FULVESTRANT ZENTIVA 250 mg, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FULVESTRANT ZENTIVA 250 mg, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fulvestrant..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....250 mg

Pour une seringue préremplie de 5 mL.

Excipients à effet notoire (par 5 mL)

Ethanol (96 %) (alcool): 500 mg

Alcool benzylique (E1519): 500 mg

Benzoate de benzyle : 750 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution visqueuse, limpide, incolore à jaune, exempte de particulesvisibles.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le fulvestrant est indiqué :

· en monothérapie dans le traitement du cancer du sein, localement avancéou métastatique, positif pour les récepteurs aux estrogènes, chez les femmesménopausées :

o non traitées précédemment par une hormonothérapie, ou

o avec une récidive pendant ou après un traitement adjuvant par unanti-estrogène ou une progression de la maladie sous traitement paranti-estrogène.

· en association avec le palbociclib dans le traitement du cancer du seinlocalement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs hormonaux(RH), négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermiquehumain (HER2), chez les femmes ayant été traitées antérieurement parhormonothérapie (voir rubrique 5.1).

Chez les femmes en pré- ou périménopause, le traitement en associationavec le palbociclib doit être associé à un agoniste de l’hormone delibération de la lutéinostimuline (LHRH).

4.2. Posologie et mode d'administration

Femmes adultes (y compris les personnes âgées)

La dose recommandée est de 500 mg une fois par mois, avec une dosesupplémentaire de 500 mg deux semaines après la dose initiale.

Lorsque le fulvestrant est utilisé en association avec le palbociclib,ve­uillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produitdu palbociclib.

Avant le début et pendant toute la durée du traitement associant lefulvestrant et le palbociclib, les femmes en pré/périménopause doivent êtretraitées par des agonistes de la LHRH, conformément à la pratique cliniquelocale.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes atteintesd’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine≥ 30 mL/min). La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluéeschez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mL/min) et, en conséquence, la prudence est recommandéechez ces patientes (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patientes atteintesd’une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, commel’exposition au fulvestrant peut être augmentée chez ces patientes, lefulvestrant doit être utilisé avec précaution. Il n’y a pas de donnéeschez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du fulvestrant chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandationsur la posologie ne peut être donnée.

Le fulvestrant doit être administré en deux injections consécutives de5 mL par injection intramusculaire lente (1–2 minutes/injection), une danschaque fesse (zone du fessier).

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’injection de fulvestrantau niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatiquesous-jacent.

Pour des instructions détaillées sur l’administration, voirrubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le fulvestrant doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintesd’in­suffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2,4.3 et 5.2).

Le fulvestrant doit être utilisé avec prudence chez les patientes atteintesd’in­suffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à30 mL/min).

En raison de la voie d’administration intramusculaire, le fulvestrant doitêtre administré avec prudence en cas de diathèse hémorragique, dethrombopénie ou chez les patientes traitées par des anticoagulants.

Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez lespatientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé et ont étérapportés avec le fulvestrant dans les études cliniques (voir rubrique 4.8).Ceci doit être pris en compte lorsque le fulvestrant est prescrit à despatientes à risque.

Des événements liés au site d'injection comprenant sciatiques,né­vralgies, douleurs neuropathiques et neuropathies périphériques ont étérapportés lors de l’injection de fulvestrant. Des précautions doivent êtreprises lors de l'administration de fulvestrant au site d'injection dorso-fessieren raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir rubriques4.2 et 4­.8).

Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant surles os. Etant donné le mécanisme d’action du fulvestrant, il existe unrisque potentiel d’ostéoporose.

L’efficacité et la sécurité du fulvestrant (en monothérapie ou enassociation avec le palbociclib) n’ont pas été étudiées chez les patientesprésentant une maladie viscérale grave.

Lorsque le fulvestrant est utilisé en association avec le palbociclib,ve­uillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produitdu palbociclib.

Interférence avec des tests de dosage d’estradiol par anticorps

En raison de la similarité structurale du fulvestrant et de l'estradiol, lefulvestrant peut interférer avec des dosages d’estradiol par anticorps etpeut entraîner une fausse augmentation du taux d'estradiol.

Ethanol

Ce médicament contient 10 % p/v d’éthanol (alcool), c'est-à-direjusqu’à 500 mg par injection, ce qui équivaut à 10 mL de bière ou 4 mlde vin. Cela peut être nocif pour les personnes souffrant d’alcoolisme, etdoit être pris en considération chez les groupes à haut risque comme lespatientes présentant une affection hépatique ou une épilepsie.

Alcool benzylique

Ce médicament contient comme excipient de l’alcool benzylique qui peutprovoquer des réactions allergiques.

L’utilisation du fulvestrant n’est pas recommandée chez les enfants etles adolescentes car la sécurité et l’efficacité n’ont pas étéétablies dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Une étude clinique d’interaction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) amontré que le fulvestrant n’inhibe pas le CYP3A4. Des études cliniquesd’in­teraction avec la rifampicine (inducteur du CYP3A4) et le kétoconazole(in­hibiteur du CYP3A4) n’ont révélé aucune modification cliniquementsig­nificative de la clairance du fulvestrant.

Aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire chez les patientesrecevant, de façon concomitante, du fulvestrant et des inhibiteurs ouinducteurs du CYP3A4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace pendant le traitement par FULVESTRANT ZENTIVA et pendant 2 ans aprèsl’adminis­tration de la dernière dose.

