FULVESTRANT SANDOZ 250 mg, solution injectable en seringue pré-remplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FULVESTRANT SANDOZ 250 mg, solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Une seringue pré-remplie contient 250 mg de fulvestrant dans 5 mL desolution.

Excipient(s) à effet notoire

· Ethanol (96 %) (100 mg/mL)

· Alcool benzylique (100 mg/mL)

· Benzoate de benzyle (150 mg/mL)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue pré-remplie.

Solution limpide, incolore à jaune, visqueuse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FULVESTRANT SANDOZ est indiqué

· En monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancéou métastatique, positif pour les récepteurs aux estrogènes, chez les femmesménopausées :

o non traitées précédemment par une hormonothérapie, ou

o avec une récidive pendant ou après un traitement adjuvant par unanti-estrogène ou une progression de la maladie sous traitement paranti-estrogène.

· En association avec le palbociclib dans le traitement du cancer du seinlocalement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs hormonaux(RH), négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermiquehumain (HER2), chez les femmes ayant été traitées antérieurement parhormonothérapie (voir rubrique 5.1).

Chez les femmes en pré- ou périménopause, le traitement en associationavec le palbociclib doit être associé à un agoniste de l’hormone delibération de la lutéinostimuline (LHRH).

4.2. Posologie et mode d'administration

Femmes adultes (y compris les personnes âgées)

La dose recommandée est de 500 mg une fois par mois, avec une dosesupplémentaire de 500 mg deux semaines après la dose initiale.

Lorsque FULVESTRANT SANDOZ est utilisé en association avec le palbociclib,ve­uillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produitdu palbociclib.

Avant le début et pendant toute la durée du traitement associantFULVES­TRANT SANDOZ et le palbociclib, les femmes en pré/périménopause doiventêtre traitées par des agonistes de la LHRH conformément à la pratiqueclinique locale.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes souffrantd’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine≥ 30 mL/min). La tolérance et l’efficacité n’ont pas été évaluéeschez les patientes souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mL/min) et, en conséquence, la prudence est recommandéechez ces patientes (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes atteintesd’une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, commel’exposition au fulvestrant peut être augmentée chez ces patientes,FUL­VESTRANT SANDOZ devra être utilisé avec précaution. Il n’y a pas dedonnées chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de FULVESTRANT SANDOZ chez les enfantsâgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

FULVESTRANT SANDOZ doit être administré en deux injections consécutives de5 mL par injection intra-musculaire lente dans le muscle fessier (1–2minutes/injec­tion), une dans chaque fesse (zone du muscle fessier).

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’injection du fulvestrantau niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatiquesous-jacent.

Pour des instructions détaillées sur l’administration, voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au fulvestrant ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

FULVESTRANT SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez les patientesatteintes d’insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

FULVESTRANT SANDOZ doit être utilisé avec prudence chez les patientesatteintes d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 mL/min).

En raison de la voie d’administration intra-musculaire, FULVESTRANT SANDOZdoit être administré avec prudence en cas d’antécédents d’affectionshé­morragiques, de thrombocytopénie ou chez les patientes traitées par desanticoagulants.

Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez lespatientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé et ont étérapportés avec FULVESTRANT SANDOZ dans les études cliniques (voir rubrique4.8). Ceci doit être pris en compte lorsque FULVESTRANT SANDOZ est prescrit àdes patientes à risque.

Des événements liés au site d'injection comprenant sciatiques,né­vralgies, douleurs neuropathiques et neuropathies périphériques ont étérapportés lors de l’injection de fulvestrant. Des précautions doivent êtreprises lors de l'administration de fulvestrant au site d'injection dorso-fessieren raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant surles os. Etant donné le mécanisme d’action du fulvestrant, il existe unrisque potentiel d’ostéoporose.

L’efficacité et la sécurité de FULVESTRANT SANDOZ (en monothérapie ouen association avec le palbociclib) n’ont pas été étudiées chez lespatientes présentant une maladie viscérale grave.

Lorsque FULVESTRANT SANDOZ est utilisé en association avec le palbociclib,ve­uillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produitdu palbociclib.

Interférence avec des tests de dosage d’œstradiol par anticorps

En raison de la similarité structurale du fulvestrant et de l'œstradiol, lefulvestrant peut interférer avec des dosages d’œstradiol par anticorps etpeut entraîner une fausse augmentation du taux d'œstradiol.

FULVESTRANT SANDOZ est déconseillé pour l’utilisation chez les enfants etles adolescents car la tolérance et l’efficacité n’ont pas été établiesdans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

Ce médicament contient de l’éthanol, de l’alcool benzylique et dubenzoate de benzyle.

Ce médicament contient 1000 mg d’alcool (éthanol 96 %) par dose,équivalant à 100 mg/mL (10 % p/v). La quantité par dose de ce médicamentéquivaut à moins de 24 mL de bière ou 10 mL de vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est passusceptible d'entraîner d'effet notable.

Ce médicament contient 1000 mg d'alcool benzylique par dose, équivalant à100 mg/mL. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L'alcool benzylique a été associé à des risques d'effets secondairesgraves, y compris des problèmes respiratoires (appelés « syndrome degaspillage ») chez les jeunes enfants.

