Résumé des caractéristiques - FUNGSTER 250 mg, comprimé sécable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
FUNGSTER 250 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 281,25 mg de chlorhydrate de terbinafineéquivalent à 250 mg de terbinafine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés sécables.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des onychomycoses dues à des dermatophytes sensibles à laterbinafine.
Traitement des infections fongiques de la peau dues à des dermatophytessensibles à la terbinafine en cas de dermatophytose de la peau glabre, dedermatophytose inguinocrurale ou de dermatophytose du pied, lorsque letraitement par voie orale est jugé approprié compte tenu de la localisation,de la sévérité et de l’étendue de l’infection.
La terbinafine administrée per os est inefficace dans le Pityriasisversicolor (aussi connu comme le Tinea versicolor) et les candidosesvaginales.
Il convient de tenir compte des recommandations locales officiellesconcernant l’utilisation et la prescription appropriées desantifongiques.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieAdultes :
Un comprimé par jour.
Mode d’administration Les comprimés sécables sont à prendre par voie orale avec de l’eau, depréférence au cours du repas, et à la même heure chaque jour.Durée dutraitementLa durée du traitement dépend de l’indication et de la sévérité del’infection. Les durées de traitement habituelles sont les suivantes :
· Dermatophytose du pied (de type interdigital, plantaire/mocassin) : 2 à6 semaines.
· Dermatophytose de la peau glabre ou dermatophytose inguinocrurale : 2 à4 semaines.
· Onychomycose : la durée du traitement est généralement comprise entre6 semaines et 3 mois. Un traitement de 6 semaines pour les onychomycoses desongles des mains est le plus souvent suffisant. Concernant les onychomycoses desongles des pieds, un traitement de 12 semaines est le plus souvent suffisant,bien que quelques patients dont les ongles poussent lentement peuventnécessiter un traitement plus long (6 mois ou plus). La disparition complètedes signes cliniques peut ne survenir que plusieurs mois après l’arrêt dutraitement. Cela correspond au temps nécessaire à la croissance d’unongle sain.
Populations spécialesPatients âgés
Aucun élément ne suggère que les patients âgés nécessitent desposologies différentes de celles utilisées chez les patients plus jeunes. Lapossibilité d’une altération de la fonction hépatique ou rénale doit êtreenvisagée dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.4 « Mises en gardespéciales et précautions d’emploi »).
Insuffisance hépatique
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une maladiehépatique chronique ou active (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez les patientsprésentant une maladie hépatique pré-existante légère ou grave,l'élimination de la terbinafine peut être réduite (voir rubrique 5.2 ; voirégalement rubriques 4.3 et 4.4 concernant les patients insuffisantshépatiques).
Insuffisance rénale
L’utilisation de terbinafine n’est pas recommandée chez les patientsprésentant une fonction rénale réduite (clairance de la créatinine <50 ml/minute ou créatininémie > 300 μmol/l) car elle n’a pas étéétudiée de manière adéquate (voir rubriques 4.3 et 4.4).
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la terbinafine ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Maladie hépatique chronique ou active (voir rubrique 4.4)
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min)
· En association avec la tétrabénazine (voir rubrique 4.5)
· Allaitement
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en gardes spécialesAvant d’initier un traitement par la terbinafine, il convient d’informerle patient de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement et deconsulter le plus rapidement possible un médecin ou un service d'urgences encas de survenue de signes ou de symptômes persistants et sans cause apparentetels que : nausées, diminution de l’appétit, fatigue, vomissements, douleursde l’hypochondre droit, fièvre, angine ou autre infection, atteinte cutanéerapidement extensive, disséminée ou touchant les muqueuses, prurit, asthénieimportante, ictère, urines foncées ou selles décolorées.
Fonction hépatiqueLa terbinafine est contre-indiquée chez les patients présentant une maladiehépatique chronique ou active.