Le fulvestrant est contre-indiqué lors de la grossesse (voir rubrique 4.3).Il a été démontré que le fulvestrant traverse le placenta après uneinjection intramusculaire unique chez la rate et la lapine. Des études chezl’animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction, ycompris une augmentation de l’incidence des anomalies et des morts fœtales(voir rubrique 5.3). En cas de grossesse survenant lors du traitement parfulvestrant, la patiente devra être avertie du risque potentiel pour le fœtuset du risque potentiel de fausse couche.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par fulvestrant.Le fulvestrant est excrété dans le lait de rates qui allaitent. Il n’y a pasde données sur l’excrétion du fulvestrant dans le lait maternel. Compte tenudu risque potentiel d’effets indésirables graves du fulvestrant pour lenourrisson allaité, l’utilisation pendant l’allaitement estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les effets du fulvestrant sur la fertilité dans l’espèce humaine n’ontpas été étudiés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le fulvestrant n’a aucune influence ou une influence négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant,l’as­thénie ayant été rapportée très fréquemment avec le fulvestrant, laprudence s’impose pour les patientes présentant cet effet indésirable quandelles conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

4.8. Effets indésirables

Monothérapie

Cette rubrique fournit des informations basées sur tous les effetsindésirables observés lors des études cliniques, des étudespost-commercialisation ou des déclarations spontanées. Sur l’ensemble desdonnées combinées relatives au fulvestrant en monothérapie, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés étaient : réactions au sited’injection, asthénie, nausées, et augmentation des enzymes hépatiques(ALAT, ASAT, phosphatases alcalines).

Dans le tableau 1, les catégories de fréquence des effets indésirables(EI) ci-après ont été calculées sur la base du groupe traité parfulvestrant 500 mg à partir des analyses de tolérance combinées des étudesqui ont comparé le fulvestrant 500 mg au fulvestrant 250 mg [CONFIRM (EtudeD6997C00002), FINDER 1 (Etude D6997C00004), FINDER 2 (Etude D6997C00006), etNEWEST (Etude D6997C00003)] ou de FALCON (Etude D699BC00001) seule qui acomparé le fulvestrant 500 mg à l’anastrozole 1 mg. Lorsque lesfréquences sont différentes entre l’analyse de tolérance combinée etFALCON, la fréquence la plus élevée est présentée. Les fréquences dans letableau 1 ont été établies à partir de tous les effets indésirablesrap­portés, indépendamment de l’évaluation de la causalité parl’investigateur. La durée médiane du traitement par fulvestrant 500 mg surl’ensemble des données combinées (y compris les études mentionnéesci-dessus et FALCON) était de 6,5 mois.

Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés par fréquence etpar classe de systèmes d’organes (SOC). Les groupes de fréquence sontdéfinis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patientes traitées parfulvestrant en monothérapie

a Inclut des effets indésirables pour lesquels l’étendue exacte de lacontribution du fulvestrant ne peut être évaluée en raison de la maladiesous-jacente.

b Le terme réactions au site d’injection n’inclut pas les termeshémorragies au site d’injection, hématomes au site d’injection, sciatique,névralgie et neuropathie périphérique.

c L’événement n’a pas été observé dans les études cliniquesmajeures (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La fréquence a été calculéeen utilisant la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % pourl’estimation de la valeur. Elle est calculée à 3/560 (où 560 est le nombrede patientes des études cliniques majeures), ce qui correspond à la catégoriede fréquence « peu fréquent ».

d Inclut : arthralgies et, moins fréquemment, douleursmusculo-squelettiques, myalgies et douleurs dans les extrémités.

e La catégorie de fréquence diffère entre les données de tolérancecombinées et FALCON.

f Cet effet indésirable n’a pas été observé dans FALCON.

Les descriptions incluses ci-dessous sont basées sur la populationd’analyse de la tolérance composée de 228 patientes ayant respectivementreçu au moins une (1) dose de fulvestrant et de 232 patientes ayant reçu aumoins une (1) dose d’anastrozole, dans l’étude de phase III FALCON.

Douleurs articulaires et musculo-squelettiques

Dans l’étude FALCON, le nombre de patientes ayant rapporté un effetindésirable de douleurs articulaires et musculo-squelettiques a été de 65(31,2 %) et de 48 (24,1 %) respectivement dans les bras fulvestrant etanastrozole. Sur les 65 patientes du bras fulvestrant, 40 % (26/65) ontrapporté des douleurs articulaires et musculo-squelettiques au cours du premiermois de traitement et 66,2 % (43/65) au cours des 3 premiers mois detraitement. Aucune patiente n’a rapporté d’événements de grade CTCAE ≥3 ou ayant nécessité une réduction de la dose, une interruption dutraitement ou l’arrêt du traitement en raison de ces effetsindésirables.

Traitement en association avec le palbociclib

Le profil de sécurité global du fulvestrant lorsqu'il est utilisé enassociation avec le palbociclib est basé sur les données de 517 patientesat­teintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique RH-positif,HER2-négatif dans l'étude randomisée PALOMA3 (voir rubrique 5.1). Les effetsindésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus rapportéschez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclibétaient la neutropénie, la leucopénie, les infections, la fatigue, lesnausées, l'anémie, la stomatite, la diarrhée, la thrombopénie et lesvomissements. Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents (≥2 %) étaient la neutropénie, la leucopénie, l'anémie, les infections,l'au­gmentation du taux d’ASAT, la thrombopénie et la fatigue.

