecter par voie I.M.

1 ml de FRAXODI correspond environ à 19 000 UI anti-Xa denadroparine.

Technique de l'injection sous-cutanée

Ne pas purger la bulle d'air.

L'injection sous-cutanée de la nadroparine doit être réalisée depréférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulairesous-cutané de la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatéra­le,alternative­ment du côté droit et du côté gauche.

L'aiguille doit être introduite perpendiculairement et non tangentiellemen­t,sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre lepouce et l'index de l’opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendanttoute la durée de l’injection.

Recommandations générales

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérativependant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénieinduite par l'héparine (TIH) (voir rubrique 4.4).

Pour les techniques de rachianesthésie et d’anesthésie péridurale,l’in­térêt de l’injection préopératoire doit être évalué en raison durisque théorique accru d’hématome intrarachidien (voir rubrique 4.4).

Des recommandations spécifiques relatives au délai d’injection de lanadroparine encadrant une rachianesthésie, une anesthésie péridurale ou uneponction lombaire doivent être respectées (voir rubrique 4.4).

· Traitement curatif des thromboses veineuses profondes (TVP)

Toute suspicion de thrombose veineuse profonde doit être confirméerapidement par des examens adaptés.

Fréquence d'administration

1 injection par jour.

Dose administrée

La dose par injection est de 171 UI anti-Xa/kg.

La posologie des HBPM n'a pas été évaluée en fonction du poids corporelchez les patients d'un poids supérieur à 100 kg ou inférieur à 40 kg. IIpeut apparaître une moindre efficacité des HBPM pour les patients de poidssupérieurs à 100 kg, ou un risque hémorragique accru pour les patients depoids inférieur à 40 kg. Une surveillance clinique particulières'im­pose.

A titre indicatif, les posologies à administrer en fonction du poids despatients sont de 0,1 ml/10 kg 1 fois par jour, comme indiqué dans le tableauci-dessous :

Lorsque la posologie est adaptée au poids des patients, ajuster, sinécessaire, le volume à administrer en amenant le piston à la graduationdésirée en tenant la seringue verticalement.

Durée de traitement des TVP

Le traitement par HBPM doit être relayé rapidement par les anticoagulantso­raux, sauf contre-indication. La durée du traitement par HBPM ne doit pasexcéder 10 jours, délai d'équilibration par les AVK inclus, sauf en cas dedifficultés d'équilibration (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi :surveillance biologique). Le traitement anticoagulant oral doit donc êtredébuté le plus tôt possible.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Traitement curatif de la maladie thromboemboliqueUne réduction de dose n'estpas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère(clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min).

Une insuffisance rénale modérée ou sévère entraine une augmentation del’exposition à la nadroparine. Ces patients ont un risque majoréd'évènements thromboemboliques et de saignements.

Si le prescripteur estime qu'une réduction de dose est appropriée, enconsidérant les facteurs de risque individuels de saignements et d'évènementsthrom­boemboliques chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min et < 50 ml/min), la dose doitêtre réduite de 25 à 33% (voir rubriques 4.4 et 5.2).

La nadroparine est contre-indiquée chez des patients ayant une insuffisancerénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

lnsuffisance hépatique

Aucune étude clinique n'a été conduite chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications

La nadroparine est contre-indiquée dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la nadroparine ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1 ;

· antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave detype II induite sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poidsmoléculaire ou toute autre antécédent de thrombopénie avec la nadroparine(voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi);

· manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles del'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être uneexception à cette règle lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement parl'héparine – voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi);

· lésion organique susceptible de saigner (telle qu'un ulcèregastrodu­odénal évolutif) ;

· accident vasculaire cérébral hémorragique,

· en l'absence de données, en cas d'insuffisance rénale sévère (définiepar une clairance de la créatinine < 30 ml/min selon l'estimation de laformule de Cockroft), à doses curatives dans le traitement des thrombosesveineuses profondes, des évènements thromboemboliques, de l'angor instable etde l'infarctus du myocarde sans onde Q en dehors de l'indication au cours del'hémodialyse.

