FROVATRIPTAN MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FROVATRIPTAN MYLAN 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de frovatriptan sous forme desuccinate de frovatriptan monohydraté.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé renferme 107,09 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, marqué d'un «M » sur une face et « FR » sur « 2,5 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la phase céphalalgique de la crise de migraine avec ousans aura.

Le frovatriptan est réservé à l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le frovatriptan doit être pris aussi précocement que possible après ledébut d'une crise de céphalée migraineuse, mais il est aussi efficacelorsqu'il est pris à un stade ultérieur. Le frovatriptan ne doit pas êtreutilisé en prophylaxie.

Si un patient n'est pas soulagé après la première dose de frovatriptan,une seconde dose ne doit pas être prise lors de la même crise car aucunavantage n'a été démontré. Le frovatriptan pourra être utilisé pour lescrises de migraine suivantes.

Adulte (de 18 à 65 ans)

La dose recommandée de frovatriptan est de 2,5 mg.

Si les symptômes de la migraine réapparaissent après une améliorationi­nitiale, un deuxième comprimé peut être pris, à condition de respecter unintervalle d'au moins 2 heures entre les deux doses.

La dose totale ne doit pas dépasser 5 mg par 24 heures.

Population pédiatrique (de moins de 18 ans)

La sécurité et l’efficacité du frovatriptan chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans n’a pas été démontrée. De ce fait, sonutilisation dans cette classe d'âge n'est pas recommandée. Il n’existeaucune donnée disponible.

Patient âgé (de plus de 65 ans)

Les données chez les sujets de plus de 65 ans sous frovatriptan restentlimitées. Par conséquent, son utilisation chez cette catégorie de patientsn’est pas recommandée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrantd'in­suffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Lefrovatriptan est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisancehé­patique sévère (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Le comprimé doit être avalé entier avec de l’eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d'infarctus du myocarde, pathologie cardiaque ischémique,va­sospasme coronarien (angor de Prinzmetal), pathologie vasculairepérip­hérique, patients présentant des symptômes de pathologie cardiaqueischémique ou des signes cliniques compatibles avec une pathologie cardiaqueisché­mique.

· Hypertension artérielle modérée ou sévère, hypertension légère noncontrôlée.

· Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accidentisché­mique transitoire (AIT).

· Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

· Administration concomitante de frovatriptan avec l'ergotamine, lesdérivés de l'ergotamine (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes desrécepteurs à la 5-hydroxytryptamine (5-HT1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le frovatriptan ne doit être utilisé qu'après avoir établi un diagnosticcertain de migraine.

Le frovatriptan n'est pas indiqué dans le traitement des migraineshémi­plégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques.

Comme avec les autres traitements de la crise de migraine, avant de traiterles céphalées des patients sans diagnostic antérieur de migraine ou despatients migraineux présentant des symptômes atypiques, il est nécessaired'exclure d'autres pathologies neurologiques potentiellement graves. Il fautnoter que les migraineux peuvent présenter un risque accru de survenue decertains événements vasculaires cérébraux (par exemple, AVC ou AIT).

La sécurité et l'efficacité du frovatriptan au cours de la phase d'aura,avant le début de la céphalée migraineuse, reste encore à établir.

Comme avec les autres agonistes des récepteurs 5-HT1, le frovatriptan nedoit pas être administré aux patients ayant des facteurs de risque decoronaropathie, y compris les gros fumeurs ou les patients utilisant desthérapies de substitution à base de nicotine, sans un bilan cardiovascula­irepréalable (voir rubrique 4.3). Une attention particulière doit être portéeaux femmes ménopausées et aux hommes de plus de 40 ans présentant cesfacteurs de risque.

Cependant, ce bilan peut ne pas identifier tous les patients qui ont unemaladie cardio-vasculaire. Dans de très rares cas, des événements cardiaquesgraves sont survenus chez des patients sans maladie cardio-vasculairesous-jacente lors de la prise d'agonistes 5-HT1.