Le tableau 2 rapporte les effets indésirables de PALOMA3.

La durée médiane de l'exposition au fulvestrant était de 11,2 mois dansle bras fulvestrant + palbociclib et de 4,8 mois dans le bras fulvestrant +placebo. La durée médiane de l'exposition au palbociclib dans le brasfulvestrant + palbociclib était de 10,8 mois.

Tableau 2 Effets indésirables basés sur l’étude PALOMA3 (N = 517)

ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; N/n =nombre de patientes ; NA = non applicable

a Les termes préférentiels (TP) sont répertoriés selon le dictionnaireMed­DRA 17.1.

b Le terme infections inclut tous les TP de la classe de systèmesd’organes Infections et infestations.

c Le terme neutropénie inclut les TP suivants : neutropénie, neutrophilesdi­minués.

d Le terme leucopénie inclut les TP suivants : leucopénie, globules blancsdiminués.

e Le terme anémie inclut les TP suivants : anémie, hémoglobine diminuée,héma­tocrite diminuée.

f Le terme thrombopénie inclut les TP suivants : thrombopénie, numérationpla­quettaire diminuée.

g Le terme stomatite inclut les TP suivants : stomatite aphteuse, chéilite,glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleurbuccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, stomatite.

h Le terme rash inclut les TP suivants : rash, rash maculopapuleux, rashprurigineux, rash érythémateux, rash papuleux, dermatite, dermatiteacné­iforme, éruption cutanée toxique.

Neutropénie

Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec le palbociclibdans l'étude PALOMA3, une neutropénie tous grades confondus a été rapportéechez 290 patientes (84,1 %), une neutropénie de grade 3 étant rapportéechez 200 patientes (58,0 %) et une neutropénie de grade 4 étant rapportéechez 40 patientes (11,6 %). Dans le bras fulvestrant + placebo (n = 172), uneneutropénie tous grades confondus a été rapportée chez 6 patientes(3,5 %). Aucun cas de neutropénie de grade 3 et 4 n’a été rapporté dansle bras fulvestrant + placebo.

Chez les patientes recevant du fulvestrant en association avec lepalbociclib, le délai médian jusqu’au premier épisode de neutropénie tousgrades confondus était de 15 jours (entre 13 et 512 jours) et la duréemoyenne de neutropénie de grade ≥ 3 était de 16 jours. Une neutropéniefébrile a été rapportée chez 3 des patientes (0,9 %) recevant dufulvestrant en association avec le palbociclib.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés avec le fulvestrant chezl’être humain. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutienest recommandé. Au cours des études menées chez l’animal, aucun effet autreque ceux liés directement ou indirectement à l’activité anti-estrogènen’a été mis en évidence à des doses plus élevées de fulvestrant (voirrubrique 5.3).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Thérapeutique endocrine, Anti-estrogènes,Code ATC : L02BA03.

Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes(RE) avec une affinité comparable à l’estradiol. Le fulvestrant bloque lesactions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activitéagoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d’action est associéà une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur auxestrogènes. Des études cliniques menées chez des patientes ménopauséespré­sentant un cancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuaitsigni­ficativement l’expression de la protéine RE dans les tumeurs REpositives par comparaison au placebo. Une diminution significative del’expression des récepteurs à la progestérone a été également observée,en corrélation avec l’absence d’effet estrogénique intrinsèque. Il aété également montré que le fulvestrant 500 mg diminue l’expression de laprotéine RE et la prolifération du marqueur Ki67, d’une manière plusimportante que le fulvestrant 250 mg en traitement néo-adjuvant des tumeursmammaires après la ménopause.

Monothérapie

Une étude clinique de phase III a été réalisée chez 736 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont lamaladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont lamaladie a progressé suite à une hormonothérapie. L’étude a inclus423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement paranti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivéou progressé sous traitement par inhibiteur de l’aromatase (sous-groupe IA).Cette étude a comparé l’efficacité et la tolérance du fulvestrant 500 mg(n = 362) au fulvestrant 250 mg (n = 374). Le critère principal était lasurvie sans progression (SSP), les critères secondaires clés d’efficacitéin­cluaient le taux de réponse objective (TRO), le taux de bénéfice clinique(TBC) et la survie globale (SG). Les résultats d’efficacité de l’étudeCONFIRM sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité(SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité de l’étudeCONFIRM

a Le fulvestrant est indiqué chez les patientes dont la maladie a récidivéou progressé sous traitement par anti-estrogène. Les résultats du sous-groupeIA ne peuvent faire l’objet d’une conclusion.

b La SG est présentée pour les analyses finales de survie à 75 % dematurité.

c Valeur de p sans ajustements pour la multiplicité des tests entre lesanalyses initiales de la survie globale à 50 % de maturité et les analysesactualisées de survie à 75 % de maturité.

d Le TRO a été calculé chez les patientes qui étaient évaluables àl’inclusion (c.-à-d., celles avec une maladie mesurable à l’inclusion :240 patientes dans le groupe fulvestrant 500 mg et 261 patientes dans legroupe fulvestrant 250 mg).

e Patientes dont la meilleure réponse objective est soit une réponsecomplète, soit une réponse partielle, soit une stabilité de la maladie ≥24 semaines.

