FULVESTRANT BIOGARAN 250 mg, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FULVESTRANT BIOGARAN 250 mg, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue préremplie contient 250 mg de fulvestrant dans 5 mL desolution.

Chaque mL de solution contient 50 mg de fulvestrant.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient 10 % (v/v) d’éthanol (alcool), c’est-à-direjusqu’à 500 mg d’éthanol par seringue.

Ce médicament contient 500 mg d’alcool benzylique dans chaque seringue,équivalent à 100 mg/mL.

Ce médicament contient 750 mg de benzoate de benzyle dans chaque seringue,équivalent à 150 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide, incolore à jaune, visqueuse, pratiquement sansparticules.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FULVESTRANT BIOGARAN est indiqué :

· en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancéou métastatique, positif pour les récepteurs aux estrogènes, chez les femmesménopausées :

o non traitées précédemment par une hormonothérapie, ou

o avec une récidive pendant ou après un traitement adjuvant par unanti-estrogène ou une progression de la maladie sous traitement paranti-estrogène ;

· en association avec le palbociclib dans le traitement du cancer du seinlocalement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs hormonaux(RH), négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermiquehumain (HER2), chez les femmes ayant été traitées antérieurement parhormonothérapie (voir rubrique 5.1).

Chez les femmes en pré- ou périménopause, le traitement en associationavec le palbociclib doit être associé à un agoniste de l’hormone delibération de la lutéinostimuline (LHRH).

4.2. Posologie et mode d'administration

Femmes adultes (y compris les personnes âgées)

La dose recommandée est de 500 mg une fois par mois, avec une dosesupplémentaire de 500 mg deux semaines après la dose initiale.

Lorsque FULVESTRANT BIOGARAN est utilisé en association avec le palbociclib,ve­uillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produitdu palbociclib.

Avant le début et pendant toute la durée du traitement associantFULVES­TRANT BIOGARAN et le palbociclib, les femmes en pré/périménopau­sedoivent être traitées par des agonistes de la LHRH conformément à lapratique clinique locale.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes atteintesd’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine≥ 30 mL/min). La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluéeschez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mL/min) et, en conséquence, la prudence est recommandéechez ces patientes (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes atteintesd’une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, commel’exposition au fulvestrant peut être augmentée chez ces patientes,FUL­VESTRANT BIOGARAN devra être utilisé avec précaution. Il n’y a pas dedonnées chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Fulvestrant chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandationsur la posologie ne peut être donnée.

FULVESTRANT BIOGARAN doit être administré en deux injections consécutivesde 5 mL par injection intramusculaire lente dans le muscle fessier (1–2minutes/injec­tion), une dans chaque fesse (zone du fessier).

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’injection de FULVESTRANTBIOGARAN au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerfsciatique sous-jacent.

Pour des instructions détaillées sur l’administration, voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

FULVESTRANT BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez les patientesatteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

FULVESTRANT BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez les patientesatteintes d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 mL/min).

En raison de la voie d’administration intramusculaire, FULVESTRANT BIOGARANdoit être administré avec prudence en cas d’antécédents d’affectionshé­morragiques, de thrombocytopénie ou chez les patientes traitées par desanticoagulants.

Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez lespatientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé et ont étérapportés avec le fulvestrant les études cliniques (voir rubrique 4.8). Cecidoit être pris en compte lorsque FULVESTRANT BIOGARAN est prescrit à despatientes à risque.

Des événements liés au site d'injection comprenant sciatiques,né­vralgies, douleurs neuropathiques et neuropathies périphériques ont étérapportés lors de l’injection de fulvestrant. Des précautions doivent êtreprises lors de l'administration de FULVESTRANT BIOGARAN au site d'injectiondorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voirrubriques 4.2 et 4.8).

FULVESTRANT BIOGARAN contient 10% (v/v) d’éthanol (alcool). Dangereux encas d’utilisation chez les sujets alcooliques. A prendre en compte chez lesfemmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque telsque les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

FULVESTRANT BIOGARAN contient de l’alcool benzylique. L’alcool benzyliquepeut provoquer des réactions allergiques. L’utilisation de volumes élevésdoit se faire avec prudence et seulement si nécessaire, en particulier chez lesfemmes enceintes ou allaitant et chez les insuffisants hépatiques ou rénaux enraison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant surles os. Etant donné le mécanisme d’action du fulvestrant, il existe unrisque potentiel d’ostéoporose.

L’efficacité et la sécurité du fulvestrant (en monothérapie ou enassociation avec le palbociclib) n’ont pas été étudiées chez les patientesprésentant une maladie viscérale grave.

Lorsque FULVESTRANT BIOGARAN est utilisé en association avec le palbociclib,ve­uillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produitdu palbociclib.