· de plus, une anesthésie péridurale, ou une rachianesthésie ne doiventjamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM,

· les formes multidoses contiennent de l'alcool benzylique, et ne devraientdonc pas être utilisées chez les enfants âgés de moins de 3 ans,

· endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathiesem­boligènes).

A dose curative, ce médicament est GÉNÉRALEMENT DECONSEILLE dans les cassuivants :

· accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë,avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébralest d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve del'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à cejour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique del'infarctus cérébral ;

· l'utilisation de la nadroparine est généralement déconseillée en casd’insuffisance rénale légère à modérée. Cependant, si son utilisationest jugée nécessaire dans ces situations, il convient de :

o si le prescripteur estime qu'une réduction de dose est appropriée, enconsidérant les facteurs de risque individuels de saignements et d'évènementsthrom­boemboliques chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée(clairance de la créatinine >30 et <50 ml/min), la dose doit êtreréduite de 25 à 33% (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2),

o la réduction de dose n'est pas nécessaire en cas d'insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 ml/mn) (voirrubrique 4.2).

De plus, ce médicament à doses curatives est GÉNÉRALEMENT DECONSEILLE,chez tous les sujets quel que soit l'âge, en association avec (voir rubrique4.5) :

· l'acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, anti-pyrétiques etanti-inflammatoires,

· les AlNS (voie générale),

· le dextran 40 (voie parentérale).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poidsmoléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unitésinterna­tionales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activitéanti-Xa. II serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM parcelui d'une autre HBPM ou par celui d'un autre polysaccharide de synthèse,chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. II ya donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploispécifique de chacune des spécialités.

Risque hémorragique

II est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés(po­sologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidentshémo­rragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujetsâgés, insuffisants rénaux…).

Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :

· chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de lafonction rénale liée à l'âge,

· en cas d'insuffisance rénale,

· en cas de poids inférieur à 40 kg,

· en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconiséede 10 jours,

· en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées(no­tamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poidspour les traitements curatifs),

· en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique(voir rubrique 4.5).

Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez lespatients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitementprolongé au-delà de 10 jours.

Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut-êtreutile dans certains cas (voir Précautions d'emploi/Surve­illancebiologi­que).

Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH)

La surveillance régulière de la numération plaquettaire est impérativependant toute la durée du traitement en raison du risque de thrombopénieinduite par l’héparine (TIH).

De rares cas de TIH, parfois sévères, ont été rapportés, pouvant êtreassociées à une thrombose artérielle ou veineuse.

Un tel diagnostic doit être envisagé dans les situations suivantes :

· une thrombopénie,

· une diminution significative du nombre de plaquettes (de 30 à 50% parrapport à la valeur de base) et/ou un nombre de plaquettes < 150.000/mm3 (ou150 Giga/L),

· une thrombose survenant pendant le traitement (phlébite, emboliepulmonaire, ischémie aigue des membres inférieurs, voire un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique),

· une aggravation de la thrombose initiale pendant le traitement,

· une coagulation intravasculaire disséminée.

Dans ce cas, il faut systématiquement penser à une thrombopénie induitepar l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération desplaquettes (voir Précautions d'emploi). Le traitement par nadroparine doitêtre arrêté.

Utilisation chez l'enfant

En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pasrecommandée.

Fonction rénale

La nadroparine est principalement éliminée par le rein, ce qui se traduitpar une augmentation de l’imprégnation en nadroparine chez les patients ayantune insuffisance rénale (voir rubrique 5.2 – insuffisance rénale). Lespatients présentant une insuffisance rénale ont un risque augmenté desaignements et doivent être traités avec précaution.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et50 ml/mn, la décision du prescripteur de réduire la dose de nadroparine doitreposer sur l'évaluation par le prescripteur du risque individuel de saignementpar rapport au risque d'évènement thromboembolique du patient (voirrubrique 4.2).

Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer lafonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de laformule de Cockroft, en disposant d'un poids récent du patient :

Chez l'homme, Clcr = (140-âge) x poids / (0,814 x créatininémie) avecl'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l.

Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant lerésultat par 0,85. Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplierpar un facteur 8,8.

La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives(voir rubrique 4.3).

Surveillance biologique

Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de ThrombopénieInduite par l’Héparine (ou TIH de type II)

Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire desurveiller les patients de la manière suivante :

· Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :Une surveillance biologique systématique est nécessaire, chez tous lespatients, compte tenu de l'incidence des TlH > 0,1%, voire >1 %, enchirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numérationpla­quettaire :

o avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures aprèsl'instauration du traitement,

o puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),

o puis une fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement en cas detraitement prolongé.

· En dehors d’un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les3 mois) : Une surveillance biologique systématique est nécessaire, selon lesmêmes modalités qu'en chirurgie et en traumatologie (voir paragrapheci-dessus) chez les patients:

o ayant des antécédents d'exposition à l'HNF ou aux HBPM dans les6 derniers mois, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1%,voire >1%,

o atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravitépotentielle des TIH chez ces patients.

Dans les autres cas, compte tenu de l'incidence des TIH plus faible (<0,1%), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduiteà :

· une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tarddans les 24 heures après l'instauration du traitement,

· une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatricede TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toutelésion cutanée douloureuse au site d'injection, toute manifestation allergiqueou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de lapossibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenirson médecin référent le cas échéant.

· Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes <150.000/m3 (ou 150 Giga/L) et/ou une chute relative des plaquettes de l’ordrede 50%, voire 30%, par rapport à la numération plaquettaire avanttraitement.

Les effets d'une TIH sont probablement de nature immunoallergique, etapparaissent généralement entre le 5ème et le 21ème jour suivantl'instau­ration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence auxenvirons du 10ème jour). Mais elle peut survenir beaucoup plus précocément,lorsque des antécédents de thrombopénie induite par l'héparine existent, etdes cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours.

En cas d'antécédent de thrombopénie (à l'exception d'une TIH de type II,voir rubrique 4.3) sous héparine (soit non fractionnée, soit de bas poidsmoléculaire), un traitement par nadroparine peut être envisagé sinécessaire. Dans ce cas, le traitement doit faire l'objet d'une surveillancecli­nique étroite et d'un contrôle de la numération plaquettaire au moinsquotidien­nement. Si une thrombopénie survient, le traitement doit êtrearrêté immédiatement.

En cas de survenue de thrombocytopénie sous héparine (standard ou héparinede bas poids moléculaire), la substitution par un autre agent anti-thrombotiquepeut être envisagée. Si cet autre agent anti-thrombotique n'est pasdisponible, un relais par une autre héparine de bas poids moléculaire peutêtre envisagé si l'administration d'héparine est nécessaire. Dans ce cas, lasurveillance de la numération plaquettaire doit être réalisée au moinsquotidien­nement et le traitement devra être arrêté dès que possible,consi­dérant que des cas de thrombopénies initiales se poursuivant aprèssubstitution ont été rapportés (voir rubrique 4.3).

De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'uninterrogatoire approfondi avant le début du traitement.

Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgenceet nécessite un avis spécialisé.

Toute baisse significative (30% à 50% de la valeur initiale) de lanumération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeurn'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre deplaquettes impose dans tous les cas :

1). un contrôle immédiat de la numération ;

2). la suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée,voire accentuée, lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologieévidente.

Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser destests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais,dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur lerésultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques,car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et lerésultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieursheures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic decette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, lerisque de thrombose est majeur.

3). la prévention ou le traitement des complications thrombotiques dela TIH.

Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doitêtre relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodiqueou lepirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.

Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numérationpla­quettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique parles AVK.

Relais de l'héparine par les AVK

· Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quickexprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK.

· En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamineK utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toutela durée nécessaire pour que I'INR soit dans la zone thérapeutique­souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs.

Contrôle de l’activité anti-Xa

· La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité desHBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillancebi­ologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas étéétablie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, lasurveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut êtreutile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniquesfréqu­emment associées à un risque de surdosage.