SSP : survie sans progression ; TRO : taux de réponse objective ; RO :réponse objective ; TBC : taux de bénéfice clinique ; BC : bénéficeclinique ; SG : survie globale ; K-M : Kaplan-Meier ; IC : intervalle deconfiance ; IA : inhibiteur de l’aromatase ; AE : anti-estrogène.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, àdouble placebo, évaluant le fulvestrant 500 mg versus l’anastrozole 1 mg, aété conduite chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du seinlocalement avancé ou métastatique, avec des RE positifs et/ou des RP positifs,non traitées précédemment par hormonothérapie. Au total, 462 patientes ontété randomisées de manière séquentielle selon un rapport 1/1 pour recevoirsoit le fulvestrant 500 mg soit l’anastrozole 1 mg.

La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie(localement avancée ou métastatique), de la chimiothérapie antérieure pourune maladie avancée et des signes mesurables de la maladie.

Le critère principal d’efficacité de l’étude était la survie sansprogression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères secondaires clésd’efficacité incluaient la survie globale (SG) et le taux de réponseobjecti­ve (TRO).

L’âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 63 ans(de 36 à 90 ans). La majorité des patientes (87,0 %) présentaient unemaladie métastatique à l’inclusion. Cinquante-cinq pour cent (55,0 %) despatientes présentaient des métastases viscérales à l’inclusion. Au total,17,1 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie antérieure pour unemaladie avancée ; 84,2 % des patientes présentaient une maladiemesurable.

Des résultats cohérents ont été observés dans la majorité dessous-groupes de patientes pré-spécifiés. Pour le sous-groupe de patientesavec une maladie limitée à des métastases non viscérales (n = 208), le HR aété de 0,592 (IC à 95 % : 0,419–0,837) dans le bras fulvestrant comparéau bras anastrozole. Pour le sous-groupe de patientes avec des métastasesvis­cérales (n = 254), le HR a été de 0,993 (IC à 95 % : 0,740–1,331) dansle bras fulvestrant comparé au bras anastrozole. Les résultats d’efficacitéde l’étude FALCON sont présentés dans le tableau 4 et la figure 1.

Tableau 4 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité(SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité (évaluation parl’investigateur, population en intention de traiter) — étude FALCON

* (31 % de maturité) — analyse de la SG non finale

pour les patientes avec une maladie mesurable

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluationpar l’investigateur, population en intention de traiter) —étude FALCON

Deux études cliniques de phase III ont été réalisées chez 851 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont lamaladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont lamaladie a progressé suite à une hormonothérapie. Soixante-dix-sept pour cent(77 %) de la population de l’étude présentait un cancer du sein avec desrécepteurs aux estrogènes positifs. Ces études ont comparé la tolérance etl’efficacité d’une administration mensuelle du fulvestrant 250 mg àcelles de l’administration quotidienne de 1 mg d’anastrozole (inhibiteur del’aromatase). Le fulvestrant à la dose mensuelle de 250 mg s’est montré,dans son ensemble, au moins aussi efficace que l’anastrozole en termes desurvie sans progression, de réponse objective, et de temps jusqu’au décès.Aucune différence statistiquement significative n’a été observée sur cescritères d’évaluation entre les deux groupes de traitement.

Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression.L’a­nalyse combinée des deux études montre que 83 % des patientes du groupefulvestrant ont vu leur maladie progresser contre 85 % des patientes du groupeanastrozole. L’analyse combinée des deux études montrait que le rapport derisque du fulvestrant 250 mg par rapport à l’anastrozole pour la survie sansprogression était de 0,95 (IC à 95 % 0,82 à 1,10). Le taux de réponseobjective était de 19,2 % dans le groupe fulvestrant 250 mg, comparé à16,5 % dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusqu’au décès a étéde 27,4 mois pour les patientes traitées par le fulvestrant et de 27,6 moispour les patientes traitées par l’anastrozole. Le rapport de risque dufulvestrant 250 mg par rapport à l’anastrozole pour le temps jusqu’audécès était de 1,01 (IC à 95 % 0,86 à 1,19).

Traitement en association avec le palbociclib

Une étude multicentrique de phase III, internationale, randomisée, endouble aveugle, en groupes parallèles, évaluant fulvestrant 500 mg pluspalbociclib 125 mg versus fulvestrant 500 mg plus placebo, a été conduitechez des femmes atteintes d’un cancer du sein localement avancé, RH positif,HER2 négatif, non éligible à une résection chirurgicale ou à uneradiothérapie à visée curative, ou d’un cancer du sein métastatique, quelque soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après unehormonothérapie antérieure dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant oumétastatique.

Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont lamaladie avait progressé durant l’hormonothérapie adjuvante ou dans les12 mois suivant l’arrêt de l’hormonothérapie adjuvante, durant unehormonothérapie antérieure pour une maladie avancée ou au cours du moissuivant une hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont étérandomisées selon un rapport de 2/1 pour recevoir l’association fulvestrantplus palbociclib ou fulvestrant plus placebo, et stratifiées selon lasensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, le statutménopausique à l’entrée dans l’étude (pré/périménopause versusménopause), et la présence de métastases viscérales. Les femmes enpré/périménopause ont reçu la goséréline en tant qu’agoniste de la LHRH.Les patientes présentant une extension viscérale, symptomatique,a­vancée/métasta­tique, et qui risquaient des complications mettant en jeuleur pronostic vital à court terme (incluant les patientes avec épanchementmassif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangitepul­monaire et atteinte hépatique supérieure à 50 %), n’étaient paséligibles à l’inclusion dans l’étude.

Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu’à progressionob­jective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable,décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premierévénement.

Un cross-over entre les bras de traitement n’était pas autorisé.

Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiqu­esdémographiqu­es et pronostiques à l’entrée dans l’étude entre le brasfulvestrant plus palbociclib et le bras fulvestrant plus placebo. L’âgemédian des patientes incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientesétaient d’origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée àune hormonothérapie antérieure et étaient ménopausées.

Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes lespatientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart despatientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapi­epréalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d’entre elles(62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 ; 60 % présentaientdes métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitementshor­monaux antérieurs pour leur diagnostic initial.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été la SSP évaluéepar l’investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analysescomplé­mentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d’une revueradiologique centralisée indépendante. Les critères d’évaluationse­condaires ont été les suivants : TRO, TBC, survie globale (SG), tolérance,et délai avant détérioration (TTD) du critère composite de la douleur.

L’étude a atteint son critère d’évaluation principal surl’allongement de la SSP évaluée par l’investigateur lors de l’analyseinter­médiaire réalisée sur 82 % des événements de SSP prévus ; lesrésultats ont dépassé la limite d’efficacité pré-spécifiée deHaybittle-Peto (α = 0,00135), démontrant un allongement statistiquemen­tsignificatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement. Desdonnées d’efficacité actualisées sont présentées dans le tableau 5.

Après une période de suivi médiane de 45 mois, l’analyse finale de laSG a été effectuée sur la base de 310 événements (60 % des patientesrando­misées). Une différence de 6,9 mois a été observée au niveau de la SGmédiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placeboplus fulvestrant ; ce résultat n’était pas statistiquement significatif auseuil de significativité prédéfini de 0,0235 (test unilatéral). Dans le brasplacebo plus fulvestrant, 15,5 % des patientes randomisées ont reçu dupalbociclib et d’autres inhibiteurs des CDK comme traitements ultérieurspost-progression.

Les résultats de la SSP évaluée par l’investigateur et les données deSG finales provenant de l’étude PALOMA3 sont présentés dans le tableau5. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes sont représentées aux figures2 et 3, respectivement.

Tableau 5 Résultats d’efficacité — étude PALOMA3 (évaluation parl’investigateur, population en intention de traiter)

TBC = taux de bénéfice clinique ; IC = intervalle de confiance ; N = nombrede patientes ; RO = réponse objective ;

Les résultats du critère d’évaluation secondaire reposent sur lesréponses confirmées et non confirmées selon les critères RECIST 1.1.

* Non statistiquement significatif.

† Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par laprésence de métastases viscérales et la sensibilité à l’hormonothéra­pieantérieure par randomisation.

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluationpar l’investigateur, population en intention de traiter) — étude PALOMA3(au 23 octobre 2015)

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Dans le bras fulvestran plus palbociclib, une réduction du risque deprogression de la maladie ou de décès a été observée dans tous lessous-groupes de patientes définis par les facteurs de stratification et lescaractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes enpré/périménopause (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 – 0,75]) et les femmesménopausées (HR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 – 0,66]), les patientesprésentant des métastases viscérales (HR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 –0,65]) et les patientes présentant des métastases non viscérales (HR de 0,48[IC à 95 % : 0,33 – 0,71]). Un bénéfice a également pu être observéquel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contextemétas­tatique : que ce soit 0 (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37 – 0,93]), 1 (HRde 0,46 [IC à 95 % : 0,32 – 0,64]), 2 (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 –0,76]), ou ≥ 3 lignes (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 – 1,22]).

Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population enintention de traiter) — Etude PALOMA3 (au 13 avril 2018)

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Des paramètres d’efficacité additionnels (RO et TRT) évalués dans dessous-groupes de patientes avec ou sans maladie viscérale sont présentés autableau 6.

Tableau 6 Résultats d’efficacité de l’étude PALOMA3 dans la maladieviscérale et non viscérale (population en intention de traiter)

* Critères d’évaluation de la réponse sur la base des réponsesconfirmées et non confirmées.

N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; RO = réponseobjective ; TRT = temps jusqu’à obtention de la première réponsetumorale.

Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l’aidedu questionnaire sur la qualité de vie de l’European Organization forResearch and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 et de son module spécifiquesur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du brasfulvestrant plus palbociclib et 166 patientes du bras fulvestrant plus placeboont rempli le questionnaire à l’inclusion et au cours d’au moins une visiteaprès l’inclusion dans l’étude.

Le délai avant détérioration était prédéfini comme étant le délaientre l’inclusion et la première survenue d’une augmentation ≥ 10 pointsdes scores en termes de symptômes douloureux. L’ajout du palbociclib aufulvestrant a apporté un bénéfice sur les symptômes en allongeantsig­nificativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaisonavec l’association de fulvestrant plus placebo (médiane de 8,0 mois versus2,8 mois ; HR de 0,64 [IC à 95 % : 0,49 – 0,85] ; p < 0,001).