Le risque est accru en raison de l’accumulation chez les jeunesenfants.

Des volumes élevés doivent être utilisés avec précaution et seulement sinécessaire, en particulier chez les sujets présentant une insuffisancehé­patique ou rénale en raison du risque d'accumulation et de toxicité(acidose métabolique).

Ce médicament contient 1500 mg de benzoate de benzyle par dose, équivalantà 150 mg/mL. Le benzoate de benzyle peut augmenter le risque de jaunisse (peauet yeux jaunes) chez les nouveau-nés (jusqu’à 4 semaines après lanaissance). L’augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacementgrâce à l’albumine peut accroître le risque d’ictère néonatal pouvantse transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dansle tissu cérébral).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une étude clinique d’interaction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) amontré que le fulvestrant n’inhibe pas le CYP3A4. Des études cliniquesd’in­teraction avec la rifampicine (inductrice du

CYP3A4) et du kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n’ont révélé aucunemodification cliniquement significative de la clairance du fulvestrant. Aucunajustement de la dose n’est donc nécessaire chez les patientes recevantconco­mitamment du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace pendant le traitement par fulvestrant et pendant 2 ans après avoirreçu la dernière dose.

FULVESTRANT SANDOZ est contre-indiqué lors de la grossesse (voir rubrique4.3). Le fulvestrant traverse le placenta après une injection intra-musculaireunique chez la rate et la lapine. Des études chez l’animal ont montré unetoxicité sur les fonctions de reproduction, y compris une augmentation del’incidence des anomalies et des morts fœtales (voir rubrique 5.3). En cas degrossesse survenant lors du traitement par FULVESTRANT SANDOZ, la patiente devraêtre avertie du risque potentiel pour le fœtus et du risque potentiel defausse couche.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par FULVESTRANTSANDOZ. Le fulvestrant est excrété dans le lait de rate qui allaite. Il n’ya pas de données sur l’excrétion du fulvestrant dans le lait maternelhumain.

Compte tenu du risque potentiel d’effets indésirables sévères dufulvestrant pour le nourrisson allaité, l’utilisation pendant l’allaitementest contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les effets de FULVESTRANT SANDOZ sur la fertilité dans l’espèce humainen’ont pas été étudiés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FULVESTRANT SANDOZ n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,l’as­thénie ayant été rapportée très fréquemment avec FULVESTRANT SANDOZ,la prudence s’impose pour les patientes présentant cet effet indésirablequand elles conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Monothérapie

Cette rubrique fournit des informations basées sur tous les effetsindésirables observés lors des études cliniques, des études postérieures àla mise sur le marché ou des déclarations spontanées.

Sur l’ensemble des données relatives au fulvestrant en monothérapie, leseffets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : réactions ausite d’injection, asthénie, nausée, et augmentation des enzymes hépatiques(ALAT, ASAT, phosphatases alcalines).

Dans le tableau 1, les catégories de fréquence des effets indésirablesci-après ont été calculées sur la base du groupe traité par le fulvestrant500 mg à partir des analyses de tolérance poolées des études qui ontcomparé le fulvestrant 500 mg au fulvestrant 250 mg [CONFIRM (EtudeD6997C00002), FINDER 1 (Etude D6997C00004), FINDER 2 (Etude D6697C00006), etNEWEST (Etude D6997C0003)] ou de FALCON (Etude D699BC00001) seule qui a comparéle fulvestrant 500 mg à l’anastrozole 1 mg. Lorsque les fréquences sontdifférentes entre l’analyse de tolérance poolée et FALCON, la fréquence laplus élevée est présentée. Les fréquences dans le tableau 1 ont étéétablies à partir de tous les effets indésirables rapportés, indépendammentde l’évaluation de la causalité par l’investigateur. La durée médiane dutraitement par fulvestrant 500 mg sur l’ensemble des données (y compris lesétudes mentionnées ci-dessus et FALCON) était de 6,5 mois.

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar Classe de Système d’Organes (SOC). Les groupes de fréquence sontdéfinis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patientes traitées parle fulvestrant en monothérapie

a Inclut des effets indésirables pour lesquels l’étendue exacte de lacontribution du fulvestrant ne peut être évaluée en raison de la maladiesous-jacente.

b Le terme réactions au site d’injection n’inclut pas les hémorragiesau site d’injection et hématomes au site d’injection, sciatique, névralgieet neuropathie périphérique.

c L’événement n’a pas été observé dans les études cliniquesmajeures (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La fréquence a été calculéeen utilisant la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % pourl’estimation de la valeur. Elle est calculée à 3/560 (où 560 est le nombrede patients des études cliniques majeures), ce qui correspond à la catégoriede fréquence « peu fréquent ».

d Inclut : arthralgies, et, moins fréquemment, douleursmusculo-squelettiques, myalgies et douleurs dans les extrémités.

e La catégorie de fréquence diffère entre les données de tolérancepoolées et FALCON.

f Cet effet indésirable n’a pas été observé dans FALCON.