Interférence avec des tests de dosage d’estradiol par anticorps

En raison de la similarité structurale du fulvestrant et de l'estradiol, lefulvestrant peut interférer avec des dosages d’estradiol par anticorps etpeut entraîner une fausse augmentation du taux d'estradiol.

FULVESTRANT BIOGARAN est déconseillé pour l’utilisation chez les enfantset les adolescents car la sécurité et l’efficacité n’ont pas étéétablies dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

FULVESTRANT BIOGARAN contient de l’alcool benzylique. Le risque detoxicité est augmenté chez le jeune enfant en raison de l’accumulation.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une étude clinique d’interaction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) amontré que le fulvestrant n’inhibe pas le CYP3A4. Des études cliniquesd’in­teraction avec la rifampicine (inductrice du CYP3A4) et le kétoconazole(in­hibiteur du CYP3A4) n’ont révélé aucune modification cliniquementsig­nificative de la clairance du fulvestrant.

Aucun ajustement de la dose n’est donc nécessaire chez les patientesrecevant de façon concomitante du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteursdu CYP3A4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants

Les patientes en âge de procréer doivent être informées surl’utilisation d’une contraception efficace pendant le traitement.

FULVESTRANT BIOGARAN est contre-indiqué lors de la grossesse (voir rubrique4.3). Le fulvestrant traverse le placenta après une injection intramusculai­reunique chez la rate et la lapine. Des études chez l’animal ont montré unetoxicité sur les fonctions de reproduction, y compris une augmentation del’incidence des anomalies et des morts fœtales (voir rubrique 5.3). En cas degrossesse survenant lors du traitement par FULVESTRANT BIOGARAN, la patientedevra être avertie du risque potentiel pour le fœtus et du risque potentiel defausse couche.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par FULVESTRANTBI­OGARAN. Le fulvestrant est excrété dans le lait de rates qui allaitent. Iln’y a pas de données sur l’excrétion du fulvestrant dans le lait maternel.Compte-tenu du risque potentiel d’effets indésirables sévères dufulvestrant pour le nourrisson allaité, l’utilisation pendant l’allaitementest contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les effets du fulvestrant sur la fertilité dans l’espèce humaine n’ontpas été étudiés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FULVESTRANT BIOGARAN n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependantl’asthénie ayant été rapportée très fréquemment avec le fulvestrant, laprudence s’impose pour les patientes présentant cet effet indésirable quandelles conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

4.8. Effets indésirables

Monothérapie

Cette rubrique fournit des informations basées sur tous les effetsindésirables observés lors des études cliniques, des études postérieures àla mise sur le marché ou des déclarations spontanées. Sur l’ensemble desdonnées relatives au fulvestrant en monothérapie, les effets indésirables lesplus fréquemment rapportés étaient : réactions au site d’injection,as­thénie, nausée, et augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT,phosphatases alcalines).

Dans le tableau 1, les catégories de fréquence des effets indésirablesci-après ont été calculées sur la base du groupe traité par fulvestrant500 mg à partir des analyses de tolérance poolées des études qui ontcomparé fulvestrant 500 mg à fulvestrant 250 mg [CONFIRM (EtudeD6997C00002), FINDER 1 (Etude D6997C00004), FINDER 2 (Etude D6997C00006), etNEWEST (Etude D6997C00003)] ou de FALCON (Etude D699BC00001) seule qui acomparé fulvestrant 500 mg à l’anastrozole 1 mg. Lorsque les fréquencessont différentes entre l’analyse de tolérance poolée et FALCON, lafréquence la plus élevée est présentée. Les fréquences dans le tableau1 ont été établies à partir de tous les effets indésirables rapportés,indé­pendamment de l’évaluation de la causalité par l’investigateur. Ladurée médiane du traitement par fulvestrant 500 mg sur l’ensemble desdonnées (y compris les études mentionnées ci-dessus et FALCON) était de6,5 mois.

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar Système Organe Classe (SOC). Les groupes de fréquence sont définis selonla convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). Au sein de chaque groupe defréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant degravité.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les patientes traitées parle fulvestrant en monothérapie

a Inclut des effets indésirables pour lesquels l’étendue exacte de lacontribution de fulvestrant ne peut être évaluée en raison de la maladiesous-jacente.

b Le terme réactions au site d’injection n’inclut pas les termeshémorragies au site d’injection, hématomes au site d’injection, sciatique,névralgie et neuropathie périphérique.

c L’événement n’a pas été observé dans les études cliniquesmajeures (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La fréquence a été calculéeen utilisant la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % pourl’estimation de la valeur. Elle est calculée à 3/560 (où 560 est le nombrede patients des études cliniques majeures), ce qui correspond à la catégoriede fréquence « peu fréquent ».

d Inclut : arthralgies, et, moins fréquemment, douleursmusculo-squelettiques, myalgies et douleurs dans les extrémités.

e La catégorie de fréquence diffère entre les données de tolérancepoolées et FALCON.

f Cet effet indésirable n’a pas été observé dans FALCON.