· Ces situations concernent essentiellement les indications curatives desHBPM, en raison des doses administrées, quand existe :

o une insuffisance rénale légère à modérée (clairance estimée selonla formule de Cockroft de l'ordre de 30 ml/min à 60 ml/min) : en effet,contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent engrande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à unsurdosage relatif. L'insuffisance rénale sévère constitue quant à elle, unecontre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (voirrubrique 4.3);

o un poids extrême (maigreur voire cachexie, obésité) ;

o une hémorragie inexpliquée.

A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux dosesprophylac­tiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalitésthéra­peutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement),ainsi qu'au cours de l'hémodialyse.

Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations,il est le cas échéant recommandé de prélever le sang du patient au picmaximal d'activité (selon les données disponibles), c'est à dire :

· environ 4 heures après la 3ème administration, lorsque le médicamentest délivré en 2 injections SC par jour,

· environ 4 heures après la 2ème administration, lorsque le médicamentest délivré en 1 injection SC par jour.

La répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurerl'hépa­rinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas parcas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuellemodi­fication de la dose d'HBPM sera envisagée.

Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xagénérée est différente.

A titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée(± écart- type) à la 4ème heure pour la nadroparine, délivrée :

· à la dose de 83 UI/kg par injection, en 2 injections par 24h, a étéde 1,01±0,18 UI.

· à la dose de 166 UI/kg en 1 injection par 24h a été de1,34±0,15 UI.

Ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pourles dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique(a­midolytique).

Temps de céphaline avec activateur (TCA)

Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinenceclinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test estinutile.

Réalisation d’une rachianesthési­e/anesthésie péridurale ou d’uneponction lombaire en cas de traitement par HBPM

· Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomesintra-rachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont étérapportés lors de l'administration d'HBPM au cours d'une rachianesthésie oud'une anesthésie péridurale.

· Le risque d’hématome intra-rachidien ou épidural est augmenté par laprésence de cathéters périduraux à demeure et en cas d’association à destraitements interférant avec l’hémostase comme les anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens (AINS), les antiagrégants plaquettaires ou tout autreanticoagulant. Le risque semble également accru dans le cas d’une ponctionlombaire traumatique ou répétée.

· Si un traitement préopératoire par HBPM est nécessaire (alitementprolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie locorégionale­rachidienne ou épidurale ou d'une ponction lombaire a été soigneusementé­valué, un délai minimum de 24 heures pour les doses curatives doit êtrerespecté entre la dernière injection de nadroparine et l'insertion ou leretrait du cathéter ou de l'aiguille utilisés pour l'anesthésie rachidienneou épidurale, en tenant compte des caractéristiques du produit et du profil dupatient.

· Pour les patients présentant une insuffisance rénale, des délais pluslongs seront nécessaires.

· Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPMpourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de latechnique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillancene­urologique.

· La réintroduction de la nadroparine devra être décalée jusqu'à ce quela procédure chirurgicale soit terminée.

· Les patients devront être suivis fréquemment pour rechercher des signesou symptômes d'une atteinte neurologique, tels que des douleurs dorsales, unedéficience sensorielle ou motrice (engourdissement et faiblesse des membresinférieurs), dysfonctionnement des intestins et/ou de la vessie. Si uneatteinte neurologique est détectée, un traitement d'urgence estnécessaire.

· L'équipe médicale doit être formée à la détection de ces signes ousymptômes. Les patients doivent être sensibilisés à l'importance deprévenir immédiatement leur médecin s'ils ressentent l'un de ces signes ousymptômes.

· Si un hématome intrarachidien est suspecté, le diagnostic doit êtreposé en urgence et un traitement incluant une décompression de la moelleépinière doit être initié.

· Si un saignement significatif ou manifeste a été constaté lors de lapose du cathéter, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice I risquedevrait être faite avant d'initier ou de reprendre le traitementhépa­rinique.

· Une attention particulière sera portée en cas d'association avecd'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notammentanti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).