Les descriptions incluses ci-dessous sont basées sur la populationd’analyse de la tolérance composée de 228 patientes ayant respectivementreçu au moins une (1) dose de fulvestrant et de 232 patientes ayant reçu aumoins une (1) dose d’anastrozole, dans l’étude de phase III FALCON.

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques

Dans l’étude FALCON, le nombre de patientes ayant rapporté un effetindésirable de douleurs articulaires et musculo-squelettiques a été de 65(31,2 %) et de 48 (24,1 %) respectivement dans les bras fulvestrant etanastrozole. Sur les 65 patientes du bras fulvestrant, 40 % (26/65) ontrapporté des douleurs articulaires et musculo-squelettiques au cours du premiermois de traitement et 66,2 % (43/65) au cours des 3 premiers mois detraitement. Aucune patiente n’a rapporté d’événements de grade CTCAE ≥3 ou ayant nécessité une réduction de la dose, une interruption dutraitement ou l’arrêt du traitement en raison de ces effetsindésirables.

Traitement en association avec le palbociclib

Le profil de sécurité global du fulvestrant lorsqu'il est utilisé enassociation avec le palbociclib est basé sur les données de 517 patientesat­teintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique RH-positif,HER2-négatif dans l'étude randomisée PALOMA3 (voir rubrique 5.1). Les effetsindésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus signaléschez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclibétaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, la fatigue, lanausée, l'anémie, la stomatite, la diarrhée, la thrombocytopénie et lesvomissements. Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (≥2 %) étaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, l'anémie,l'au­gmentation du taux d’ASAT, la thrombocytopénie et la fatigue.

Le tableau 2 rapporte les effets indésirables de PALOMA3.

La durée médiane de l'exposition au fulvestrant était de 11,2 mois dansle bras fulvestrant + palbociclib et de 4,8 mois dans le bras fulvestrant +placebo. La durée médiane de l'exposition au palbociclib dans le brasfulvestrant + palbociclib était de 10,8 mois.

Tableau 2 Réactions indésirables basées sur l’étude PALOMA3(N=517)

ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; N/n =nombre de patientes ; NA = non applicable

a Les termes préférentiels (PT) sont répertoriés selon le dictionnaireMed­DRA 17.1.

b Le terme infections inclut tous les PT de la classe de systèmesd’organes infections et infestations.

c Le terme neutropénie inclut les PT suivants : neutropénie, neutrophilesdi­minués.

d Le terme leucopénie inclut les PT suivants : leucopénie, globules blancsdiminués.

e Le terme anémie inclut les PT suivants : anémie, hémoglobine diminuée,héma­tocrite diminuée.

f Le terme thrombocytopénie inclut les PT suivants : thrombocytopé­nie,numération plaquettaire diminuée.

g Le terme stomatite inclut les PT suivants : stomatite aphteuse, chéilite,glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleurbuccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, stomatite.

h Le terme éruption cutanée inclut les PT suivants : éruption cutanée,éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée prurigineuse, éruptioncutanée érythémateuse, éruption cutanée papuleuse, dermatite, dermatiteacné­iforme, éruption cutanée toxique.

Neutropénie

Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclibdans l'étude PALOMA3, une neutropénie tous grades confondus a été rapportéechez 290 patientes (84,1 %), une neutropénie de grade 3 étant signaléechez 200 patientes (58,0 %) et une neutropénie de grade 4 étant signaléechez 40 patientes (11,6 %). Dans le bras fulvestrant + placebo (n=172), uneneutropénie de n'importe quelle classe a été signalée chez 6 patientes(3,5 %). Aucun cas de neutropénie de grade 3 et 4 n’a été rapporté dansle bras fulvestrant + placebo.

Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec lepalbociclib, le temps moyen du premier épisode de neutropénie de n’importequel grade était de 15 jours (entre 13 et 512 jours) et la durée moyenne deneutropénie de grade ≥ 3 était de 16 jours. Une neutropénie fébrile aété signalée chez 3 des patientes (0,9 %) recevant du fulvestrant enassociation avec le palbociclib.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés avec le fulvestrant chezl’humain. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé. Aucours des études chez l’animal, aucun effet autre que ceux liés directementou indirectement à l’activité anti-estrogène n’a été mis en évidenceà des doses plus élevées de fulvestrant (voir rubrique 5.3).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Thérapie endocrine, Anti-estrogènes, codeATC : L02BA03

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes(RE) avec une affinité comparable à l’estradiol. Le fulvestrant bloque lesactions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activitéagoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d’action est associéà une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur auxestrogènes.

Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant uncancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuaitsigni­ficativement l’expression de la protéine RE dans les tumeurs REpositives par comparaison au placebo. Une diminution significative del’expression des récepteurs à la progestérone a été également observée,en corrélation avec l’absence d’effet estrogénique intrinsèque. Il aété également montré que le fulvestrant 500 mg diminue l’expression de laprotéine RE et la prolifération du marqueur Ki67, d’une manière plusimportante que le fulvestrant 250 mg en traitement néo-adjuvant des tumeursmammaires après la ménopause.

Monothérapie

Une étude clinique de phase III a été réalisée chez 736 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont lamaladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont lamaladie a progressé suite à une hormonothérapie. L’étude a inclus423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement paranti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivéou progressé sous traitement par inhibiteur de l’aromatase(sous-groupe IA).