L’administration de frovatriptan peut être associée à des symptômestran­sitoires comprenant des douleurs thoraciques ou une sensation d'oppressionpouvant être intense et pouvant s'étendre au niveau de la gorge (voirrubrique 4.8).

Si la symptomatologie évoque une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendrede doses supplémentaires de frovatriptan et des explorations appropriéesdevront être réalisées.

Les patients devront être informés des signes précurseurs et dessymptômes de réactions d'hypersensibilité tels que troubles cutanés,angio-œdème ou anaphylaxie (voir rubrique 4.8). En cas de réaction allergiqueou d’hypersensibilité sérieuse, le traitement par frovatriptan doit êtreimmédiatement interrompu et le frovatriptan ne doit plus être administré.

Il est recommandé d'attendre 24 heures après administration defrovatriptan avant d’administrer un produit à base d'ergotamine. Un délaid'au moins 24 heures doit être respecté après l'administration d'unmédicament contenant de l'ergotamine avant de donner du frovatriptan (voirrubrique 4.3 et 4.5).

En cas d'utilisation trop rapprochée (utilisation répétée sur plusieursjours consécutifs correspondant à une mauvaise utilisation du produit), lasubstance active peut s'accumuler entraînant ainsi une augmentation des effetsindésirables.

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter lescéphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Si cette situation estavérée ou suspectée, un avis médical est nécessaire et le traitement doitêtre interrompu. Le diagnostic de Céphalée par Abus Médicamenteux (CAM) doitêtre suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ouquotidiennes malgré (ou à cause de) l'utilisation régulière d'un traitementanti­migraineux.

La dose recommandée de frovatriptan ne doit pas être dépassée.

La fréquence des effets indésirables peut être augmentée parl'association de triptans (agonistes 5HT) à des préparations à base deplantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

L’administration concomitante de frovatriptan et la buprénorphine peutengendrer un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellemen­tmortelle (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Ergotamine et dérivés de l'ergotamine y compris le méthysergide) etautres agonistes 5‑HT1

Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronairepar addition des effets vasoconstricteurs en cas d'association au cours d'unemême crise de migraine (voir rubrique 4.3).

Les effets peuvent être additifs. Il est conseillé d'attendre au moins24 heures après l'utilisation de médicaments contenant de l'ergotamine, avantl'adminis­tration du frovatriptan. De même, il est conseillé d'attendre24 heures après l'utilisation du frovatriptan avant l'administration d'unmédicament contenant de l'ergotamine (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la mono-amine oxydase

Bien que le frovatriptan ne soit pas métabolisé par la MAO-A, un risquepotentiel de syndrome sérotoninergique ou d'hypertension ne peut être exclu(voir rubrique 5.2).

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram,flu­oxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline)

Risque potentiel d'hypertension artérielle, de vasoconstriction coronaire oude syndrome sérotoninergique.

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dansla prévention de l'apparition de ce syndrome.

+ Médicaments sérotoninergiques (ex : buprénorphine)

Risque accru de syndrome sérotoninergique, une maladie potentiellemen­tmortelle (voir rubrique 4.4).

+ Méthylergométrine

Risque d'hypertension artérielle, de vasoconstriction artériellecoro­naire.

+ Fluvoxamine

La fluvoxamine est un puissant inhibiteur du cytochrome CYP1A2 et il a étédémontré qu'elle augmentait les concentrations sanguines de frovatriptan de27 à 49 %.

+ Contraceptifs oraux

Chez les femmes prenant un contraceptif oral, la concentration enfrovatriptan est plus élevée de 30 % que chez les femmes sans contraceptiforal. Aucune augmentation de l'incidence des effets indésirables n'a étérapportée.

+ Millepertuis (voie orale)

Comme avec les autres triptans, le risque d'apparition d'un syndromeséroto­ninergique est augmenté.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du frovatriptan chez lafemme enceinte.

Des études chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Le frovatriptann’est pas recommandé au cours de la grossesse ou chez la femme en âge deprocréer n’utilisant pas de contraception à moins d'une nécessitéclairement définie.