Effets sur l’endomètre post-ménopausique

Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant dufulvestrant sur l’endomètre post-ménopausique (voir rubrique 5.3). Uneétude de 2 semaines réalisée chez des volontaires saines ménopauséestraitées par 20 microgrammes/jour d’éthinylestradiol a montré qu’unpré-traitement par 250 mg de fulvestrant réduisait significativement lastimulation de l’endomètre post-ménopausique comparé à un pré-traitementpar placebo, évaluée par ultrasons de l’épaisseur de l’endomètre.

Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayantun cancer du sein traitées par fulvestrant 500 mg ou fulvestrant 250 mg n’apas entraîné des modifications cliniquement significatives de l’épaisseurde l’endomètre, indiquant une absence d’effet agoniste. Il n’y a aucunepreuve d’effets indésirables sur l’endomètre chez les patientes étudiéesatteintes d’un cancer du sein. Aucune donnée n’est disponible sur lamorphologie de l’endomètre.

Dans deux études à court terme (1 et 12 semaines) portant sur despatientes préménopausées souffrant de pathologies gynécologiques bénignes,aucune différence significative au niveau de l’épaisseur de l’endomètre(mesures par ultra-sons) n’a été observée entre les groupes fulvestrant etplacebo.

Effets sur l’os

Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant surl’os. Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientesayant un cancer du sein traitées par fulvestrant 500 mg ou fulvestrant 250 mgn’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives au niveau desmarqueurs sériques du remodelage osseux.

Le fulvestrant n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants.L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettreles résultats d’études réalisées avec le fulvestrant dans plusieurssous-groupes de la population pédiatrique ayant un cancer du sein (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une étude en ouvert de phase II a étudié la tolérance, l’efficacité etla pharmacocinétique du fulvestrant chez 30 filles âgées de 1 à 8 ansprésentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCuneAlbright (SMA). Les patientes pédiatriques ont reçu une dose intramusculai­remensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. Cette étude de 12 mois a évaluéplusieurs critères du SMA et a montré une réduction de la fréquence dessaignements vaginaux et un ralentissement du taux d’augmentation de l’âgeosseux. Les concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrantchez l’enfant dans cette étude étaient alignées avec celles observées chezles adultes (voir rubrique 5.2). Aucune nouvelle donnée concernant latolérance n’a été rapportée au cours de cette étude à faible effectif,mais les données à 5 ans ne sont pas encore disponibles.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection intramusculaire de fulvestrant à action prolongée, lefulvestrant est absorbé lentement et la concentration plasmatique maximale(Cmax) est atteinte au bout de 5 jours environ. L’administration defulvestrant 500 mg aboutit à des niveaux d’exposition proches de (ouéquivalant à) l’état d’équilibre dans le premier mois del’administration (moyenne [CV] : ASC 475 [33,4 %] ng.jours/mL, Cmax 25,1[35,3 %] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/mL, respectivement). A l’étatd’équ­ilibre, les concentrations plasmatiques du fulvestrant se situent dansune fenêtre relativement étroite et présentent jusqu’à environ un facteur3 entre les concentrations maximales et les concentrations minimalesobservées. Après injection intramusculaire, les concentrations plasmatiquesau­gmentent proportionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de50 à 500 mg.

La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparentde distribution élevé à l’état d’équilibre (Vdss) d’environ 3 à5 L/kg suggère une forte distribution extravasculaire.

Le fulvestrant est fortement lié (99 %) aux protéines plasmatiques,prin­cipalement aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL), de bassedensité (LDL) et de haute densité (HDL). Aucune étude d’interactions parcompétition au niveau des sites de fixation protéique n’a été menée. Lerôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG) n’a pasété déterminé.

Le métabolisme du fulvestrant n’a pas été pleinement étudié mais ilimplique divers processus éventuels de biotransformation analogues à ceux desstéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (incluant les métabolites17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3– et 17-glucuronide) présentent uneactivité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèlesd’études de l’activité anti-estrogénique. Les études réalisées avecdes préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrentque, parmi les iso-enzymes du cytochrome P450, seul le CYP3A4 intervient dansl’oxydation du fulvestrant, alors que des mécanismes autres que la voie P450semblent prédominants in vivo. Les données obtenues in vitro suggèrent que lefulvestrant n’inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.

Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée.L’é­limination se fait principalement dans les fèces, moins de 1 % de ladose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est élevée,11 ± 1,7 mL/min/kg, suggérant un taux d’extraction hépatique élevé. Lademi-vie terminale (t1/2) après administration intramusculaire dépend du tauxd’absorption et a été estimée à 50 jours.