Situations à risque

La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants en raisond’un risque accru de saignements:

· insuffisance hépatique,

· hypertension artérielle sévère

· antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organiquesuscep­tible de saigner,

· maladies vasculaires de la choriorétine,

· en période post-opératoire après chirurgie du cerveau et de la moelleépinière ou des yeux,

· Hyperkaliémie,

· la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenantcompte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différéechaque fois que possible,

L'héparine peut freiner la sécrétion d'aldostérone et entraîner unehyperkaliémie.

Ceci a été observé particulièrement chez les patients ayant une kaliémieélevée et chez les patients à risque (diabétiques, insuffisants rénauxchroniques, acidose métabolique préexistante ou traitement par desmédicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie tels que les inhibiteurs del’enzyme de conversion de l’angiotensine et les anti-inflammatoires nonstéroïdiens).

Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la durée du traitement et esthabituellement réversible. En cas de traitement prolongé, une surveillance dela kaliémie peut être effectuée chez les patients à risque.

Traitements salicylés, anti-inflammatoires non-stéroïdiens etantiagrégants plaquettaires

Dans le traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse et enprévention de la coagulation durant l'hémodialyse, l'association àl'aspirine, aux autres traitements salicylés, aux anti- inflammatoiresnon-stéroïdiens et aux antiagrégants plaquettaires, n'est pas recommandée enraison du risque accru de saignement. Dans le cas où cette association ne peutêtre évitée, une surveillance clinique et biologique étroite devra êtreréalisée. Dans les études cliniques portant sur le traitement de l'angorinstable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q, la nadroparine a étéassociée à l'aspirine à des doses ne dépassant pas 325 mg par jour (voirrubriques 4.2 et 4.5).

Nécrose cutanée

Des cas de nécrose cutanée ont été très rarement rapportés. Cesréactions sont précédées de plaques érythémateuses, infiltrées oudouloureuses, ou d'un purpura, avec ou sans signes généraux. Si l'un de cescas se présente, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Allergie au latex

Le protège aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex, qui peutcauser, chez les personnes allergiques au latex, des réactions allergiquesgraves.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesinhibiteurs de l'angiotensine ll, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, leshéparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine etle tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs derisque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.

Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses curatives d’HBPM, et chez lesujet âgé (> 65 ans) quelle que soit la dose d’HBPM.

+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques (et autres salicylés),anti-inflammatoires (A.l.N.S et glucocorticoïdes par voie systémique) etantiagrégants plaquettaires (abciximab, acide acétylsalicylique aux dosesantiagrégants dans les indications cardiologiques et neurologiques, beraprost,clo­pidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) :

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaireet agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicylés et lesA.l.N.S).

Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (typeparacétamol).

Dans les études cliniques, la nadroparine a été associée à l’aspirineà des doses ne dépassant pas 325 mg par jour dans le traitement de l’angorinstable ou de l’infarctus du myocarde sans onde Q (voir rubrique4.2 et 4­.4).

Si l’association avec les A.l.N.S ne peut être évitée, une surveillancecli­nique étroite est recommandée.

+ Dextran 40 (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettairepar le Dextran 40).

+ Anticoagulants oraux

La nadroparine doit être administrée avec précaution chez les patientsrecevant des anticoagulants oraux, du fait de la potentialisation de l'actionantico­agulante par cette association.

Lors du relais de l'héparine par un anticoagulant oral, renforcer lasurveillance clinique et poursuivre le traitement par la nadroparine jusqu'àstabili­sation de l'lNR (Rapport lnternational Normalise) a la valeur cible.

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux del'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge,l'association des HBPM aux anticoagulants oraux, aux antiagrégantspla­quettaires (abciximab, AlNS, acide acétylsalicylique quelle que soit ladose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et auxthrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillancecli­nique et éventuellement biologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effettératogène ou fœtotoxique de la nadroparine.

Traitement curatif

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de lanadroparine lorsqu'elle est administrée à dose curative pendant toute lagrossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser la nadroparine à dose curative pendant toute la grossesse.