Chez la rate allaitante, le frovatriptan et/ou ses métabolites sontexcrétés dans le lait, la concentration maximale dans le lait étant quatrefois supérieure à celle maximale relevée dans le sang. Un risque pour lenouveau-né ou l’enfant allaité ne peut être exclu.

Bien qu'il ne soit pas connu si le frovatriptan et/ou ses métabolitespassent dans le lait maternel humain, l'administration de frovatriptan chez lesfemmes qui allaitent n'est pas recommandée, à moins d'une nécessitéclairement définie. Dans ce cas, un délai de 24 heures doit êtreobservé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée concernant l'effet sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

La migraine ou le traitement par frovatriptan peut entraîner une somnolence.Il est conseillé aux patients d'évaluer leur aptitude à réaliser des tâchescomplexes telles que conduire un véhicule au cours d'une crise de migraine etsuite à l'administration de frovatriptan.

4.8. Effets indésirables

Le frovatriptan, à la dose recommandée de 2,5 mg, a été administré àplus de 2 700 patients et les effets indésirables les plus fréquemmentren­contrés (<10 %) sont étourdissement, fatigue, paresthésie, céphaléeet bouffée de chaleur. Les effets indésirables sous frovatriptan rapportésdans les essais cliniques étaient transitoires, généralement légers àmodérés et à résolution spontanée. Certains symptômes rapportés commeeffets indésirables peuvent être considérés comme des symptômes associésà la migraine.

Le tableau ci-dessous montre l'ensemble des réactions indésirablescon­sidérées comme étant en relation avec la prise de frovatriptan 2,5 mg etayant montré une incidence plus élevée par rapport au placebo dans les4 essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets sont listés parordre décroissant d'incidence et par système d’organes. Les effetsindésirables observés après la commercialisation sont marqués d’unastérisque*.

Dans deux études cliniques à long terme, les effets indésirables observésn'ont pas été différents de ceux cités dans la liste ci-dessus.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données cliniques sont limitées concernant le surdosage avec lescomprimés de frovatriptan. La dose orale unique maximale de frovatriptanad­ministrée à des patients des deux sexes souffrant de migraine a été de40 mg (16 fois la dose clinique recommandée de 2,5 mg) et la dose uniquemaximale administrée à des sujets sains de sexe masculin a été de 100 mg(40 fois la dose clinique recommandée). Ces deux situations n'ont pas étéassociées à des effets indésirables autres que ceux cités dans la rubrique4.8. Ce­pendant, après mise sur le marché, un cas grave de spasme coronarien aété rapporté après la prise de 4 fois la dose recommandée de frovatriptanpendant trois jours consécutifs, chez un patient prenant un traitementpréventif contre la migraine et un antidépresseur tricyclique. Le patient arécupéré.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au frovatriptan. La demi-vied'élimination du frovatriptan est d'environ 26 heures (voir rubrique 5.2)

On ne connaît pas les effets de l'hémodialyse ou de la dialysepéritonéale sur les concentrations sériques du frovatriptan.

En cas de surdosage avec le frovatriptan, le patient doit être mis soussurveillance pendant au moins 48 heures et recevra tout traitementsym­ptomatique si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : analgésiques, antimigraineux, agonistessélectifs des récepteurs de la 5-HT1, code ATC : N02CC07.

Le frovatriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT. Il présenteune forte affinité pour les sites de liaison 5-HT1B et 5-HT1D lors des essaisavec radio-ligands et présente des effets agonistes puissants sur lesrécepteurs 5-HT1B et 5-HT1D dans des essais biologiques fonctionnels.

Il présente une sélectivité importante pour les récepteurs 5-HT1B/1D etpas d'affinité significative pour les récepteurs 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6,α-adrénergiques ou histaminergiques.

Le frovatriptan n'a pas d'affinité significative pour les sites de liaisondes benzodiazépines.

Le frovatriptan semble agir de manière sélective sur les artèresintracrâni­ennes extracérébrales pour en inhiber la dilatation excessive lorsde la crise de migraine. Aux concentrations cliniquement significatives, lefrovatriptan a induit une constriction des artères cérébrales humainesisolées, avec peu ou pas d'effet sur des artères coronaires humainesisolées.