Les descriptions incluses ci-dessous sont basées sur la populationd’analyse de la tolérance composée de 228 patientes ayant respectivementreçu au moins une (1) dose de fulvestrant et de 232 patientes ayant reçu aumoins une (1) dose d’anastrozole, dans l’étude de phase III FALCON.

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques

Dans l’étude FALCON, le nombre de patientes ayant rapporté un effetindésirable de douleurs articulaires et musculo-squelettiques a été de 65(31,2 %) et de 48 (24,1 %) respectivement dans les bras fulvestrant etanastrozole. Sur les 65 patientes du bras fulvestrant, 40 % (26/65) ontrapporté des douleurs articulaires et musculo-squelettiques au cours du premiermois de traitement et 66,2 % (43/65) au cours des 3 premiers mois detraitement. Aucune patiente n’a rapporté d’événements de grade CTCAE ≥3 ou ayant nécessité une réduction de la dose, une interruption dutraitement ou l’arrêt du traitement en raison de ces effetsindésirables.

Traitement en association avec le palbociclib

Le profil de sécurité global du fulvestrant lorsqu'il est utilisé enassociation avec le palbociclib est basé sur les données de 517 patientesat­teintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique RH-positif,HER2-négatif dans l'étude randomisée PALOMA3 (voir rubrique 5.1). Les effetsindésirables les plus fréquents (≥20 %) tous grades confondus signalés chezles patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclibétaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, la fatigue, lanausée, l'anémie, la stomatite, la diarrhée et la thrombocytopénie. Leseffets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (≥2 %) étaient laneutropénie, la leucopénie, l'anémie, les infections, l'augmentation du tauxd’ASAT, la thrombocytopénie et la fatigue.

Le tableau 2 rapporte les effets indésirables de PALOMA3.

La durée médiane de l'exposition au fulvestrant était de 11,2 mois dansle bras fulvestrant + palbociclib et de 4,9 mois dans le bras fulvestrant +placebo. La durée médiane de l'exposition au palbociclib dans le brasfulvestrant + palbociclib était de 10,8 mois.

Tableau 2 : Réactions indésirables basées sur l’étude PALOMA3(N=517)

ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; N/n =nombre de patientes ;

a Les termes préférentiels (PT) sont répertoriés selon le dictionnaireMed­DRA 17.1.

b Le terme infections inclut tous les PT de la classe de systèmesd’organes infections et infestations.

c Le terme neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie, neutrophilesdi­minués.

d Le terme leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie, globules blancsdiminués.

e Le terme anémie inclut les PT suivants : anémie, hémoglobine diminuée,héma­tocrite diminuée.

f Le terme thrombocytopénie inclut les PT suivants : thrombocytopé­nie,numération plaquettaire diminuée.

gLe terme stomatite inclut les PT suivants : stomatite aphteuse, chéilite,glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleurbuccale, gêne oropharyngé, douleur oropharyngée, stomatite.

h Le terme éruption cutanée inclut les PT suivants : éruption cutanée,éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruptioncutanée érythémateuse, éruption cutanée papuleuse, dermatite, dermatiteacné­iforme, éruption cutanée toxique.

Description des effets indésirables sélectionnés

Neutropénie

Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclibdans l'étude PALOMA3, une neutropénie tous grades confondus a été rapportéechez 287 patientes (83,2%), une neutropénie de grade 3 étant signalée chez191 patientes (55,4%) et une neutropénie de grade 4 étant signalée chez37 patientes (10,7%). Dans le bras fulvestrant + placebo (n = 172), uneneutropénie de n'importe quelle classe a été signalée chez 7 patientes(4,1%), une neutropénie de grade 3 a été signalée chez 1 patiente (0,6%).Aucun cas de neutropénie de grade 4 n’a été rapporté dans le brasfulvestrant + placebo.

Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec lepalbociclib, le temps moyen du premier épisode de neutropénie de n’importequel grade était de 15 jours (entre 13 et 317) et la durée moyenne deneutropénie de grade ≥ 3 était de 7 jours. Une neutropénie fébrile aété signalée chez 0,9% des patientes recevant du fulvestrant en associationavec le palbociclib.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés avec le fulvestrant chezl’humain. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé. Aucours des études chez l’animal, aucun effet autre que ceux liés directementou indirectement à l’activité anti-estrogène n’a été mis en évidenceà des doses plus élevées de fulvestrant (voir rubrique 5.3).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Thérapeutique endocrine, Anti-estrogènes,code ATC : L02BA03.