Avant d'instaurer un traitement par la terbinafine, il convient de réaliserun bilan hépatique puisqu’une atteinte hépatique peut survenir chez despatients avec ou sans maladie hépatique pré-existante. Par conséquent, il estrecommandé d’effectuer régulièrement des bilans hépatiques (après 4 à6 semaines de traitement).
Le traitement par la terbinafine orale doit être arrêté et un contrôle dela fonction hépatique doit être immédiatement réalisé chez les patientsprésentant l’un des symptômes suivants : nausées, diminution del’appétit, fatigue, vomissements, douleurs de l’hypochondre droit, ictère,urines foncées ou selles décolorées.
Le traitement par la terbinafine doit être immédiatement arrêté en casd’augmentation des enzymes hépatiques.
De rares cas d'insuffisances hépatiques graves ont été rapportés chez despatients traités par la terbinafine, certains ayant pu conduire à unetransplantation hépatique ou un décès. Dans la majorité de ces cas, lespatients présentaient des affections sous-jacentes graves (voir rubriques4.3 et 4.8).
Effets dermatologiquesLa survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrileassocié à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématiquegénéralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose l'arrêt du traitement etcontre-indique toute nouvelle administration.
Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés chez lespatients traités par la terbinafine telles que :
· Fréquence rare : syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermiquetoxique
· Fréquence indéterminée : éruption cutanée d’origine médicamenteuses’accompagnant d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESSsyndrome).
Lupus érythémateux ou psoriasis préexistant
La terbinafine doit être prescrite avec précaution chez les patients ayantun psoriasis ou un lupus érythémateux pré-existant car de très rares cas delupus érythémateux ont été rapportés chez les patients traités par laterbinafine. De plus, des cas d’exacerbation de psoriasis et de lupusérythémateux cutanés et systémiques ont été rapportés depuis lacommercialisation de la terbinafine.
Effets hématologiquesDe très rares cas de troubles hématologiques (neutropénie, agranulocytose,thrombopénie, pancytopénie) ont été rapportés chez les patients traitéspar la terbinafine. Le bilan étiologique d’un trouble hématologiquesurvenant chez les patients traités par la terbinafine doit être réalisé etune modification du traitement, y compris un arrêt du traitement, doit êtreenvisagée.
Altération de la fonction rénaleChez les patients présentant une altération de la fonction rénale(clairance de la créatinine <50 mL/min ou créatininémie >300 µmol/L),l'utilisation de la terbinafine n'est pas recommandée car elle n’a pas étéétudiée de manière adéquate (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Enfants
En l'absence d'études spécifiques, l'utilisation de la terbinafine par voieorale n'est pas recommandée.
Précautions d'emploiDans de rares cas, ce médicament peut provoquer une altération ou perteréversible du goût ; le traitement par la terbinafine est déconseillé chezles personnes utilisant leurs facultés gustatives à des fins professionnelles(voir rubrique 4.8).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Des études in vitro et in vivo ont montré que la terbinafine inhibe lemétabolisme médié par la CYP2D6 et a un impact négligeable sur la clairancede la plupart des médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450.Les patients bénéficiant d’un traitement concomitant par des médicamentsprincipalement métabolisés par CYP2D6 et disposant d’une margethérapeutique étroite doivent faire l’objet d’une surveillance (voirci-dessous).
La clairance plasmatique de la terbinafine peut être accélérée par lesmédicaments inducteurs du métabolisme et ralentie par les médicamentsinhibant le cytochrome P450. En cas de prise concomitante de ces médicaments,il peut être nécessaire d’ajuster en conséquence la dose deterbinafine.
Associations contre-indiquées+ Tétrabénazine
Augmentation, possiblement très importante, de l’exposition desmétabolites actifs de la tétrabénazine.
Associations déconseillées+ Codéine
Risque d’inefficacité de l’opiacé par inhibition de son métabolismepar l’inhibiteur.