Les informations disponibles sur l'excrétion de la nadroparine dans le laitmaternel sont limitées. Cependant, la résorption digestive chez le nouveau-néest à priori improbable. Le traitement par nadroparine est donc compatible avecl'allaitement.

ll n'existe aucune étude clinique sur l'effet de la nadroparine sur lafécondité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune donnée de l'effet de la nadroparine sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n'est disponible.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables (de très fréquent à très rare)ont été déterminées par les données de très nombreux essais cliniques. Lesfréquences assignées aux autres effets indésirables (comme ceux < 1/10000)ont été déterminées par des données post-marketing et font plutôtréférence à des taux observés qu’à des taux réels.

La classification des effets indésirables utilisée est la suivante :

· très fréquent : ≥ 1/10

· fréquent : ≥ 1/100 ; < 1/10

· peu fréquent : ≥1/1000 ; < 1/100

· rare : ≥ 1/10000 ; < 1/1000

· très rare : < 1/10000

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : manifestations hémorragiques pouvant toucher différentssites, qui surviennent essentiellement en présence :

· De facteurs de risques associés : lésions organiques susceptibles desaigner, certaines associations médicamenteuses (voir Rubrique4.3 Contre-indications et 4.5 Interactions avec d’autres médicaments etautres formes d’interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids.

· De non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée detraitement et adaptation de la dose en fonction du poids (voir 4.4 Mises engarde/risque hémorragique).

Rare :

· Hématomes intrarachidiens qui peuvent survenir lors de l’administrati­ond’héparine de bas poids moléculaire au cours d’une rachianesthési­e,d’une analgésie ou d’une anesthésie péridurale.

· Thrombopénies (voir rubrique 4.4 Mises en garde et précautionsd’em­ploi). Elles sont de deux types :

o Les plus fréquentes, de type l, sont habituellement modérées (>100 000/mm3) précoces (avant le 5ème jour) et ne nécessitant pas l’arrêtdu traitement,

o Rarement des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH)parfois compliquées de thromboses artérielles ou veineuses. Leur prévalenceest encore mal évaluée (voir Rubrique 4.4 Mises en garde et précautionsd'em­ploi).

· Thrombocytose (élévation asymptomatique et réversible desplaquettes).

Très rare : hyperéosinophilie, isolée ou associée à des effets cutanés,réversible à l’arrêt du traitement.

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d’hypersensibilité immédiate (incluant desréactions cutanées, des angio-œdème, des bronchospasmes voire des chocs detype anaphylactique) qui sont susceptibles, dans certains cas, de conduire àl'arrêt du traitement.

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : maux de tête, migraine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : hyperkaliémie réversible due au freinage de la sécrétiond’al­dostérone par l’héparine, particulièrement chez les patients àrisque (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentation des transaminases généralement transitoire

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare : Priapisme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : Rash, urticaire, érythème, prurit

Très rare : Nécrose cutanée, le plus souvent au point d'injection (voirrubrique 4.4).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Le risque d’ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines nonfractionnées, lors de traitement prolongé.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : hématomes au point d’injection

Ils sont majorés par le non-respect de la technique d’injection oul’utilisation d’un matériel d’injection inadéquat.

Dans certains cas, l'apparition de nodules fermes traduisant un processusinflam­matoire et non liée à un enkystement de l'héparine peut êtreobservée. Ces nodules disparaissent généralement en quelques jours et ne sontpas un motif d'arrêt du traitement.

Fréquent : réactions au point d’injection (incluant inflammation, prurit,érythème).

Plus rarement, des réactions de type IV ou hypersensibilité retardée, seprésentant comme un eczéma de contact ont également été rapportées.

Rare: calcinoses au point d'injection

La calcinose est plus fréquente chez les patients présentant un produitphospho­calcique anormal, tels que dans certains cas d'insuffisance rénalechronique.

Très rare: nécrose cutanée au point d'injection

Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placardsérythé­mateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit êtreimmédiate.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massivesd'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complicationshé­morragiques. La numération des plaquettes et des autres paramètres de lacoagulation doit être réalisée. Un saignement mineur nécessite rarement untraitement spécifique : réduire ou retarder l'administration des dosessuivantes de nadroparine est généralement suffisant.

