FUNGIZONE 50 mg, poudre pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FUNGIZONE 50 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

AmphotéricineB­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........50,00 mg

Pour un flacon

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Mycoses systémiques à germes sensibles.

Ce médicament peut être utilisé dans le traitement de la leishmaniosecu­tanéomuqueuse sans être le traitement de choix en première intention.

4.2. Posologie et mode d'administration

Comme la tolérance varie beaucoup selon les patients, la posologie del'amphotéricine B doit être individualisée et ajustée selon les besoinsspécifiques de chaque patient (tels que site et intensité de l'infection,agent étiologique, etc.).

Compte-tenu des risques allergiques, une dose-test initiale (1 mg dans20 ml de soluté glucose à 5 %) peut être administrée par voieintraveineuse pendant 20 à 30 minutes. La température, le pouls, larespiration et la pression artérielle seront enregistrés toutes les30 minutes pendant 2 à 3 heures.

Puis la dose est habituellement de 0,3 mg/kg de poids administrée en 2 à6 heures.

Les doses peuvent être augmentées graduellement de 5 à 10 mg par jourpour arriver à la dose finale de 0,5 à 1 mg/kg.

En cas d'insuffisance cardiopulmonaire ou de réaction sévère à ladose-test, une posologie plus faible est recommandée (de l'ordre de 0,1 à0,2 mg/kg).

Il n'y a pas de données suffisantes actuellement disponibles pour définirles posologies totales et la durée du traitement concernant l'éradication decertaines mycoses (telles que les mucormycoses). La dose optimale n'est pasconnue. La posologie journalière totale peut aller jusqu'à 1 mg/kg par jourou 1,5 mg/kg tous les deux jours, dans les infections sévères causées parles germes les moins sensibles.

En aucun cas, la dose totale journalière ne doit excéder 1,5 mg/kg. Unsurdosage en amphotéricine B peut entrainer un arrêt cardiaque ou un arrêtcardiores­piratoire fatal (voir rubriques 4.4 et 4.9).

La durée de traitement pour les mycoses profondes peut être de 6 à12 semaines ou plus.

Voie intraveineuse (perfusion)

Ce médicament devra être administré en perfusion intraveineuse lente(environ 2 à 6 heures). La concentration pour la perfusion intraveineuse nedoit pas dépasser 0,1 mg/ml (1 mg/10 ml) (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

Insuffisance rénale.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.

En aucun cas, la dose totale journalière ne doit excéder 1,5 mg/kg. Unsurdosage en amphotéricine B peut entrainer un arrêt cardiaque ou un arrêtcardiores­piratoire fatal (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Fungizone est une amphotéricine B standard. Il existe d’autresspécialités à base d’amphotéricine B, sous forme liposomale ou sous formede complexe phospholipidique. Ces spécialités ne sont pas interchangeables carelles n’ont pas les mêmes posologies, modalités d’administration etindications. Vérifier le nom et le dosage de la spécialité ainsi que la doseprescrite avant chaque administration afin d’éviter tout risque de confusionet de surdosage accidentel en amphotéricine B.

Les premières doses, jusqu'à l'équilibration du traitement, sontadministrées sous surveillance médicale afin de vérifier l'absenced'hy­persensibilité immédiate et la posologie optimale (voirrubrique 4.2).

Des réactions aiguës telles que frissons, fièvre, nausées, vomissements,cép­halées, myalgies, arthralgies et hypotension sont courantes quandl'amphoté­ricine B est utilisée par voie intraveineuse. Ces manifestation­speuvent être réduites par l'administration d'antihistami­niques,d'anti­émétiques, d'antipyrétiques ou de corticoïdes (la durée de lacorticothérapie ainsi que les doses devant être réduites au minimum) (voirrubrique 4.8).

Une perfusion rapide, en moins d’une heure, a été associée, chez lesinsuffisants rénaux en particulier, à des hyperkaliémies et des arythmies. Cemédicament doit être administré en perfusion intraveineuse lente (voirrubrique 4.2).

La fonction rénale doit être fréquemment surveillée durant le traitement,en particulier le bilan électrolytique à la recherche d’une atteintetubulaire (notamment le potassium et le magnésium). Il convient de ne pasdépasser la dose cumulative de 5 g, dose à partir de laquelle, il existe unrisque d’insuffisance rénale permanente (voir rubrique 4.8).

La correction de la natrémie avant la mise en route du traitement peutdiminuer la toxicité de l’amphotéricine B sur la fonction rénale mais ellen’est pas envisageable chez tous les patients (en particulier en casd’insuffisance cardiaque, hypertension, cirrhose, insuffisance rénale) etpeut exposer à un risque d’hypokaliémie.

En raison de la toxicité de l’amphotéricine B sur la fonction rénale,l’élimi­nation rénale de la flucytosine peut être altérée. La surveillancede la fonction rénale doit être renforcée en cas d’association­d’amphotérici­ne B à la flucytosine.