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes(RE) avec une affinité comparable à l’estradiol. Le fulvestrant bloque lesactions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activitéagoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d’action est associéà une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur auxestrogènes.

Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant uncancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuaitsigni­ficativement l’expression de la protéine RE dans les tumeurs REpositives par comparaison au placebo. Une diminution significative del’expression des récepteurs à la progestérone a été également observée,en corrélation avec l’absence d’effet estrogénique intrinsèque. Il aété également montré que le fulvestrant 500 mg diminue l’expression de laprotéine RE et la prolifération du marqueur Ki67, d’une manière plusimportante que le fulvestrant 250 mg en traitement néo-adjuvant des tumeursmammaires après la ménopause.

Monothérapie

Une étude clinique de phase III a été réalisée chez 736 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont lamaladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont lamaladie a progressé suite à une hormonothérapie. L’étude a inclus423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement paranti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivéou progressé sous traitement par inhibiteur de l’aromatase(sous-groupe IA).

Cette étude a comparé l’efficacité et la tolérance du fulvestrant500 mg (n=362) au fulvestrant 250 mg (n=374). Le critère principal était lasurvie sans progression (SSP) ; les critères secondaires clés d’efficacitéin­cluaient le taux de réponse objective (TRO), le taux de bénéfice clinique(TBC) et la survie globale (SG). Les résultats d’efficacité de l’étudeCONFIRM sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Résumé des résultats du critère principal d’efficacité(SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité de l’étudeCONFIRM

a Fulvestrant est indiqué chez les patientes dont la maladie a récidivé ouprogressé sous traitement par anti-estrogène. Les résultats du sous-groupe IAne peuvent faire l’objet d’une conclusion.

b La survie globale est présentée pour les analyses finales de survie à75 % de maturité.

c Valeur de p sans ajustements pour la multiplicité des tests entre lesanalyses initiales de la survie globale à 50 % de maturité et les analysesactualisées de survie à 75 % de maturité.

d Le taux de RO a été calculé chez les patientes qui étaient évaluablesà l’inclusion (i.e. ceux avec une maladie mesurable à l’inclusion :240 patientes dans le groupe fulvestrant 500 mg et 261 patientes dans legroupe fulvestrant 250 mg).

e Patientes dont la meilleure réponse objective est soit une réponsecomplète, soit une réponse partielle, soit une stabilité de la maladie ≥24 semaines.

SSP : Survie sans progression ; TRO : Taux de réponse objective ; RO :Réponse objective ; TBC : Taux de bénéfice clinique ; BC : Bénéficeclinique ; SG : Survie globale ; K-M : Kaplan-Meier ; IC : Intervalle deconfiance ; IA : Inhibiteur de l’Aromatase ; AE : Anti-Estrogène.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle,double insu, évaluant fulvestrant 500 mg versus l’anastrozole 1 mg, a étéconduite chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique, avec des RE positifs et/ou des RP positifs,non traitées précédemment par hormonothérapie. Au total, 462 patientes ontété randomisées de manière séquentielle selon un rapport 1/1 pour recevoirsoit le fulvestrant 500 mg soit l’anastrozole 1 mg.

La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie(localement avancée ou métastatique), de la chimiothérapie antérieure pourune maladie avancée et des signes mesurables de la maladie.

Le critère principal d’efficacité de l’étude était la survie sansprogression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères secondaires clésd’efficacité incluaient la survie globale (SG) et le taux de réponseobjecti­ve (TRO).

L’âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 63 ans(de 36 à 90 ans). La majorité des patientes (87,0 %) avaient une maladiemétastatique à l’inclusion. Cinquante-cinq pour cent (55,0 %) des patientesavaient des métastases viscérales à l’inclusion. Au total, 17,1 % despatientes avaient reçu une chimiothérapie antérieure pour une maladieavancée ; 84,2 % des patientes avaient une maladie mesurable.

Des résultats cohérents ont été observés dans la majorité dessous-groupes de patientes pré-spécifiés. Pour le sous-groupe de patientesavec une maladie limitée à des métastases non viscérales (n = 208), le HR aété de 0,592 (IC à 95 % : 0,419–0,837) dans le bras fulvestrant comparéau bras anastrozole. Pour le sous-groupe de patientes avec des métastasesvis­cérales (n = 254), le HR a été de 0,993 (IC à 95 % : 0,740–1,331) dansle bras fulvestrant comparé au bras anastrozole. Les résultats d’efficacitéde l’étude FALCON sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 1.