Cette étude a comparé l’efficacité et la tolérance du fulvestrant500 mg (n=362) au fulvestrant 250 mg (n=374). Le critère principal était lasurvie sans progression (SSP), les critères secondaires clés d’efficacitéin­cluaient le taux de réponse objective (TRO %), le taux de bénéfice clinique(TBC) et la survie globale (SG). Les résultats d’efficacité de l’étudeCONFIRM sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité(SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité de l’étudeCONFIRM

a Le fulvestrant est indiqué chez les patientes dont la maladie a récidivéou progressé sous traitement par anti-estrogène. Les résultats du sous-groupeIA ne peuvent faire l’objet d’une conclusion.

b La survie globale est présentée pour les analyses finales de survie à75 % de maturité.

c Valeur de p sans ajustements pour la multiplicité des tests entre lesanalyses initiales de la survie globale à 50 % de maturité et les analysesactualisées de survie à 75 % de maturité.

d Le taux de RO a été calculé chez les patients qui étaient évaluablesà l’inclusion (par exemple, ceux avec une maladie mesurable à l’inclusion: 240 patientes dans le groupe Fulvestrant 500 mg et 261 patientes dans legroupe Fulvestrant 250 mg).

e Patientes dont la meilleure réponse objective est soit une réponsecomplète, soit une réponse partielle, soit une stabilité de la maladie ≥24 semaines

SSP : Survie sans progression ; TRO : Taux de réponse objective ; RO :Réponse objective ; TBC : Taux de bénéfice clinique ; BC : Bénéficeclinique ; SG : Survie globale; K-M : Kaplan-Meier; IC : Intervalle de confiance; IA : Inhibiteur de l’Aromatase ; AE : Anti-Estrogène.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle,double insu, évaluant le fulvestrant 500 mg versus l’anastrozole 1 mg, aété conduite chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique, avec des RE positifs et/ou des RP positifs,non traitées précédemment par hormonothérapie. Au total, 462 patientes ontété randomisées de manière séquentielle selon un rapport 1/1 pour recevoirsoit le fulvestrant 500 mg soit l’anastrozole 1 mg.

La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie(localement avancée ou métastatique), de la chimiothérapie antérieure pourune maladie avancée et des signes mesurables de la maladie.

Le critère principal d’efficacité de l’étude était la survie sansprogression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères secondaires clésd’efficacité incluaient la survie globale (SG) et le taux de réponseobjecti­ve (TRO).

L’âge médian des patientes incluses dans cette étude état de 63 ans(de 36 à 90 ans). La majorité des patientes (87,0 %) avait une maladiemétastatique à l’inclusion. Cinquante-cinq pour cent (55,0 %) des patientesavaient des métastases viscérales à l’inclusion. Au total, 17,1 % despatientes avaient reçu une chimiothérapie antérieure pour une maladieavancée ; 84,2 % des patientes avaient une maladie mesurable.

Des résultats cohérents ont été observés dans la majorité dessous-groupes de patientes pré-spécifiés. Pour le sous-groupe de patientesavec une maladie limitée à des métastases non viscérales (n = 208), le HR aété de 0,592 (IC à 95 % : 0,419–0,837) dans le bras fulvestrant comparéau bras anastrozole. Pour le sous-groupe de patientes avec des métastasesvis­cérales (n = 254), le HR a été de 0,993 (IC à 95 % : 0,740–1,331) dansle bras fulvestrant comparé au bras anastrozole. Les résultats d’efficacitéde l’étude FALCON sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 1.

Tableau 4 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité(SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité (évaluation parl’investigateur, population en intention de traiter) ─ étude FALCON

<em>(31 % de maturité) – analyse de la SG nonfinale</em>

pour les patientes avec une maladie mesurable

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluationpar l’investigateur, population en intention de traiter) ─étude FALCON

Nombre de patientes à risque :

Deux études cliniques de phase III ont été réalisées chez 851 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont lamaladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont lamaladie a progressé suite à une hormonothérapie. Soixante-dix-sept pour cent(77 %) de la population de l’étude présentait un cancer du sein avec desrécepteurs aux estrogènes positifs. Ces études ont comparé la tolérance etl’efficacité d’une administration mensuelle de fulvestrant 250 mg àcelles de l’administration quotidienne d’1 mg d’anastrozole (inhibiteur del’aromatase). Le fulvestrant à la dose mensuelle de 250 mg s’est montrédans son ensemble au moins aussi efficace que l’anastrozole en termes desurvie sans progression, de réponse objective, de temps jusqu’au décès.Aucune différence statistiquement significative n’a été observée sur cescritères entre les deux groupes. Le critère principal était la survie sansprogression. L’analyse combinée des deux études montre que 83 % despatientes du groupe fulvestrant ont vu leur maladie progresser contre 85 % despatientes du groupe anastrozole. L’analyse combinée des deux études montraitque le hazard ratio de fulvestrant 250 mg par rapport à l’anastrozole pourla survie sans progression était de 0,95 (IC 95 % 0,82 à 1,10). Le taux deréponse objective était de 19,2 % dans le groupe fulvestrant 250 mg,comparé à 16,5 % dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusqu’audécès a été de 27,4 mois pour les patientes traitées par le fulvestrant etde 27,6 mois pour les patientes traitées par l’anastrozole. Le hazard ratiodu fulvestrant 250 mg par rapport à l’anastrozole pour le temps jusqu’audécès était de 1,01 (IC 95 % 0,86 à 1,19).