En plus de la surveillance de la fonction rénale, il est recommandéégalement de surveiller régulièrement la fonction hépatique et lanumération sanguine. Les résultats de ces examens doivent permettred’ajuster les administrations ultérieures, voire stopper le traitement.

Si le traitement est interrompu pendant une période de plus de 7 jour, laposologie devra être reprise à la plus faible dose, par exemple 0,25 mg/kg depoids et augmentée progressivement (voir rubrique 4.2).

L’efficacité et la tolérance chez l’enfant n’ont pas étévérifiées par des études appropriées et bien contrôlées.

Des enfants ont été traités pour des infections fongiques systémiquessans qu’aucun effet indésirable inhabituel n’ait été signalé.

Ce médicament contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les risques d'interactions sont liés aux effets néphrotoxiques,hy­pokaliémiques et hématotoxiques de l'amphotéricine B.

+ Médicaments néphrotoxiques

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propreaugmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association estnécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits decontraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortesdoses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs » ou le foscarnet), lapentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

+ Médicaments hypokaliémiants

L’hypokaliémie est un facteur favorisant l’apparition de troubles durythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité decertains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments quipeuvent entrainer une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombred’interac­tions. Il s’agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ouassociés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide etde l’amphotéricine B (voie IV).

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Autres hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliserune surveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Zidovudine

Augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicitémédulla­ire).

Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.

+ Aminosides

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatinine plus importante que sous l'immunodépres­seurseul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

+ Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer unéventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'amphotéricine B lorsqu'elleest administrée pendant la grossesse.

Compte tenu du bénéfice maternel attendu, Fungizone 50 mg poudre poursolution injectable peut être administrée avec précaution durant lagrossesse. Une surveillance fœtale et néonatale est recommandée en raison duprofil d’effet indésirable produit (notamment surveillance rénale).

Le passage de l’amphotéricine B dans le lait humain n’est pas connu. Enraison de sa demi-vie longue, il est recommandé de cesser l’allaitement aucours du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés. La fréquence estdéfinie en utilisant la convention suivante : très fréquent (> 1/10),fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100),rare (> 1/10 000, < 1 000), très rare < 1/10 000) et inconnu (lafréquence ne peut être évaluée à partir des données disponibles).

* Les patients peuvent présenter une réaction à perfusion en début detraitement : fièvre, frissons, flush, malaise, nausées, vomissements,cép­halées, myalgies, arthralgies, hypotension (voir rubrique 4.4).

De rares cas de leucoencéphalo­pathies ont été rapportés le plus souventchez des sujets ayant subi une irradiation corporelle totale.

Altérations de la fonction rénale : azotémie, augmentation de lacréatinine sérique, voire insuffisance rénale.

L’atteinte peut être de type fonctionnel se traduisant par unevasoconstriction rénale aigüe dose-dépendante se traduisant par une oligurievoire une anurie et une hyperkaliémie.

L’atteinte peut être de type glomérulaire et peut parfois se traduire parune protéinurie, une hématurie.

L’atteinte peut être de type tubulaire se traduisant par une insuffisancerénale non oligurique voire une polyurie, une déplétion ionique(hypoka­liémie, hypomagnésémie), une acidose tubulaire distale (par diminutionde l’excrétion acide, et une diminution de la réabsorption desbicarbonates), une néphrocalcinose histologique, et des troubles de laconcentration urinaire (hyposthénurie, diabète insipide néphrogénique)L’ap­parition de cylindres tubulaires granuleux dans le sédiment urinaireconforte le diagnostic de la nécrose tubulaire aigüe.

Ces altérations régressent généralement à l’arrêt du traitement. Ilexiste un risque d’insuffisance rénale permanente pour des doses cumulativesde plus de 5 g (voir rubrique 4.4).

**** Une extravasion peut provoquer une irritation chimique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En aucun cas, la dose totale journalière ne doit excéder 1,5 mg/kg.

Des surdosages en amphotéricine B par voie injectable peuvent provoquer destroubles cardiaques avec arythmie potentiellement létale. Des dyskaliémiespeuvent être impliquées dans les atteintes cardiaques. Des casd’insuffisance rénale aigüe et de cytolyse hépatique ont été rapportés.Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatiquesera instauré. L’amphotéricine B n’est pas hémodialysable. En cas desurdosage, il est nécessaire de s’assurer que l’état du patient eststabilisé (incluant la restauration de l’équilibre électrolytique…) avantde réintroduire le traitement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antimycosique à usage systémique, codeATC : J : Anti‑infectieux généraux à usage systémique.

L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille despolyènes, extrait de Streptomyces nodosus.

L'amphotéricine B démontre une activité contre les germes responsables demycoses systémiques suivants :

· Candida albicans, Rhodotorula,

· Aspergillus fumigatus,

· Cryptococcus néoformans,

· Mucor mucedo, Absidia, Rhizopus,

· Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,

· Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée,

· Coccidioïdes immitis.