Tableau 4 : Résumé des résultats du critère principal d’efficacité(SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité (évaluation parl’investigateur, population en intention de traiter) ─ étude FALCON

<em>(31 % de maturité) – analyse de la SG nonfinale</em>

pour les patientes avec une maladie mesurable

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluationpar l’investigateur, population en intention de traiter) ─étude FALCON

Deux études cliniques de phase III ont été réalisées chez 851 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont lamaladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont lamaladie a progressé suite à une hormonothérapie. Soixante-dix-sept pour cent(77 %) de la population de l’étude présentait un cancer du sein avec desrécepteurs aux estrogènes positifs. Ces études ont comparé la tolérance etl’efficacité d’une administration mensuelle de fulvestrant 250 mg àcelles de l’administration quotidienne d’1 mg d’anastrozole (inhibiteur del’aromatase). Fulvestrant à la dose mensuelle de 250 mg s’est montré dansson ensemble au moins aussi efficace que l’anastrozole en termes de surviesans progression, de réponse objective, et de temps jusqu’au décès. Aucunedifférence statistiquement significative n’a été observée sur cescritères entre les deux groupes. Le critère principal était la survie sansprogression. L’analyse combinée des deux études montre que 83 % despatientes du groupe fulvestrant ont vu leur maladie progresser contre 85 % despatientes du groupe anastrozole. L’analyse combinée des deux études montraitque le hazard ratio de fulvestrant 250 mg par rapport à l’anastrozole pourla survie sans progression était de 0,95 (IC 95 % 0,82 à 1,10). Le taux deréponse objective était de 19,2 % dans le groupe fulvestrant 250 mg,comparé à 16,5 % dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusqu’audécès a été de 27,4 mois pour les patientes traitées par fulvestrant et de27,6 mois pour les patientes traitées par l’anastrozole. Le hazard ratio defulvestrant 250 mg par rapport à l’anastrozole pour le temps jusqu’audécès était de 1,01 (IC 95 % 0,86 à 1,19).

Traitement en association avec le palbociclib

Une étude multicentrique de phase III, internationale, randomisée, endouble aveugle, en groupes parallèles, évaluant fulvestrant 500 mg pluspalbociclib 125 mg versus fulvestrant 500 mg plus placebo, a été conduitechez des femmes atteintes d’un cancer du sein localement avancé, RH positif,HER2 négatif, non éligible à une résection chirurgicale ou à uneradiothérapie à visée curative, ou d’un cancer du sein métastatique, quelque soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après unehormonothérapie antérieure dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant oumétastatique.

Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont lamaladie avait progressé durant ou dans les 12 mois suivant l’arrêt del’hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant unehormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomiséesselon un rapport 2/1 pour recevoir l’association fulvestrant plus palbociclibou fulvestrant plus placebo, et stratifiées selon la sensibilité documentéeà une hormonothérapie antérieure, le statut ménopausique à l’entrée dansl’étude (pré/périménopause versus ménopause), et la présence demétastases viscérales. Les femmes en pré/périménopause ont reçu lagoséréline en tant qu’agoniste de la LHRH. Les patientes présentant uneextension viscérale, symptomatique, avancée/métas­tatique, et qui risquaientdes complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluantles patientes avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique,pé­ritonéal], lymphangite pulmonaire et atteinte hépatique supérieure à50 %), n’étaient pas éligibles à l’inclusion dans l’étude.

Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu’à progressionob­jective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable,décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premierévénement. Un cross-over entre les bras de traitement n’était pasautorisé.

Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiqu­esdémographiqu­es et pronostiques à l’entrée dans l’étude entre le brasfulvestrant plus palbociclib et le bras fulvestrant plus placebo. L’âgemédian des patientes incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientesétaient d’origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée àune hormonothérapie antérieure et étaient ménopausées.

Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes lespatientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart despatientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapi­epréalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d’entre elles(62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0; 60 % présentaientdes métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitementshor­monaux antérieurs pour leur diagnostic initial.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été la SSP évaluéepar l’investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analysescomplé­mentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d’une revueradiologique centralisée indépendante. Les critères d’évaluationse­condaires ont été les suivants : TRO, TBC, SG, tolérance, et délai avantdétérioration (TTD) du critère composite de la douleur.