Traitement en association avec le palbociclib

Une étude multicentrique de phase III, internationale, randomisée, endouble aveugle, en groupes parallèles, évaluant le fulvestrant 500 mg pluspalbociclib 125 mg versus fulvestrant 500 mg plus placebo, a été conduitechez des femmes atteintes d’un cancer du sein localement avancé, RH positif,HER2 négatif, non éligible à une résection chirurgicale ou à uneradiothérapie à visée curative, ou d’un cancer du sein métastatique, quelque soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après unehormonothérapie antérieure dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant oumétastatique.

Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont lamaladie avait progressé durant ou dans les 12 mois suivant l’arrêt del’hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant unehormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomiséesselon un rapport 2/1 pour recevoir l’association fulvestrant plus palbociclibou fulvestrant plus placebo, et stratifiées selon la sensibilité documentéeà une hormonothérapie antérieure, le statut ménopausique à l’entrée dansl’étude (pré/périménopause versus ménopause), et la présence demétastases viscérales. Les femmes en pré/périménopause ont reçu lagoséréline en tant qu’agoniste de la LHRH. Les patientes présentant uneextension viscérale, symptomatique, avancée/métas­tatique, et qui risquaientdes complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluantles patientes avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique,pé­ritonéal], lymphangite pulmonaire et atteinte hépatique supérieure à50 %), n’étaient pas éligibles à l’inclusion dans l’étude.

Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu’à progressionob­jective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable,décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premierévénement. Un cross-over entre les bras de traitement n’était pasautorisé.

Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiqu­esdémographiqu­es et pronostiques à l’entrée dans l’étude entre le brasfulvestant plus palbociclib et le bras fulvestrant plus placebo. L’âgemédian des patientes incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientes étaitd’origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée à unehormonothérapie antérieure et étaient ménopausées.

Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes lespatientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart despatientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapi­epréalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d’entre elles(62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0; 60 % présentaientdes métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitementshor­monaux antérieurs pour leur diagnostic initial.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été la SSP évaluéepar l’investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analysescomplé­mentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d’une revueradiologique centralisée indépendante. Les critères d’évaluationse­condaires ont été les suivants : TRO, TBC, survie globale (SG), tolérance,et délai avant détérioration (TTD) du critère composite de la douleur.

L’étude a atteint son critère principal sur l’allongement de la SSPévaluée par l’investigateur lors de l’analyse intermédiaire réaliséesur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont dépassé lalimite d’efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135),démontrant un allongement statistiquement significatif de la SSP et un effetcliniquement significatif du traitement. Des données d’efficacitéac­tualisées sont présentées dans le Tableau 5.

Après une période de suivi médiane de 45 mois, l’analyse finale de laSG a été effectuée sur la base de 310 événements (60 % des patientsrando­misés). Une différence de 6,9 mois a été observée au niveau de la SGmédiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placeboplus fulvestrant ; ce résultat n’était pas statistiquement significatif auseuil de significativité prédéfini de 0,0235 (test unilatéral). Dans le brasplacebo plus fulvestrant, 15,5 % des patients randomisés ont reçu dupalbociclib et d’autres inhibiteurs des CDK comme traitements ultérieurspost-progression.

Les résultats de la SSP évaluée par l’investigateur et les données deSG finales provenant de l’étude PALOMA-3 sont présentés dans le Tableau5. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes sont représentées Figures2 et 3, respectivement.

Tableau 5 Résultats d’efficacité – étude PALOMA-3 (évaluation parl’investigateur, population en intention de traiter)

TBC = taux de bénéfice clinique ; IC = intervalle de confiance ; N = nombrede patientes ; TRO = taux de réponse objective ;

Les résultats du critère d’évaluation secondaire reposent sur lesréponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1.

<em>Non statistiquement significatif.</em>

†Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par laprésence de métastases viscérales et la sensibilité à l’hormonothéra­pieantérieure par randomisation.

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluationpar l’investigateur, population en intention de traiter) – étude PALOMA-3(au 23 octobre 2015)

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Dans le bras fulvestrant plus palbociclib, une réduction du risque deprogression de la maladie ou de décès a été observée dans tous lessous-groupes de patientes définis par les facteurs de stratification et lescaractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes enpré/périménopause (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 – 0,75]) et les femmesménopausées (HR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 – 0,66]), les patientesprésentant des métastases viscérales (HR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 –0,65]) et les patientes présentant des métastases non viscérales (HR de 0,48[IC à 95 % : 0,33 – 0,71]). Un bénéfice a également pu être observéquel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contextemétas­tatique : que ce soit 0 (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37 – 0,93]), 1 (HRde 0,46 [IC à 95 % : 0,32–0,64]), 2 (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 –0,76]), ou ≥ 3 lignes (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 – 1,22]).

Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population enintention de traiter) – Etude PALOMA-3 (au 13 avril 2018)

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Des paramètres d’efficacité additionnels (TRO et TRT) évalués dans dessous-groupes de patientes avec ou sans maladie viscérale sont présentés dansle Tableau 6.

Tableau 6 Résultats d’efficacité de l’étude PALOMA3 dans la maladieviscérale et non viscérale (population en intention de traiter)

*Critères d’évaluation de la réponse sur la base des réponsesconfirmées et non confirmées.

N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux deréponse objective ; TRT = temps jusqu’à obtention de la première réponsetumorale.

Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l’aidedu questionnaire sur la qualité de vie de l’European Organization forResearch and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 et de son module spécifiquesur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du brasfulvestrant plus palbociclib et 166 patientes du bras fulvestrant plus placeboont rempli le questionnaire à l’inclusion et au cours d’au moins une visiteaprès la visite à l’inclusion dans l’étude.

Le délai avant détérioration était prédéfini comme étant le délaientre l’inclusion et la première survenue d’une augmentation ≥ 10 pointsdes scores en termes de symptômes douloureux. L’ajout du palbociclib àfulvestrant a apporté un bénéfice sur les symptômes en allongeantsig­nificativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaisonavec l’association de fulvestrant plus placebo (médiane de 8,0 mois versus2,8 mois ; HR de 0,64 [IC à 95 % : 0,49 – 0,85] ; p < 0,001).

Effets sur l’endomètre post-ménopausique

Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant dufulvestrant sur l’endomètre post-ménopausique (voir rubrique 5.3). Uneétude de 2 semaines réalisée chez des volontaires saines ménopauséestraitées par 20 microgrammes/jour d’éthinylestradiol a montré qu’unpré-traitement par le fulvestrant 250 mg réduit significativement lastimulation de l’endomètre post-ménopausique comparé à un pré-traitementpar placebo, évaluée par ultrasons de l’épaisseur de l’endomètre.

Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayantun cancer du sein traitées par le fulvestrant 500 mg ou le fulvestrant 250 mgn’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives del’épaisseur de l’endomètre, indiquant une absence d’effet agoniste. Iln’y a aucune preuve d’effets indésirables sur l’endomètre chez lespatientes étudiées atteintes d’un cancer du sein. Aucune donnée n’estdisponible sur la morphologie de l’endomètre.

Dans deux études de court terme (1 et 12 semaines) portant sur despatientes préménopausées souffrant de pathologies gynécologiques bénignes,aucune différence significative au niveau de l’épaisseur de l’endomètre(mesures par ultra-sons) n’a été observée entre les groupes fulvestrant etplacebo.

Effets sur l’os

Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant surl’os. Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientesayant un cancer du sein traitées par le fulvestrant 500 mg ou le fulvestrant250 mg n’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives auniveau des marqueurs sériques du remodelage osseux.

Le fulvestrant n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants.L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettreles résultats d’études réalisées avec le fulvestrant dans plusieurssous-groupes de la population pédiatrique ayant un cancer du sein (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une étude en ouvert de Phase II a étudié la tolérance, l’efficacité etla pharmacocinétique du fulvestrant chez 30 filles agées de 1 à 8 ansprésentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCuneAlbright (SMA). Les patientes pédiatriques ont reçu en intra-musculaire unedose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. Cette étude de 12 mois a évaluéplusieurs critères du SMA et a montré une réduction de la fréquence dessaignements vaginaux et un ralentissement du taux d’augmentation de l’âgeosseux. Les concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrantchez l’enfant dans cette étude étaient alignées avec celles observées chezles adultes (voir rubrique 5.2).

Aucune nouvelle donnée concernant la tolérance n’a été rapportée aucours de cette étude à faible effectif, mais les données à 5 ans ne sontpas encore disponibles.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection intra-musculaire de fulvestrant à action prolongée, lefulvestrant est absorbé lentement et la concentration plasmatique maximale(Cmax) est atteinte au bout de 5 jours environ. L’administration dufulvestrant 500 mg aboutit à des niveaux d’expositions proches de (ouéquivalents à) l’état d’équilibre dans le premier mois del’administration (moyenne [CV] : ASC 475 [33,4 %] ng.jours/mL, Cmax 25,1[35,1 %] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/mL, respectivement). A l’équilibre,les concentrations plasmatiques de fulvestrant se situent dans une fenêtrerelativement étroite et présentent jusqu’à environ un facteur 3 entre lesconcentrations maximales et les concentrations minimales observées.

Après injection intra-musculaire, les concentrations plasmatiques augmententpro­portionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de 50 à500 mg.

La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparentde distribution élevé à l’équilibre (Vdss) d’environ 3 à 5 L/kgsuggère une forte distribution extravasculaire. Le fulvestrant est fortementlié (99 %) aux protéines plasmatiques, principalement aux lipoprotéines detrès basse densité (VLDL) de basse densité (LDL) et de hautedensité (HDL).

Aucune étude d’interactions par compétition au niveau des sites defixation protéique n’a été menée.

Le rôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG)n’a pas été déterminé.