L'amphotéricine B démontre une activité faible ou relative (variable)contre les germes responsables de mycoses systémiques suivants :

· Candida non albicans, en particulier C. parapsilasis,

· Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome,

· Conidiabolus,

· Basidiobolus,

· Sporothrix schenckii dans le sporotrichose lymphocutanée,

· Coccidioïdes immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration répétée de doses d'environ 0,5 mg/kg/jour chezl'adulte, le pic moyen de concentration plasmatique s'étend de 0,5 à2 µg/ml. Après une baisse initiale rapide, l'état d'équilibre desconcentrations plasmatiques s'établit à environ 0,5 µg/ml. Une demi-vieplasmatique d'environ 15 jours suit une demi-vie initiale d'environ24 heures.

L'amphotéricine B est fortement liée aux protéines plasmatiques (>90 %) et est faiblement dialysable. Bien que l'on ne dispose pas d'information­sdétaillées sur la distribution tissulaire de l'amphotéricine B, le foiesemble être le site de stockage le plus important.

L'amphotéricine B est éliminée très lentement par les reins, 2 à 5 %de la dose administrée étant éliminés sous forme biologiquement active.Après arrêt du traitement, le produit peut être détecté dans les urinespendant 3 ou 4 semaines du fait de sa lente élimination. La bile peutreprésenter une importante voie d'élimination. L'insuffisance rénale ouhépatique n'affecte pas les taux sanguins.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Désoxycholate de sodium, phosphate disodique dodécahydraté, phosphatemono­sodique dihydraté.

6.2. Incompati­bilités

Ne pas reconstituer avec des solutions salines telles que les solutionsinjec­tables à base de chlorure de sodium. L’utilisation d’autres diluantsque celui recommandé ou, la présence de bactériostatiques (tels quel’alcool benzylique) peut provoquer la précipitation de l’antibiotique.

Compte-tenu du risque de précipitation, et en l'absence d'études decompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autresmédica­ments.

Tous les dispositifs d’administration intraveineuse doivent être lavésavec une solution injectable de glucose à 5 % préalablement à la perfusionde Fungizone.

En cas d’impossibilité, Fungizone devra être administré avec une autreligne de perfusion.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution

2 ans.

Après reconstitution et avant dilution

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée à 50 mg dans10 ml a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution/di­lution et avant utilisation relèventde la seule responsabilité de l’utilisateur.

Après dilution et obtention d’une Solution pour perfusion (0,1 mg/ml oumoins), le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisationnon immédiate, les durées et conditions de conservation aprèsreconsti­tution/diluti­on et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution

A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C). Conserver leconditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, reconstitution, dilution (voir la rubrique 6.3).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore de type I de 15 ml fermé par un bouchon encaoutchouc chlorobutyle.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Vérifier le nom et le dosage de la spécialité ainsi que la dose prescriteavant chaque administration afin d’éviter tout risque de confusion et desurdosage accidentel en amphotéricine B pouvant entrainer un arrêt cardiaqueou cardiorespiratoire fatal. En aucun cas, la dose totale journalière ne doitexcéder 1,5 mg/kg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.9).

Préparation de la solution pour perfusion : additionner au contenu du flacon(50 mg d'amphotéricine B) 10 ml d'eau pour préparations injectables.

Agiter vigoureusement le flacon afin d'obtenir une solution colloïdaleclaire, puis compléter avec du sérum glucosé à 5 % jusqu'à 500 ml(0,1 mg/ml) et utiliser immédiatement sans ajouter aucun médicament dans leliquide de perfusion. Le seul solvant utilisable est le sérum glucosé à 5 %.Le pH du soluté glucosé utilisé doit toujours être supérieur à 4,2. S'ilest plus acide, il est nécessaire d'y ajouter 1 ou 2 ml d'une solution detampon phosphate – auparavant stérilisée en autoclave à 121°C pendant30 minutes – avant de l'utiliser pour la dilution.

La composition de cette solution de tampon phosphate sera la suivante :

· Phosphate disodique anhydre 1,59 g.

· Phosphate monosodique anhydre 0,96 g.

· Eau distillée 100 ml.

Ne pas reconstituer avec des solutions salines. L'utilisation d'autresdiluants que ceux recommandés, ou la présence de bactériostatiques (tels quel'alcool benzylique) peut provoquer la précipitation de l'antibiotique. Ne pasutiliser la solution concentrée ou la solution de perfusion s'il y a des signesde précipitation ou de produits étrangers.

Une filtration membranaire „in‑line“ peut être utilisée pour laperfusion ; cependant, le diamètre moyen du pore de la membrane filtrante nedevra pas être inférieur à 1 µm afin de permettre le passage de ladispersion colloïdale.

La solution doit être préparée dans des conditions d’asepsie strictes.N’utiliser que des récipients et des aiguilles stériles.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 560 332 9 4 : poudre pour solution injectable en flacon (verre).Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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