L’analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les donnéesdes études de phase III n’a détecté aucune modification du profilpharmaco­cinétique du fulvestrant en fonction de l’âge (33 à 89 ans), dupoids (40 à 127 kg) ou de l’origine ethnique des patientes.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère àmodérée, aucune modification cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques du fulvestrant n’a été observée.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dansune étude clinique conduite chez des femmes atteintes d’une insuffisancehé­patique légère à modérée (scores de Child-Pugh A et B). Une doseélevée d’une formulation injectable intramusculaire, de courte duréed’action, a été utilisée. L’ASC des femmes présentant une insuffisancehé­patique a été jusqu’à environ 2,5 fois supérieure à celle des sujetssains. Chez les patientes recevant du fulvestrant, une augmentation del’exposition de cette amplitude devrait être bien tolérée. Les femmesprésentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) n’ontpas été évaluées.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étudeclinique chez 30 filles présentant une puberté précoce progressive associéeà un syndrome de McCune-Albright (voir rubrique 5.1). Les patientespédi­atriques étaient âgées de 1 à 8 ans et ont reçu, par voieintramuscu­laire, une dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. La moyennegéométrique (écart-type) des concentrations minimales à l’étatd’équilibre (Cmin,ss) et l’aire sous la courbe à l’état d’équilibre(ASCss) étaient respectivement de 4,2 (0,9) ng/mL et 3 680 (1 020) ng.h/mL.Bien que les données recueillies soient limitées, les concentrations minimalesà l’état d’équilibre du fulvestrant chez les enfants semblent êtrealignées avec celles observées chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë du fulvestrant est faible.

Le fulvestrant et d’autres formulations de fulvestrant ont été bientolérés dans les espèces animales étudiées lors des études à dosesmultiples. Des réactions locales au site d’injection, incluant myosite etgranulome ont été attribuées aux excipients, mais la sévérité de lamyosite chez le lapin a été plus importante dans le groupe fulvestrant quedans le groupe contrôle (solution saline). Lors des études de toxicité paradministration intramusculaire réitérée menées chez le rat et le chien, laplupart des effets observés, particulièrement les effets sur les organesreproduc­teurs femelles mais aussi sur les organes hormono-sensibles des deuxsexes, ont pu être attribués à l’activité anti-estrogénique dufulvestrant. Une artérite au niveau de différents tissus a été observéechez plusieurs chiens après une administration chronique (12 mois).

Dans des études chez des chiens, après administration orale ouintraveineuse, des effets sur le système cardio-vasculaire ont été observés: léger allongement du segment S-T de l’électrocardi­ogramme (voie orale)et pause sinusale chez un chien (voie intraveineuse). Ces effets sont apparuspour des expositions supérieures à celles utilisées chez des patientes (Cmax> 15 fois) et sont considérés comme peu significatifs en matière desécurité d’emploi pour l’espèce humaine aux doses cliniques.

Le fulvestrant n’a montré aucun potentiel génotoxique.

Les effets constatés, à des doses similaires aux doses cliniques, sur lareproduction et sur le développement embryonnaire et fœtal sont laconséquence de l’activité anti-estrogène du fulvestrant. Chez les rats, unediminution réversible de la fertilité des femelles, une diminution de lasurvie embryonnaire, une dystocie et une augmentation de la fréquence desanomalies fœtales, y compris de la courbure du tarse, ont été observées.Chez des lapines ayant reçu du fulvestrant, la gestation n’a pu êtremaintenue. Une augmentation du poids du placenta et des pertespost-implantatoires des fœtus ont été observées. Chez les lapines, il y a euune augmentation de l’incidence des modifications fœtales (bascule enarrière du bassin et de la vertèbre présacrée 27).

Une étude de cancérogénicité de deux ans chez les rats (administrati­onintramuscula­ire de fulvestrant) a mis en évidence une augmentation de lafréquence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la granulosa chezles rats femelles pour de fortes doses de 10 mg/rat/15 jours, et uneaugmentation des tumeurs des cellules testiculaires de Leydig chez les mâles.Lors d’une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris(adminis­tration orale quotidienne), il y a eu une augmentation de l’incidencedes tumeurs du stroma et des cordons sexuels de l’ovaire (à la fois bénigneset malignes) à des doses de 150 et 500 mg/kg/jour. A la dose sans effet pources événements, les niveaux d’exposition systémique (ASC) étaient, chezles rats, approximativement 1,5 fois les niveaux d’exposition attendus chezla femelle et 0,8 fois chez le mâle et, chez les souris, approximative­ment0,8 fois les niveaux d’exposition attendus à la fois chez le mâle et chezla femelle. L’induction de telles tumeurs est cohérente avec lesmodifications pharmacologiques endocriniennes des taux de gonadotropine­provoquées par les anti-estrogènes chez des animaux en activité hormonale. Dece fait, ces résultats ne sont pas considérés comme significatifs dans lecadre de l’utilisation du fulvestrant chez des femmes ménopausées souffrantd’un cancer du sein au stade avancé.

Les études sur l’évaluation du risque environnemental ont montré que lefulvestrant présente un potentiel de toxicité pour l’environnement aquatique(voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol (96 %), alcool benzylique (E1519), benzoate de benzyle, huile dericin raffinée.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).

Les excursions de température en dehors de 2 °C–8 °C doivent êtrelimitées. La conservation à des températures supérieures à 30 °C estexclue, et la durée de conservation à une température moyenne pour le produitinférieure à 25 °C (mais supérieure à 2 °C–8 °C) ne doit pasdépasser 28 jours. Après des excursions de température, le produit doitêtre replacé immédiatement dans les conditions de conservation recommandées(à conserver et transporter réfrigéré entre 2 °C et 8 °C). Lesexcursions de température ont un effet cumulatif sur la qualité du produit etla durée de 28 jours ne doit pas être dépassée au cours de la durée deconservation de 2 ans de fulvestrant (voir rubrique 6.3). Une exposition à destempératures inférieures à 2 °C n’endommagera pas le produit sousréserve de ne pas le conserver en dessous de –20 °C.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage d’origine à l’abride la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La présentation en seringue préremplie se compose de :

Une seringue préremplie en verre transparent de type I, avec tige de pistonen polystyrène et bouchon de piston en élastomère, munie d’un embout rigideen plastique, contenant 5 mL de solution de fulvestrant pour injection. Uneaiguille protégée (BD SafetyGlide) à connecter au corps de la seringue estégalement fournie.

