FUROSEMIDE ACCORD 20 mg/2 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FUROSEMIDE ACCORD 20 mg/2 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Furosémide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....20 mg

Pour une ampoule de 2 ml.

Excipients à effet notoire : 2 ml de solution injectable stérilecontiennent 7,4 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide, incolore ou presque incolore (pH : 8,0 à 9,3).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le furosémide est un diurétique puissant et son utilisation estrecommandée lorsqu’une diurèse rapide et efficace est requise. Il estutilisé en cas d’urgence ou lorsque le traitement par voie orale n’est pasréalisable.

Les indications incluent :

· Œdèmes et/ou ascites d'origine cardiaque ou hépatique.

· Œdèmes d'origine rénale (en cas de syndrome néphrotique, le traitementde la maladie sous-jacente est essentiel).

· Œdème pulmonaire (par exemple en cas d'insuffisance cardiaqueaiguë).

· Crise hypertensive (en plus d'autres mesures thérapeutiques).

4.2. Posologie et mode d'administration

L'administration parentérale de furosémide est indiquée quand letraitement oral est impossible ou inefficace (par exemple en cas de réductionde l'absorption intestinale) ou quand un effet rapide est nécessaire.

Pour obtenir une efficacité optimale et inhiber la contre-régulation, ilest généralement préférable d'utiliser le furosémide en perfusion continueplutôt qu'en injections répétées en bolus.

Il convient de considérer les recommandations cliniques actuelles sidisponibles.

Si une perfusion continue de furosémide n'est pas faisable pour letraitement d'entretien après une ou plusieurs administrations aiguës en bolus,il est préférable, pour le traitement d'entretien, d'administrer des dosesfaibles à des intervalles courts (environ toutes les 4 heures) plutôt qued'administrer des doses fortes en bolus à des intervalles plus longs.

Le traitement doit être adapté à la réponse du patient afin d’obtenirun effet thérapeutique maximal et tout en déterminant la dose minimalenécessaire pour maintenir cette réponse.

L'administration intraveineuse de furosémide doit être lente ; il ne fautpas dépasser un débit de 4 mg par minute et ne jamais mélanger lefurosémide à d'autres médicaments dans la même seringue.

L'administration intramusculaire doit être réservée à des casexceptionnels, quand ni l'administration orale ni l'administration intraveineusene sont possibles. Soulignons que l'injection intramusculaire ne convient paspour le traitement d'affections aiguës telles que l'œdème pulmonaire.

Adultes

Sauf avis médical contraire, la dose initiale recommandée pour les adulteset adolescents de plus de 15 ans est de 20 à 40 mg (1 ou 2 ampoules) parvoie intraveineuse (ou exceptionnellement intramusculaire) ; la dose maximaleest fonction de la réponse individuelle. Si des doses plus fortes sontnécessaires, il faut augmenter la dose par paliers de 20 mg et respecter unintervalle d'au moins deux heures entre les administrations.

Chez l'adulte, la dose journalière maximale recommandée est de 1500 mg defurosémide.

En cas de perfusion continue, le furosémide doit être administré nondilué en utilisant une pompe de perfusion à débit constant, ou la solutionpeut être diluée dans un solvant compatible comme le chlorure de sodium ou unesolution de Ringer. Dans ce cas, le débit de perfusion ne doit pas dépasser4 mg/minute.

L'administration parentérale de furosémide est indiquée quand letraitement oral est impossible ou inefficace (par exemple en cas de réductionde l'absorption intestinale) ou quand un effet rapide est nécessaire. En casd'utilisation de la voie parentérale, il est recommandé de prendre le relaipar voie orale aussi rapidement que possible.

Chez l'enfant et l'adolescent (jusqu'à l'âge de 18 ans)

L’expérience chez l'enfant et l'adolescent est limitée. Chez l'enfant etl'adolescent de moins de 15 ans, l'administration intraveineuse de furosémiden'est recommandée que pour des cas exceptionnels.

Il faut adapter la posologie en fonction du poids et la dose recommandée estcomprise entre 0,5 et 1 mg/kg/jour, la dose journalière totale maximaleétant de 20 mg.

Il est recommandé de prendre le relai par voie orale aussi rapidement quepossible.

Insuffisance rénale

En cas d'altération sévère de la fonction rénale (taux sérique decréatinine > 5 mg/dl), il est recommandé de ne pas dépasser un débit deperfusion de 2,5 mg par minute.

Patients âgés

La dose initiale recommandée est de 20 mg/jour; ensuite, augmenterprogres­sivement la dose jusqu'à obtention de la réponse souhaitée.