Le métabolisme du fulvestrant n’a pas été pleinement étudié mais ilimplique divers processus éventuels de biotransformation analogues à ceux desstéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (incluant les métabolites17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3– et 17-glucuronide) présentent uneactivité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèlesd’études de l’activité anti-estrogénique.

Les études réalisées avec des préparations de foie humain et des enzymeshumaines recombinantes montrent que parmi les iso-enzymes du cytochrome P450,seul le CYP3A4 intervient dans l’oxydation du fulvestrant, alors que desmécanismes autres que la voie P450 semblent prédominants in vivo. Les donnéesobtenues in vitro suggèrent que le fulvestrant n’inhibe pas les isoenzymes ducytochrome P450.

Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée.L’é­limination se fait principalement dans les fèces, moins de 1 % de ladose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est élevée,11±1,7 mL/­min/kg, suggérant un taux d’extraction hépatique élevé. Lademi-vie terminale (t1/2) après administration intra-musculaire dépend du tauxd’absorption et a été estimée à 50 jours.

L’analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les donnéesdes études de Phase III n’a détecté aucune modification du profilpharmaco­cinétique du fulvestrant en fonction de l’âge (33 à 89 ans), dupoids (40 à 127 kg) ou de la race des patientes.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère àmodérée, aucune modification cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques du fulvestrant n’a été observée.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dansune étude clinique chez des femmes atteintes d’une insuffisance hépatiquelégère à modérée (scores de Child Pugh A et B). Une dose élevée d’uneformulation injectable intra-musculaire, de courte durée d’action, a étéutilisée.

L’ASC des femmes présentant une insuffisance hépatique a été jusqu’àenviron 2,5 fois supérieure à celle des sujets sains. Chez les patientesrecevant du fulvestrant, une augmentation de l’exposition de cette amplitudedevrait être bien tolérée. Les patientes atteintes d’une insuffisancehé­patique sévère (score de Child Pugh C) n’ont pas été étudiées.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étudeclinique chez 30 filles présentant une puberté précoce progressive associéeà un syndrome de McCune Albright (voir rubrique 5.1). Les patientespédi­atriques étaient âgées de 1 à 8 ans et ont reçu en intra-musculaireune dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. La moyenne géométrique(dé­viation standard) des concentrations minimales à l’état d’équilibre(Cmin,ss) et l’aire sous la courbe à l’état d’équilibre (ASCss)étaient respectivement de 4,2 (0,9) ng/mL et 3680 (1020) ng.h/mL. Bien que lesdonnées recueillies soient limitées, les concentrations minimales à l’étatd’équilibre du fulvestrant chez les enfants étaient alignées avec cellesobservées chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë du fulvestrant est faible.

Le fulvestrant comme les autres formulations de fulvestrant a été bientoléré dans les espèces animales étudiées lors des études à dosesmultiples. Des réactions locales au site d’injection, incluant myosite etgranulome ont été attribuées aux excipients, mais la sévérité de lamyosite chez le lapin a été plus importante dans le groupe fulvestrant quedans le groupe contrôle (solution saline). Lors des études de toxicité paradministration intra-musculaire réitérée menées chez le rat et le chien, laplupart des effets observés, particulièrement les effets sur les organesreproduc­teurs femelles mais aussi sur les organes hormono-sensibles des deuxsexes, ont pu être attribués à l’activité anti-estrogénique dufulvestrant.

Une artérite au niveau de différents tissus a été observée chezplusieurs chiens après une administration chronique (12 mois).

Dans des études chez des chiens, après administration orale ouintraveineuse, des effets sur le système cardio-vasculaire ont été observés: léger allongement du segment S-T de l’électrocardi­ogramme (voie orale)et pause sinusale chez un chien (voie intraveineuse). Ces effets sont apparuspour des expositions supérieures à celles utilisées chez des patientes (Cmax> 15 fois) et sont considérés comme peu significatifs en matière desécurité d’emploi pour l’espèce humaine aux doses cliniques.

Le fulvestrant n’a montré aucun potentiel génotoxique.

Les effets constatés, à des doses similaires aux doses cliniques, sur lareproduction et sur le développement embryonnaire et foetal sont laconséquence de l’activité anti-estrogène du fulvestrant.

Chez les rats, une diminution réversible de la fertilité des femelles, unediminution de la survie embryonnaire, une dystocie et une augmentation de lafréquence des anomalies f œtales y compris de la courbure du tarse ont étéobservées. Chez des lapines ayant reçu du fulvestrant, la gestation n’a puêtre maintenue. Une augmentation du poids du placenta et des pertespost-implantatoires ont été observés.

Chez les lapines, il y a eu une augmentation de l’incidence desmodifications fœtales (bascule en arrière du bassin et de la vertèbreprésa­crée 27).