L’étude a atteint son critère principal sur l’allongement de la SSPévaluée par l’investigateur lors de l’analyse intermédiaire réaliséesur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont dépassé lalimite d’efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135),démontrant un allongement statistiquement significatif de la SSP et un effetcliniquement significatif du traitement. Des données d’efficacitéac­tualisées sont présentées dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité – étude PALOMA-3 (évaluation parl’investigateur, population en intention de traiter)

<em>Critères d’évaluation de la réponse sur la base des réponsesconfirmées et non confirmées.</em>

N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimé ;TRO = taux de réponse objective ; TBC = taux de bénéfice clinique ; DDR =durée de la réponse

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluationpar l’investigateur, population en intention de traiter) – étudePALOMA-3

Dans le bras fulvestrant plus palbociclib, une réduction du risque deprogression de la maladie ou de décès a été observée dans tous lessous-groupes de patientes définis par les facteurs de stratification et lescaractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes enpré/périménopause (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 – 0,75]) et les femmesménopausées (HR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 – 0,66]), les patientesprésentant des métastases viscérales (HR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 –0,65]) et les patientes présentant des métastases non viscérales (HR de 0,48[IC à 95 % : 0,33 – 0,71]). Un bénéfice a également pu être observéquel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contextemétas­tatique : que ce soit 0 (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37 – 0,93]), 1 (HRde 0,46 [IC à 95 % : 0,32–0,64]), 2 (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 –0,76]), ou ≥ 3 lignes (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 – 1,22]). Desparamètres d’efficacité additionnels (TRO et TRT) évalués dans dessous-groupes de patientes avec ou sans maladie viscérale sont présentés auTableau 6.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité de l’étude PALOMA3 dans la maladieviscérale et non viscérale (population en intention de traiter)

*Critères d’évaluation de la réponse sur la base des réponsesconfirmées et non confirmées.

N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux deréponse objective ; TRT = temps jusqu’à obtention de la première réponsetumorale.

Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l’aidedu questionnaire sur la qualité de vie de l’European Organization forResearch and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 et de son module spécifiquesur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du brasfulvestrant plus palbociclib et 166 patientes du bras fulvestrant plus placeboont rempli le questionnaire à l’inclusion et au cours d’au moins une visiteaprès la visite à l’inclusion dans l’étude.

Le délai avant détérioration était prédéfini comme étant le délaientre l’inclusion et la première survenue d’une augmentation ≥ 10 pointsdes scores en termes de symptômes douloureux. L’ajout du palbociclib aufulvestrant a apporté un bénéfice sur les symptômes en allongeantsig­nificativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaisonavec l’association du fulvestrant plus placebo (médiane de 8,0 mois versus2,8 mois ; HR de 0,64 [IC à 95 % : 0,49 – 0,85] ; p < 0,001).

Effets sur l’endomètre post-ménopausique

Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant dufulvestrant sur l’endomètre post-ménopausique (voir rubrique 5.3). Uneétude de 2 semaines réalisée chez des volontaires saines ménopauséestraitées par 20 microgrammes/jour d’éthinyl-estradiol a montré qu’unpré-traitement par 250 mg de fulvestrant réduisait significativement lastimulation de l’endomètre post-ménopausique comparé à un pré-traitementpar placebo, évaluée par ultrasons de l’épaisseur de l’endomètre.

Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayantun cancer du sein traitées par fulvestrant 500 mg ou fulvestrant 250 mg n’apas entraîné des modifications cliniquement significatives de l’épaisseurde l’endomètre, indiquant une absence d’effet agoniste. Il n’y a aucunepreuve d’effets indésirables sur l’endomètre chez les patientes étudiéesatteintes d’un cancer du sein. Aucune donnée n’est disponible sur lamorphologie de l’endomètre.

Dans deux études de court terme (1 et 12 semaines) portant sur despatientes préménopausées souffrant de pathologies gynécologiques bénignes,aucune différence significative au niveau de l’épaisseur de l’endomètre(mesures par ultra-sons) n’a été observée entre les groupes fulvestrant etplacebo.

Effets sur l’os

Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant surl’os. Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientesayant un cancer du sein traitées par fulvestrant 500 mg ou fulvestrant 250 mgn’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives au niveau desmarqueurs sériques du remodelage osseux.

FULVESTRANT BIOGARAN n’est pas indiqué pour une utilisation chez lesenfants. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lefulvestrant dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant uncancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

Une étude en ouvert de phase II a étudié la tolérance, l’efficacité etla pharmacocinétique du fulvestrant chez 30 filles âgées de 1 à 8 ansprésentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCuneAlbright (SMA). Les patientes pédiatriques ont reçu en intramusculaire unedose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. Cette étude de 12 mois a évaluéplusieurs critères du SMA et a montré une réduction de la fréquence dessaignements vaginaux et un ralentissement du taux d’augmentation de l’âgeosseux. Les concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrantchez l’enfant dans cette étude étaient alignées avec celles observées chezles adultes (voir rubrique 5.2). Aucune nouvelle donnée concernant latolérance n’a été rapportée au cours de cette étude à faible effectif,mais les données à 5 ans ne sont pas encore disponibles.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection intramusculaire de fulvestrant à action prolongée, lefulvestrant est absorbé lentement et la concentration plasmatique maximale(Cmax) est atteinte au bout de 5 jours environ. L’administration defulvestrant 500 mg aboutit à des niveaux d’expositions proches de (ouéquivalents à) l’état d’équilibre dans le premier mois del’administration (moyenne [CV] : ASC 475 [33,4 %] ng jours/mL, Cmax 25,1[35,3 %] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/mL, respectivement). À l’équilibre,les concentrations plasmatiques de fulvestrant se situent dans une fenêtrerelativement étroite et présentent jusqu’à environ un facteur 3 entre lesconcentrations maximales et les concentrations minimales observées. Aprèsinjection intramusculaire, les concentrations plasmatiques augmententpro­portionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de 50 à500 mg.