+ Méquitazine
Risque de majoration des effets indésirables de la méquitazine, parinhibition de son métabolisme par l’inhibiteur enzymatique.
+ Tamoxifène
Risque de baisse de l'efficacité du tamoxifène, par inhibition de laformation de son métabolite actif par la terbinafine.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi+ Ciclosporine
Diminution des concentrations sanguines de ciclosporine.
Contrôle des concentrations sanguines de ciclosporine et adaptationéventuelle de sa posologie pendant le traitement par terbinafine et aprèsson arrêt.
+ Métoprolol
Chez l'insuffisant cardiaque, risque d'augmentation des effets indésirablesdu métoprolol, par diminution de son métabolisme hépatique par laterbinafine.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie du métoprololpendant le traitement par la terbinafine.
+ Propafénone
Risque d'augmentation des effets indésirables de la propafénone pardiminution de son métabolisme hépatique par la terbinafine.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de lapropafénone pendant le traitement par la terbinafine.
+ Rifampicine
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de laterbinafine, par augmentation de son métabolisme hépatique par larifampicine.
Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de laterbinafine pendant le traitement par la rifampicine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu.
En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dansl'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au coursd'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, il n'existe pasactuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventueleffet malformatif ou fœtotoxique de la terbinafine lorsqu'elle est administréependant la grossesse.
En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser ce produit pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la mèrenécessite un traitement par terbinafine par voie orale et si le bénéficeattendu pour la mère est supérieur au risque encouru par le fœtus.
AllaitementLa terbinafine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, ceproduit ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
FertilitéLes études sur la fertilité chez l’animal suggèrent l’absenced’effet indésirable de la terbinafine orale.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Aucune étude sur les effets du traitement par terbinafine sur la capacitéà conduire et à utiliser des machines n’a été menée.
Les patients qui ressentent des sensations vertigineuses doivent éviter deconduire des véhicules ou utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
10% des patients ayant participé aux études cliniques ont présenté deseffets indésirables.
Les effets indésirables les plus fréquents sont les troublesgastro-intestinaux (5%).
Les effets indésirables, rapportés avec la terbinafine, soit au cours desessais cliniques, soit après la commercialisation du médicament (notificationspontanée ou littérature), sont présentés dans le tableau 1 par SystèmeOrgane Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : trèsfréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquente (≥1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
Tableau 1. Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ouaprès commercialisation
| Infections et infestations | |
| Très rare : | Eruption pustuleuse |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | |
| Peu fréquent : | Anémie |
| Très rare : | Neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, pancytopénie |
| Affections du système immunitaire | |
| Très rare : | Réaction anaphylactique, angiœdème, lupus érythémateux cutané etsystémique |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
| Très fréquent : | Appétit diminué |
| Affections psychiatriques | |
| Fréquent : | Dépression |
| Peu fréquent : | Anxiété |
| Affections du système nerveux | |
| Très fréquent : | Céphalée |
| Fréquent : | Dysgueusie*, agueusie*, sensation vertigineuse |
| Peu fréquent : | Paresthésie, hypoesthésie |
| Fréquence indéterminée : | Anosmie |
| Affections oculaires | |
| Fréquent : | Vision trouble, déficience visuelle, diminution de l’acuité visuelle |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | |
| Peu fréquent : | Acouphènes |
| Fréquence indéterminée : | Hypoacousie, altération de l’audition |
| Affections vasculaires | |
| Fréquence indéterminée : | Vascularite |
| Affections gastro-intestinales | |