Une étude de cancérogénicité de deux ans chez les rats (administrati­onintra-musculaire de fulvestrant) a mis en évidence une augmentation de lafréquence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la granulosa chezles rats femelles pour des doses de 10 mg/rat/15 jours, et une augmentation destumeurs des cellules testiculaires de Leydig chez les mâles. Lors d’uneétude de cancérogénicité de deux ans chez la souris (administration oralequotidienne), il y a eu une augmentation de l’incidence des tumeurs du stromaet des cordons sexuels de l’ovaire (à la fois bénignes et malignes) à desdoses de 150 et 500 mg/kg/jour. A la dose sans effet pour ces événements,les niveaux d’exposition systémique (ASC) étaient, chez les rats,approxima­tivement 1,5 fois les niveaux d’exposition attendus chez la femme et0,8 fois chez l’homme et, chez les souris, approximativement 0,8 fois lesniveaux d’exposition attendus à la fois chez l’homme et chez la femme.L’induction de telles tumeurs est cohérente avec les modificationsphar­macologiques endocriniennes des taux de gonadotropine provoquées par lesanti-estrogènes chez des animaux en activité hormonale. De ce fait, cesrésultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre del’utilisation du fulvestrant chez des femmes ménopausées souffrant d’uncancer du sein au stade avancé.

Evaluation du risque environnemental (ERE)

Les études sur l’évaluation du risque environnemental ont montré que lefulvestrant présente un potentiel de toxicité pour l’environnement aquatique(voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol (96 pour cent)

Alcool benzylique

Benzoate de benzyle

Huile de ricin

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

FULVESTRANT SANDOZ est disponible en une ou deux seringues à usage uniquepré-remplies, constituées d'un cylindre en verre siliconé de type I équipéd’un système de fermeture garantissant l’inviolabilité, un piston encaoutchouc siliconé en bromobutyle, un caoutchouc protégeant l’embout enbromobutyle / isoprène synthétique, un piston poussoir en polystyrène, unebutée arrière en polypropylène.

De plus à chaque seringue pré-remplie, une aiguille stérile estfournie.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions pour l’administration

Administrer l'injection selon les recommandations locales pour réaliser desinjections intramusculaires de grand volume.

Note : En raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent, desprécautions doivent être prises en cas d'administration de FULVESTRANT SANDOZau site d'injection dorso-fessier (voir rubrique 4.4).

Avertissement – Ne jamais stériliser à l’autoclave l’aiguilleprotégée avant l’utilisation. Pendant toute la durée de l’utilisation etde la procédure d’élimination de l’aiguille, les mains doivent toujoursrester derrière l’aiguille.

Les seringues sont fournies avec des aiguilles protégées BD SafetyGlide®ou Terumo SurGuard®.

Pour chacune des deux seringues :

· retirez avec précaution l’aiguille et la seringue de la boite,

· retirez le capuchon de protection de la pointe de la seringue,

· retirez l’emballage extérieur de l’aiguille protégée (BDSafetyGlide®). Fixez l’aiguille protégée sur le connecteur Luer-Lock,

· fixez par rotation l’aiguille sur le connecteur Luer. Tournez fermementjusqu’à fixation,

· débloquez le protège-aiguille en tirant d’un coup sec afin de ne pasendommager la pointe de l’aiguille,

· retirez la protection de l’aiguille,

· en tenant la seringue avec l'aiguille pointée vers le haut, poussezdoucement le piston jusqu'à ce que le médicament soit au sommet de laseringue. Il ne doit pas y avoir d'air dans le cylindre,

· administrez lentement par voie intra-musculaire (1–2 minutes /injection) dans la fesse. Pour plus de facilité, le biseau de l’aiguille estorienté du côté du bras du levier,

· après injection, enclenchez immédiatement le dispositif de protection del’aiguille en poussant à fond le bras de levier avec le doigt.

NOTE : Tenez la seringue écartée de vous-même et d’autrui pourenclencher la protection. Ecoutez le clic et vérifiez visuellement quel’aiguille a bien été complètement recouverte.

Instructions pour les aiguilles protégées Terumo SurGuard®

Pour chacune des deux seringues :

· retirez avec précaution l’aiguille et la seringue de la boite,

· retirez le capuchon de protection de la pointe de la seringue,

· serrez la seringue à l’aiguille en utilisant une technique aseptique.Saisissez la base de l’aiguille, pas la gaine, et tournez la seringue dans lesens des aiguilles d’une montre,

· déplacez le système de protection loin de l’aiguille et vers la pointede la seringue suivant l’angle indiqué. Ensuite, retirez le capuchon del’aiguille,

· en tenant la seringue avec l'aiguille pointée vers le haut, poussezdoucement le piston jusqu'à ce que le médicament soit au sommet de laseringue. Il ne doit pas y avoir d'air dans le cylindre,

· administrez lentement par voie intra-musculaire (1–2 minutes /injection) dans la fesse,

· après avoir terminé l’injection, retirez l’aiguille de la peau etutilisez une technique à une main pour activer le mécanisme de sécurité enutilisant l’une des trois méthodes :

o avec le doigt,

o avec le pouce,

o avec une surface.

L’activation est vérifiée par un signal sonore et/ou tactile « clic »et peut être confirmée visuellement. Si vous n’êtes pas sûr que laprotection soit correctement activée, répétez cette étape.

Elimination

Les seringues pré-remplies sont exclusivement à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 432 6 4 : boite de 1 seringue en verre siliconé (type I)pré-remplie de 5 mL.

· 34009 300 432 7 1 : boite de 2 seringues en verre siliconé (type I)pré-remplies de 5 mL.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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