La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparentde distribution élevé à l’équilibre (Vdss) d’environ 3 à 5 l/kgsuggère une forte distribution extravasculaire. Le fulvestrant est fortementlié (99 %) aux protéines plasmatiques, principalement aux lipoprotéines detrès basse densité (VLDL), de basse densité (LDL) et de hautedensité (HDL).

Aucune étude d’interactions par compétition au niveau des sites defixation protéique n’a été menée.

Le rôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG)n’a pas été déterminé.

Le métabolisme du fulvestrant n’a pas été pleinement étudié mais ilimplique divers processus éventuels de biotransformation analogues à ceux desstéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (incluant les métabolites17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3– et 17-glucuronide) présentent uneactivité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèlesd’études de l’activité anti-estrogénique. Les études réalisées avecdes préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrentque parmi les iso-enzymes du cytochrome P450, seul le CYP3A4 intervient dansl’oxydation du fulvestrant, alors que des mécanismes autres que la voie P450semblent prédominants in vivo. Les données obtenues in vitro suggèrent que lefulvestrant n’inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.

Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée.L’é­limination se fait principalement dans les fèces, moins de 1 % de ladose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est élevée,11±1,7 mL/­min/kg, suggérant un taux d’extraction hépatique élevé. Lademi-vie terminale (t1/2) après administration intramusculaire dépend du tauxd’absorption et a été estimée à 50 jours.

L’analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les donnéesdes études de Phase III n’a détecté aucune modification du profilpharmaco­cinétique du fulvestrant en fonction de l’âge (33 à 89 ans), dupoids (40 à 127 kg) ou de l’origine ethnique des patientes.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère àmodérée, aucune modification cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques du fulvestrant n’a été observée.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dansune étude clinique conduite chez des femmes atteintes d’une insuffisancehé­patique légère à modérée (scores de Child Pugh A et B). Une doseélevée d’une formulation injectable intramusculaire, de courte duréed’action, a été utilisée. L’ASC des sujets présentant une insuffisancehé­patique a été jusqu’à environ 2,5 fois supérieure à celle des sujetssains. Chez les patientes recevant du fulvestrant, une augmentation del’exposition de cette amplitude devrait être bien tolérée. Les sujetsatteints d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh C)n’ont pas été étudiés.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étudeclinique chez 30 filles présentant une puberté précoce progressive associéeà un syndrome de McCune Albright (voir rubrique 5.1). Les patientespédi­atriques étaient âgées de 1 à 8 ans et ont reçu en intramusculaireune dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. La moyenne géométrique(dé­viation standard) des concentrations minimales à l’état d’équilibre(Cmin,ss) et l’aire sous la courbe à l’état d’équilibre (ASCss)étaient respectivement de 4,2 (0,9) ng/mL et 3680 (1020) ng.h/mL. Bien que lesdonnées recueillies soient limitées, les concentrations minimales à l’étatd’équilibre du fulvestrant chez les enfants semblent être alignées aveccelles observées chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë du fulvestrant est faible.

Le médicament de référence, ainsi que les autres formulations defulvestrant ont été bien tolérés dans les espèces animales étudiées lorsdes études à doses multiples. Des réactions locales au site d’injection,in­cluant myosite et granulome ont été attribuées aux excipients, mais lasévérité de la myosite chez le lapin a été plus importante dans le groupefulvestrant que dans le groupe contrôle (solution saline).

Lors des études de toxicité par administration intramusculaire réitéréemenées chez le rat et le chien, la plupart des effets observés,parti­culièrement les effets sur les organes reproducteurs femelles mais aussisur les organes hormono-sensibles des deux sexes, ont pu être attribués àl’activité anti-estrogénique du fulvestrant. Une artérite au niveau dedifférents tissus a été observée chez plusieurs chiens après uneadministration chronique (12 mois).

Dans des études chez des chiens, après administration orale ouintraveineuse, des effets sur le système cardio-vasculaire ont été observés: léger allongement du segment S-T de l’électrocardi­ogramme (voie orale)et pause sinusale chez un chien (voie intraveineuse). Ces effets sont apparuspour des expositions supérieures à celles utilisées chez des patientes (Cmax> 15 fois) et sont considérés comme peu significatifs en matière desécurité d’emploi pour l’espèce humaine aux doses cliniques.