Ou

Deux seringues préremplies en verre transparent de type I, avec tige depiston en polystyrène et bouchon de piston en élastomère, munies d’unembout rigide en plastique, contenant chacune 5 mL de solution de fulvestrantpour injection. Deux aiguilles protégées (BD SafetyGlide) à connecter àchaque corps de la seringue sont également fournies.

Ou

2 x deux seringues préremplies en verre transparent de type I, avec tige depiston en polystyrène et bouchon de piston en élastomère, munies d'un emboutrigide en plastique, contenant chacune 5 mL de solution de fulvestrant pourinjection. Deux aiguilles protégées (BD SafetyGlide) à connecter à chaquecorps de la seringue sont également fournies, pour chaque emballage.

Ou

Quatre seringues préremplies en verre transparent de type I avec tige depiston en polystyrène et bouchon de piston en élastomère, munies d'un emboutrigide en plastique, contenant chacune 5 ml de solution de fulvestrant pourinjection. Quatre aiguilles protégées (BD SafetyGlide) à connecter à chaquecorps de la seringue sont également fournies.

Ou

Six seringues préremplies en verre transparent de type I, avec tige depiston en polystyrène et bouchon de piston en élastomère, munies d’unembout rigide en plastique, contenant chacune 5 mL de solution de fulvestrantpour injection. Six aiguilles protégées (BD SafetyGlide) à connecter àchaque corps de la seringue sont également fournies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Administrer l'injection selon les recommandations locales pour réaliser desinjections intramusculaires de grand volume.

REMARQUE : en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent, desprécautions doivent être prises en cas d'administration de fulvestrant au sited'injection dorso-fessier (voir rubrique 4.4).

Avertissement — Ne jamais stériliser à l’autoclave l’aiguilleprotégée (aiguille hypodermique protégée BD SafetyGlideTM) avantutilisation. Pendant toute la durée de l’utilisation et de la procédured’éli­mination de l’aiguille, les mains doivent toujours rester derrièrel’aiguille.

Pour chacune des deux seringues :

· Retirez le corps de la seringue en verre du plateau-support et vérifiezqu’il n’a pas été endommagé.

· Retirez l’emballage extérieur de l’aiguille protégée(Safe­tyGlide).

· Les solutions à usage parentéral doivent être contrôlées visuellementavant administration afin de détecter la présence de particules ou unchangement de coloration.

· Tenez la seringue à la verticale sur la partie nervurée ©. Avec l'autremain, saisissez le capuchon (A) et tournez soigneusement l’embout en plastiquerigide dans le sens inverse des aiguilles d’une montre (voir Figure 1) :

Figure 1

· Retirez le capuchon (A) droit vers le haut. Pour maintenir la stérilité,ne pas toucher l’embout de la seringue (B) (voir figure 2).

Figure 2

· Fixez l’aiguille protégée sur la connexion Luer Lock et tournezfermement jusqu’à fixation (voir figure 3).

· Vérifiez que l'aiguille est verrouillée sur la connexion Luer avant debouger hors du plan vertical.

· Débloquez le protège-aiguille en tirant d’un coup sec afin de ne pasen endommager la pointe de l’aiguille.

· Transportez la seringue remplie au point d’administration.

· Retirez le manchon d’aiguille.

· Chassez les bulles de la seringue.

Figure 3

· Injectez lentement en intramusculaire (1–2 minutes/injection) dans lemuscle fessier (zone du fessier). Pour plus de facilité, le biseau del’aiguille est orienté du côté du bras du levier (voir figure 4).

Figure 4

· Après injection, enclenchez immédiatement le dispositif de protection del’aiguille en poussant à fond le bras du levier avec le doigt (voirfigure 5).

REMARQUE : tenez la seringue à distance de vous-même et d’autrui pourenclencher la protection. Le clic doit se faire entendre et vous devez vérifiervisue­llement que l’aiguille a bien été complètement recouverte.

Figure 5

Les seringues préremplies sont exclusivement à usage unique.

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement aquatique.Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément àla réglementation en vigueur (voir rubrique 5.3).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 137 6 6 : 5 mL de solution en seringue préremplie (verre),boîte de 1 seringue + 1 aiguille.

· 34009 302 137 7 3 : 5 mL de solution en seringue préremplie (verre),boîte de 2 seringues + 2 aiguilles.

· 34009 550 759 9 8 : 5 mL de solution en seringue préremplie (verre),boîte de 6 seringues + 6 aiguilles.

· 34009 302 235 7 4 : 5 mL de solution en seringue préremplie (verre),boîte de 2 × 2 seringues + 2 × 2 aiguilles.

· 34009 550 759 9 8 : 5 mL de solution en seringue préremplie (verre),boîte de 4 seringues + 4 aiguilles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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