En cas d'hémorragie sévère, un traitement par sulfate de protamine peutêtre indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :

· la protamine neutralise largement l'effet anticoagulant de la nadroparinemais une partie de l'activité anti Xa sera maintenue ;

· l'efficacité de la nadroparine est nettement inférieure à cellerapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée ;

· en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), lerapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évaluéavant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuselente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).

La dose de protamine utile est fonction :

· de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protaminepour neutraliser l'activité de 100 Ul anti-Xa d'héparine de bas poidsmoléculaire),

· du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellementune réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activitéanti-Xa.

Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poidsmoléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter defragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à4), réparties sur 24 heures.

En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire(aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter,compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique etintestinal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-THROMBOTIQUES, code ATC : B01AB06.

· La nadroparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelleles activités antithrombotique et anticoagulantes de l'héparine standard ontété dissociées.

· Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée quel'activité anti-Ila ou anti-thrombotique.

· Pour la nadroparine, le rapport entre ces deux activités est comprisentre 2,5 et 4.

· Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut êtreallongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet del'activité antithrombinique résiduelle de la nadroparine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolutiondes activités anti-Xa plasmatiques.

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapideet proche de 100%; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3èmeet la 4ème heure si la nadroparine est administrée en 2 injections par jour.Ce pic est décalé entre la 4ème et la 6ème heure si la nadroparine estadministrée en 1 injection par jour.

Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation,dé­polymérisation).

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xaest supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativementaux héparines non fractionnées.

Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.

Quant à l'activité anti-Ila, elle disparaît plus rapidement du plasma quel'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu oupas métabolisée.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée,l'éli­mination est ralentie.

Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale dessujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avantl'instauration d'un traitement par HBPM (voir rubrique 4.4).

lnsuffisance rénale

Dans une étude pharmacocinétique réalisée en 1988, chez 5 patientspré­sentant une insuffisance rénale modérée, 7 patients présentant uneinsuffisance rénale sévère et 7 patients dialysés ayant reçu une doseunique de nadroparine par voie intraveineuse, une corrélation a étédémontrée entre la clairance de la nadroparine et celle de la créatinine.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine 36–43 ml/min), l’AUC moyenne et la demi-vie étaientaugmentées respectivement de 52% et 39% par rapport aux volontaires sains. Chezces patients, la clairance plasmatique moyenne de nadroparine était diminuéede 63% par rapport à la normale. Une large variabilité interindividuelle aété observée dans cette étude.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine 10–20 ml/min), l’AUC moyenne et la demi-vie étaientaugmentées respectivement de 95% et 112% par rapport aux volontaires sains.Leur clairance plasmatique était diminuée de 50% par rapport à celleobservée chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Hémodialyse

L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielledu circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation ducircuit.

Entre deux séances de dialyse, chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère, hémodialysés (clairance de la créatinine 3–6ml/min), l’AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de62% et 65% par rapport aux volontaires sains. La clairance plasmatique despatients présentant une insuffisance rénale sévère, hémodialysés étaitdiminuée de 67% par rapport à celle observée chez les patients ayant unefonction rénale normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En cas de surdosage, le passage de nadroparine dans la circulation généralepeut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avecl'insuffisance rénale terminale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Solution d’acide chlorhydrique ou soluté d’hydroxyde de calciumofficinal, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans son emballage jusqu’à l’utilisation.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml de solution injectable en seringue pré-remplie (verre) avec systèmede sécurité : manchon plastique transparent. Boite de 2, 6 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Après injection, le système de protection doit être glissé surl’aiguille utilisée, de manière à ce qu’elle soit complètementpro­tégée. Tenir d’une main la seringue par le manchon et tirer fermement surla bague pour déverrouiller le manchon et l’amener jusqu’au clic deverrouillage. La seringue peut alors être mise dans le conteneur àdéchets.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 347 334 8 2 : 1 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité manchon plastique transparent;boîte de 2.

· 34009 347 335 4 3 : 1 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité manchon plastique transparent;boîte de 6.

· 34009 347 336 0 4 : 1 ml de solution injectable en seringuepré-remplie (verre) avec système de sécurité manchon plastique transparent;boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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