| Très fréquent : | Distension abdominale, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales,diarrhée |
| Fréquence indéterminée : | Pancréatite |
| Affections hépatobiliaires | |
| Rare : | Insuffisance hépatique dont certains cas ont exceptionnellement conduit àla transplantation hépatique ou au décès, hépatite, ictère, cholestase,augmentation des taux d’enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4) |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Très fréquent : | Rash, urticaire |
| Peu fréquent : | Réactions de photosensibilité, photodermatose, réaction allergique dephotosensibilité, lucite polymorphe |
| Très rare : | Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome deLyell), pustulose exanthèmateuse aigue généralisée (PEAG), érythèmepolymorphe, toxidermie, dermatite exfoliatrice ou bulleuse, éruptionvésiculaire, éruption psoriasiforme ou exacerbation de psoriasis,alopécie |
| Fréquence indéterminée : | Syndrome DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avechyperéosinophilie et symptômes systémiques). |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
| Très fréquent : | Arthralgie, myalgie |
| Fréquence indéterminée : | Rhabdomyolyse |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Fréquent : | Fatigue |
| Peu fréquent : | Fièvre |
| Fréquence indéterminée : | Syndrome grippal |
| Investigations | |
| Peu fréquent : | Perte de poids |
| Fréquence indéterminée : | Créatine phosphokinase augmentée |
| * Hypogueusie, voire agueusie, qui disparaît généralement dans lessemaines qui suivent l’arrêt du traitement. Des cas isolés d’hypogueusieprolongée ont été rapportés. Perte de poids secondaire à une hypogueusie. | |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Quelques cas de surdosage (jusqu'à 5 g) ont été rapportés, entraînantdes céphalées, des nausées, des douleurs dans la partie supérieure del'abdomen et des sensations vertigineuses.
Le traitement recommandé du surdosage consiste en une élimination duproduit principalement par une administration éventuelle de charbon actif, etun traitement symptomatique si nécessaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques à usage systémique, CodeATC : D01BA02.
Mécanisme d’actionLa terbinafine est une allylamine qui dispose d’une activité antifongiqueà large spectre. À faibles concentrations, la terbinafine dispose d’uneactivité fongicide contre les dermatophytes (Trichophyton, Microsporum,Epidermophyton) et certains champignons dimorphiques.
La terbinafine interfère spécifiquement avec la biosynthèse des stérolsfongiques à une étape précoce. Ce phénomène conduit à un déficit energostérol et à une accumulation intracellulaire de squalène, entraînant lamort de la cellule fongique. La terbinafine agit en inhibant lasqualène-époxydase présente dans la membrane de la cellule fongique.
La squalène-époxydase est une enzyme qui n’est pas liée au système ducytochrome P450. La terbinafine n’influence pas le métabolisme des hormoneset des autres médicaments.
En cas d’administration par voie orale, le médicament se concentre dans lapeau et l’accumulation de squalène serait liée à son activitéfongicide.
Étant donné que les tests de sensibilité des dermatophytoses ne sont passtandardisés, les informations fournies ci-dessous ne visent qu’à donner desindications sur les probabilités que des micro-organismes soient ou nonsensibles à la terbinafine.
La sensibilité à la terbinafine des différentes espèces de champignons,basée sur des cultures standards de champignons, est la suivante (CMI90 enmg/ml) :
| Micro-organisme | CMI 90 (µg/ml) |
| Trichophyum rubrum | 0,006 |
| T. mentagrophytes | 0,003 |
| T. verrucosum | 0,003 |
| Microsporum canis | 0,006 |
| Pityrosporup spp. | 0,78 |
La terbinafine administrée par voie orale est inactive contre lepityriasis versicolor.
Aucun cas de résistance humaine à des champignons pathogènes n’a étésignalé en association avec l’utilisation de la terbinafine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionLa terbinafine administrée par voie orale est bien absorbée (>70%).
Après administration unique d’un comprimé dosé à 250 mg, le picplasmatique moyen (1,30 µg/mL) est atteint dans les 90 minutes suivantla prise.
A 28 jours, quand environ 70% de l’état d’équilibre est atteint, cepic de concentration augmente d’environ 25%, et l’ASC plasmatique progressed’un facteur 2,3 par comparaison à une dose unique.