Le fulvestrant n’a montré aucun potentiel génotoxique.

Les effets constatés, à des doses similaires aux doses cliniques, sur lareproduction et sur le développement embryonnaire et fœtal sont laconséquence de l’activité anti-estrogène du fulvestrant. Chez les rats, unediminution réversible de la fertilité des femelles, une diminution de lasurvie embryonnaire, une dystocie et une augmentation de la fréquence desanomalies fœtales y compris de la courbure du tarse ont été observées. Chezdes lapines ayant reçu du fulvestrant, la gestation n’a pu être maintenue.Une augmentation du poids du placenta et des pertes post-implantatoires ontété observés. Chez les lapines, il y a eu une augmentation de l’incidencedes modifications fœtales (bascule en arrière du bassin et de la vertèbreprésa­crée 27).

Une étude de cancérogénicité de deux ans chez les rats (administrati­onintramuscula­ire de fulvestrant) a mis en évidence une augmentation de lafréquence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la granulosa chezles rats femelles pour de fortes doses de 10 mg/rat/15 jours, et uneaugmentation des tumeurs des cellules testiculaires de Leydig chez les mâles.Lors d’une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris(adminis­tration orale quotidienne), il y a eu une augmentation de l’incidencedes tumeurs du stroma et des cordons sexuels de l’ovaire (à la fois bénigneset malignes) à des doses de 150 et 500 mg/kg/jour. A la dose sans effet pources événements, les niveaux d’exposition systémique (ASC) étaient, chezles rats, approximativement 1,5 fois les niveaux d’exposition attendus chezla femme et 0,8 fois chez l’homme et, chez les souris, approximative­ment0,8 fois les niveaux d’exposition attendus à la fois chez l’homme et chezla femme. L’induction de telles tumeurs est cohérente avec les modificationsphar­macologiques endocriniennes des taux de gonadotropine provoquées par lesanti-estrogènes chez des animaux en activité hormonale. De ce fait, cesrésultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre del’utilisation du fulvestrant chez des femmes ménopausées souffrant d’uncancer du sein au stade avancé.

Evaluation du risque environnemental (ERE)

Les études sur l’évaluation du risque environnemental ont montré que lefulvestrant présente un potentiel de toxicité pour l’environnement aquatique(voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol (96%), alcool benzylique, benzoate de benzyle, huile de ricinvierge.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

BD SafetyGlide est une marque commerciale de Becton Dickinson and Company etporte le marquage CE: CE 0050.

La présentation en seringue préremplie se compose de :

Une seringue préremplie en verre transparent de type I avec un bouchon encaoutchouc bromobutyle, un piston poussoir et un dispositif anti-retour, munied'un système de fermeture garantissant l’inviolabilité, contenant 5 mL deFULVESTRANT BIOGARAN, solution injectable en seringue préremplie.

Une aiguille de sécurité 21G x 1½ pouce (BD SafetyGlideTM) à connecter aucorps de la seringue est également fournie.

Ou

Deux seringues préremplies en verre transparent de type I, avec un bouchonen caoutchouc bromobutyle, un piston poussoir et un dispositif anti-retour,munies d’un système de fermeture garantissant l’inviolabilité, contenantchacune 5 mL de FULVESTRANT BIOGARAN, solution injectable en seringuepréremplie.

Des aiguilles de sécurité 21G x 1½ pouce (BD SafetyGlideTM) à connecterau corps de la seringue sont également fournies.

Conditionnement multiple : 3 × 2 seringues préremplies (5 mLchacune).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Administrer l'injection selon les recommandations locales pour réaliser desinjections intramusculaires de grand volume.

NOTE : En raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent, desprécautions doivent être prises en cas d'administration de FULVESTRANTBIOGARAN au site d'injection dorso-fessier (voir rubrique 4.4).

Avertissement – Ne jamais stériliser à l’autoclave l’aiguilleprotégée (aiguille protégée hypodermique BD SafetyGlideTM) avantutilisation. Pendant toute la durée de l’utilisation et de la procédured’éli­mination de l’aiguille, les mains doivent toujours rester derrièrel’aiguille.

Pour chacune des deux seringues :

Les seringues préremplies sont exclusivement à usage unique.

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement aquatique.Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément àla réglementation en vigueur (voir rubrique 5.3).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 103 3 8 : 5 mL de solution en seringue préremplie (verre),boîte de 1 seringue.

· 34009 302 103 4 5 : 5 mL de solution en seringue préremplie (verre),boîte de 2 seringues.

· 34009 550 742 5 0 : 5 mL de solution en seringue préremplie (verre),condi­tionnement multiple de 3 boîtes de 2 seringues.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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