Recommandations posologiques particulières

Chez l'adulte, les posologies sont les suivantes dans les diversesindica­tions :

Œdèmes liés à une insuffisance cardiaque congestive chroniqueet aiguë

La dose initiale recommandée est de 20 à 40 mg par jour. Au besoin, cettedose peut être adaptée en fonction de la réponse du patient. Cette dosedoit-être fractionnée en deux ou trois doses par jour en cas d'insuffisance­cardiaque congestive chronique et doit être utilisée en bolus en casd'insuffisance cardiaque congestive aiguë.

Œdèmes liés à une néphropathie

La dose initiale recommandée est de 20 à 40 mg par jour. Au besoin, cettedose peut être adaptée en fonction de la réponse. La dose journalière totalepeut être administrée en une seule fois ou être fractionnée en plusieursdoses réparties dans la journée.

Si ce traitement ne permet pas d'obtenir une augmentation optimale del'excrétion liquidienne, le furosémide doit être administré en perfusionintra­veineuse continue, sous un débit initial de 50 à 100 mg par heure.

Avant d'entreprendre l'administration de furosémide, il faut corrigerl'hypo­volémie, l'hypotension et les anomalies de l'équilibre acido-basique etélectrolytique.

Chez les patients dialysés, les doses d'entretien usuelles sont comprisesentre 250 mg et 1500 mg par jour.

En cas de syndrome néphrotique, il faut soigneusement ajuster la posologieen raison du risque d'augmentation de la fréquence des événementsindé­sirables.

Œdèmes d'origine hépatique

Quand un traitement intraveineux est absolument indispensable, la doseinitiale doit être comprise entre 20 mg et 40 mg. Au besoin, cette dose peutêtre ajustée en fonction de la réponse. La dose journalière totale peutêtre administrée en une fois ou être fractionnée en plusieurs doses.

Le furosémide peut être associé à des antagonistes de l'aldostéronequand ces derniers ne sont pas assez efficaces en monothérapie. Afin d'éviterles complications telles que troubles orthostatiques, perturbations del'équilibre acido-basique ou électrolytique ou encéphalopathie hépatique, ilfaut soigneusement ajuster la dose de façon à obtenir une déperditionli­quidienne progressive. Chez l'adulte, cette dose peut induire une perte depoids journalière d'environ 0,5 kg.

En cas d’ascites associées à un œdème, la perte de poids induite parl'augmentation de la diurèse ne doit pas dépasser 1 kg par jour.

Œdème pulmonaire (en cas d'insuffisance cardiaque aiguë) :

Il faut administrer initialement une dose de 40 mg de furosémide par voieintraveineuse. Si l'état du patient l'exige, une autre injection de 20 à40 mg de furosémide est réalisée 30 à 60 minutes plus tard.

Le furosémide doit être associé à d’autres mesures thérapeutiques.

Crise hypertensive (en association avec d'autres mesures thérapeutiques)

Pour la crise hypertensive, la dose initiale recommandée est de 20 mg à40 mg, administrée en injection intraveineuse en bolus. Au besoin, adaptercette dose en fonction de la réponse.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale avec oligo-anurie réfractaire au furosémide.

· Insuffisance rénale secondaire à une intoxication par des substancesnép­hrotoxiques ou hépatotoxiques.

· Insuffisance rénale associée à un coma hépatique.

· Hypokaliémie sévère, hyponatrémie sévère.

· Hypovolémie avec ou sans hypotension ou déshydratation.

· Précoma et coma dus à une encéphalopathie hépatique.

· Hypersensibilité aux sulfamides (par exemple sulfonylurées ouantibiotiques de la classe des sulfamides).

· L'usage du furosémide est contre-indiqué pendant l'allaitement (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance soigneuse est indispensable dans les cas suivants :

· Obstruction partielle des voies urinaires (par exemple hypertrophie de laprostate). Il faut assurer l'évacuation des urines.

· Hypotension ou risque élevé de diminution importante de la pressionartérielle (sténose artérielle coronarienne ou sténose artériellecéré­brale).

· Diabète patent ou latent ou anomalie de la glycémie (il fautrégulièrement contrôler la glycémie).

· Goutte et hyperuricémie (il faut régulièrement contrôlerl'uri­cémie).

· Maladie hépatique ou syndrome hépatorénal (insuffisance rénale liéeà une maladie hépatique grave).

· Hypoprotéinémie (liée à un syndrome néphrotique ; dans ce cas,l'effet du furosémide peut être atténué et son ototoxicité accrue).

· Administration concomitante de sels de lithium (il faut surveiller lalithiémie, voir rubrique 4.5).

· Porphyrie aiguë (l'emploi des diurétiques est considéré commedangereux en cas de porphyrie aiguë et il faut donc être prudent).

· Une diurèse trop importante peut provoquer une hypotension orthostatiqueou des hypotentsions aigues.

· Les AINS peuvent antagoniser l’effet antidiurétique du furosémide etdes autres antidiurétiques. L’utilisation d’AINS avec des diurétiques peutaugmenter le risque de néphrotoxicité.