L'efficacité clinique du frovatriptan dans le traitement de la crise demigraine et des symptômes associés a été étudiée lors de trois étudescliniques multicentriques contrôlées contre placebo.

Dans ces études, l'efficacité du frovatriptan 2,5 mg a étésignificati­vement supérieure au placebo en termes d'amélioration de lacéphalée à 2 et 4 heures après l'administration du produit et en termes depremière réponse. Le soulagement de la douleur (passage d'une céphaléed'intensité modérée à sévère à une céphalée d'intensité légère àabsente) après 2 heures était de 37–46 % avec le frovatriptan et de 21–27% avec le placebo.

La disparition complète de la douleur à 2 heures était de 9–14 % avecle frovatriptan et de 2–3 % avec le placebo. L'efficacité maximale dufrovatriptan est atteinte en 4 heures.

Dans une étude clinique comparant le frovatriptan 2,5 mg au sumatriptan100 mg, l'efficacité du frovatriptan 2,5 mg a été légèrement inférieureà celle du sumatriptan 100 mg à 2 heures et à 4 heures. La fréquence desévénements indésirables a été légèrement inférieure avec le frovatriptan2,5 mg par rapport au sumatriptan 100 mg. Aucune étude comparant lefrovatriptan 2,5 mg au sumatriptan 50 mg n'a été réalisée.

Chez les personnes âgées en bonne santé, de faibles changementstran­sitoires de la pression artérielle systolique (au sein de valeurs normales)ont été observés chez certains sujets, suite à une dose orale unique defrovatriptan à 2,5 mg.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après l'administration à des sujets sains d'une dose orale unique defrovatriptan à 2,5 mg, la concentration maximale moyenne en frovatriptandé­terminée sur sang total (Cmax), est atteinte entre 2 et 4 heures, elleétait de 4,2 ng/ml chez les hommes et 7,0 ng/ml chez les femmes. La moyennede l'aire sous la courbe (ASC) a été de 42,9 et 94,0 ng.h/ml respectivementchez les hommes et les femmes.

La biodisponibilité orale a été de 22 % chez les hommes et 30 % chez lesfemmes. Les pharmacocinétiques du frovatriptan étaient identiques entre lessujets sains et les sujets migraineux et il n'existait pas de différence surles paramètres pharmacocinétiques chez les patients au cours d'une crise demigraine et entre les crises de migraine.

Le frovatriptan présente généralement une pharmacocinétique linéairepour tout l'éventail posologique utilisé au cours des études cliniques (de1 mg à 40 mg).

L'alimentation n'a aucun effet significatif sur la biodisponibilité dufrovatriptan, mais allonge légèrement le tmax d'environ 1 heure.

Le volume de distribution (à l'état d'équilibre) du frovatriptan, suite àl'administration intraveineuse de 0,8 mg, a été de 4,2 l/kg chez les hommeset 3,0 l/kg chez les femmes.

La liaison du frovatriptan aux protéines plasmatiques est faible (environ15 %). La liaison réversible aux globules rouges au point d'équilibre estd'environ 60 %, sans différence entre les hommes et les femmes. Le ratio sang: plasma était environ 2 : 1 à l'équilibre.

Suite à l'administration orale de 2,5 mg de frovatriptan radiomarqué àdes sujets sains de sexe masculin, 32 % de la dose a été retrouvée dans lesurines, et 62 % dans les matières fécales. Les composés radiomarquésex­crétés dans les urines consistaient en du frovatriptan inchangé, enhydroxyl frovatriptan, en N-acétyl frovatriptan N-déméthylé, en N-acétylhydroxyl frovatriptan N-déméthylé, et en frovatriptan N-déméthylé, ainsique d'autres métabolites de moindre importance. Le frovatriptan N-déméthyléprésente une affinité environ 3 fois moindre pour les récepteurs 5-HT1 quela molécule mère. Le N-acétyl frovatriptan N-déméthylé a une affiniténégligeable sur les récepteurs 5-HT1. L'activité des autres métabolites n'apas été étudiée.