Dans ces conditions, on peut estimer la demi-vie d’accumulation ou demi-vieeffective à environ 30 heures.
La biodisponibilité de la terbinafine est modérément influencée par laprise de nourriture, mais pas suffisamment pour nécessiter un ajustement de ladose (augmentation de l’ASC de moins de 20%).
DistributionLa terbinafine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99 %), demanière non saturable.
La terbinafine se répand rapidement dans le derme et se concentre dans lacouche cornée lipophile. La terbinafine est également sécrétée dans lesébum, atteignant ainsi des concentrations élevées dans les folliculespileux, les cheveux et la peau riche en sébum.
Il existe également des preuves montrant que la terbinafine est présentedans les ongles dès les premières semaines de traitement.
BiotransformationLa terbinafine est métabolisée rapidement et en quantité importante par aumoins 7 isoenzymes CYP dont principalement les CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8et CYP2C19. Les métabolites formés ne possèdent pas d'activité antifongique.Leur excrétion est principalement urinaire.
BiodisponibilitéLa biodisponibilité absolue de la terbinafine sous l'effet du premierpassage hépatique est d'environ 40%.
EliminationL’excrétion est majoritairement urinaire (70%), obéissant à un processuspluri-exponentiel qui se caractérise par une demi-vie terminaled’élimination plasmatique de l’ordre de 400 heures.
Populations spécialesL’âge ne semble pas modifier de manière importante la pharmacocinétiquede la terbinafine.
Les études pharmacocinétiques à dose unique, chez le patient insuffisantrénal (clairance de la créatinine < 50 mL/min) ou chez le patientprésentant une maladie hépatique préexistante, ont montré une baissed’environ 50% de la clairance de la terbinafine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à long terme (jusqu’à un an) menée chez le ratet le chien n’ont révélé aucun effet toxique manifeste chez ces deuxespèces avec des doses orales allant jusqu’à environ 100 mg/kg/jour. En casd’utilisation de fortes doses orales, le foie a été identifié comme organecible potentiel, tout comme les reins.
Une étude de carcinogénicité orale d’une durée de deux ans menée chezla souris n’a révélé aucune manifestation néoplasique ou autre anomaliequi pourrait être attribuée au traitement, et ce avec des doses allantjusqu’à 130 mg/kg/jour pour les mâles et 156 mg/kg/jour pour les femelles.Une étude de carcinogénicité d’une durée de deux ans menée chez le rat amis en évidence une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques chezles mâles à la dose la plus élevée, à savoir 69 mg/kg/jour. Lesaltérations pouvant être associées à une prolifération des peroxysomessemblent spécifiques à cette espèce, puisqu’elles n’ont pas étéobservées dans les études de carcinogénicité menées chez la souris, lechien et le singe.
Au cours des études utilisant de fortes doses menées chez le singe, destroubles de la réfraction de la rétine ont été observés avec des doses plusfortes (dose sans effet toxique de 50 mg/kg). Ces troubles étaient associésà la présence d’un métabolite de la terbinafine dans le tissu oculaire etont disparu après l’arrêt de l’administration du médicament. Ilsn’étaient associés à aucune altération histologique.
Une série standard d’études de génotoxicité in vitro et in vivo n’arévélé aucun signe de potentiel mutagène ou clastogène.
Aucun effet indésirable sur la fertilité ou d’autres paramètres de lareproduction n’a été observé lors des études menées chez le rat etle lapin.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Cellulose microcristalline, hypromellose (E464), carboxyméthylamidon sodique(type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Aucune précaution particulière de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 28, 42 ou 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/aluminium)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PIERRE FABRE DERMATOLOGIE
45 PLACE ABEL GANCE
92100 BOULOGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 371 185 9 0 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Aluminium).
· 34009 371 186 5 1 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Aluminium).
· 34009 567 795 4 3 : 42 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Aluminium).
· 34009 567 864 6 6 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
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