Les résultats des études in vitro ont montré que le cytochrome P450 1A2est la principale iso‑enzyme du cytochrome P450 impliquée dans lemétabolisme du frovatriptan. Le frovatriptan n'inhibe ou n'induit pas lecytochrome CYP1A2 in vitro.

Le frovatriptan n'est pas un inhibiteur des enzymes mono-amine oxydase (MAO)humaines ni des iso-enzymes du cytochrome P450 et ainsi possède un faiblepouvoir d’interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5). Le frovatriptann'est pas un substrat de la MAO.

L'élimination du frovatriptan est biphasique avec une phase de distributiondo­minante entre 2 et 6 heures. La clairance systémique moyenne a étérespectivement de 216 et de 132 ml/min chez les hommes et chez les femmes. Laclairance rénale a atteint 38 % (82 ml/min) de la clairance totale chez leshommes et 49 % (65 ml/min) chez les femmes. La demi-vie d'élimination­terminale est de l'ordre de 26 heures, indépendamment du sexe, alors que laphase d'élimination terminale seule devient dominante après environ12 heures.

L'ASC et la Cmax du frovatriptan sont plus faibles (approximativement de50 %) chez les sujets de sexe masculin que chez les sujets de sexe féminin.Cela est dû, au moins en partie, à l'utilisation concomitante de contraceptifsoraux. En se basant sur les données d'efficacité et sécurité cliniquesobtenues avec une dose de 2,5 mg de frovatriptan, il n'est pas nécessaired'ajuster la posologie en fonction du sexe (voir rubrique 4.2).

Chez les sujets âgés en bonne santé (de 65 à 77 ans), l'ASC estaugmentée de 73 % chez les sujets de sexe masculin et de 22 % chez les sujetsde sexe féminin, par rapport aux sujets jeunes (de 18 à 37 ans). Il n'y apas de différence de tmax ou t½ entre les deux types de population (voirrubrique 4.2).

L'exposition systémique au frovatriptan ainsi que sa t1/2 ne sont passignificati­vement différentes chez les sujets de sexe masculin et de sexeféminin souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine 16–73ml/min), par rapport à celles des sujets sains.

Suite à l'administration orale de frovatriptan à des sujets de sexemasculin et féminin entre 44 et 57 ans, souffrant d'insuffisance hépatiquelégère ou modérée (classes A et B Child-Pugh), les concentrations sanguinesmoyennes en frovatriptan sont restées dans les limites observées chez lespersonnes jeunes et âgées en bonne santé. Il n’y a pas de donnéespharma­cocinétiques ou cliniques sur l’utilisation du frovatriptan chez lessujets présentant une insuffisance hépatique grave (voir rubrique 4.3).

5.3. Données de sécurité préclinique

Au cours des études de toxicité en administration unique et réitérée,des effets précliniques n'ont été observés qu'à des taux d'expositionsu­périeurs à l'exposition maximale chez l'Homme.

Des études standard de génotoxicité n’ont pas montré de potentielgéno­toxique cliniquement significatif du frovatriptan.

Le frovatriptan est fœtotoxique chez les rats, mais chez les lapins lafœtotoxicité n'a été observée que pour des doses maternelles toxiques.

Il n'a pas été montré d'effet potentiellement carcinogène au cours desétudes standard de carcinogénicité et au cours des études sur souris p53(+/-) à des doses considérablement plus élevées que celles anticipées chezl'Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose anhydre, cellulose microcristalline, carboxyméthyla­midonsodique (type A), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 8000,macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 6, 12 comprimés pelliculés sous plaquette (OPA/Aluminium /PVC –aluminium).

2×1, 6×1, 12×1 comprimés pelliculés sous plaquette prédécoupéesu­nitaires (OPA/Aluminium /PVC – aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 432 0 2 : 2×1 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 269 433 7 0 : 6×1 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 269 434 3 1 : 12×1 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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