· Avant de commencer le traitement et lorsqu’indiqué, il convient decorriger l’hypotension ou l’hypovolémie.

Il faut prudemment ajuster la dose dans les situations suivantes:

· Anomalies électrolytiques (par exemple hypokaliémie, hyponatrémie). Unesupplémentation potassique et/ou des mesures diététiques peuvent êtrenécessaires pour contrôler ou prévenir l’hypokaliémie.

· Anomalies de l'équilibre liquidien, déshydratation, réduction du volumesanguin avec collapsus circulatoire et risque de thrombose et d'embolie, enparticulier chez les patients âgés, en cas d'utilisation excessive.

· Ototoxicité (si le débit dépasse 4 mg/ml). L'administrati­onconcomitante d'autres produits ototoxiques peut augmenter le risque, voirrubrique 4.5.

· Administration de doses élevées.

· Néphropathies évolutives et graves

· Administration avec du sorbitol. L'administration simultanée des deuxsubstances peut aggraver la déshydratation (le sorbitol peut provoquer unedéperdition liquidienne supplémentaire en induisant une diarrhée).

· Lupus érythémateux.

· Médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT.

Une hypotension symptomatique causant vertiges, évanouissements ou pertes deconscience peut apparaître chez certains patients traités par du furosémide,en particulier chez les patients âgés, les patients prenant d’autrestraitements susceptibles de causer de l’hypotension et chez les patientsprésentant d’autres problèmes médicaux impliquant un risqued’hypoten­sion.

Prématurés (risque d'apparition d'une néphrocalcino­se/d'une lithiaserénale ; il faut surveiller la fonction rénale et pratiquer une échographierénale). Chez les prématurés souffrant de syndrome de détresse respiratoire,un traitement diurétique par le furosémide pendant les premières semaines dela vie peut augmenter le risque de persistance du canal artériel.

Il convient d’être prudent chez les patients sujets à des troublesélectro­lytiques.

Pendant un traitement par le furosémide, il est généralement recommandéde contrôler régulièrement les taux sériques de sodium, potassium etcréatinine ; une surveillance particulièrement étroite est indispensable chezles patients encourant un risque élevé de troubles électrolytiques ou en casde déperdition liquidienne supplémentaire importante (par exemple en raison devomissements ou d'une diarrhée).

L'hypovolémie et la déshydratation ainsi que toute anomalie notable del'équilibre électrolytique ou acido-basique doivent être corrigés. Cela peutnécessiter l’arrêt temporaire du traitement par le furosémide.

Chez les patients présentant un risque élevé de développer uneinsuffisance rénale liée aux produits de contrastes iodés, il est recommandéde ne pas utiliser de furosémide pour prévenir cette insuffisance rénale.

Utilisation concomitante avec la rispéridone

Lors d’études contrôlées versus placebo portant sur l’utilisation dela rispéridone chez des patients âgés souffrant de démence, un taux demortalité plus élevé a été observé chez les patients traités parl’association de furosémide et de rispéridone (7,3 % ; âge moyen 89 ans,intervalle 75–97 ans) que chez les patients traités par la rispéridone seule(3,1 % ; âge moyen 84 ans, intervalle 70–96 ans) ou par le furosémide seul(4,1 % ; âge moyen 80 ans, intervalle 67–90 ans). L’utilisation­concomitante de rispéridone et d’autres diurétiques (principalement lesdiurétiques thiazidiques utilisés à faible dose) n’a pas été associée àdes résultats semblables.

Aucun mécanisme physiopathologique n’a été identifié pour expliquer cerésultat, ni aucune constante dans la cause des décès. Néanmoins, ilconvient d’user de prudence et de prendre en compte le rapportrisques/bé­néfices de cette association ou d’un traitement concomitant avecd’autres diurétiques puissants avant de décider de l’utiliser. Aucuneaugmentation du taux de mortalité n’a été relevée chez les patients quiprenaient d’autres diurétiques en association à la rispéridone. Quel quesoit le traitement, la déshydratation était un facteur de risque global demortalité et doit par conséquent être évitée chez les patients âgéssouffrant de démence (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Photosensibilité : Des cas de réaction de photosensibilité ont étésignalés sous traitement par des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il estrecommandé d'arrêter celui-ci. S'il est jugé nécessaire de réadministrer undiurétique thiazidique, il est recommandé de protéger les régions du corpsexposées aux UVA solaires ou artificiels.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg par ml), ce quisignifie qu’il est essentiellement « exempt de sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Lithium

Le furosémide peut réduire l'excrétion du lithium, ce qui provoque uneaugmentation de la cardiotoxicité et des autres effets toxiques du lithium. Ilest donc déconseillé d'utiliser les deux médicaments en même temps. Si cetteassociation est jugée nécessaire, il faut étroitement surveiller lalithiémie et, au besoin, ajuster la posologie de lithium.

+ Rispéridone

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante derispéridone, et on doit prendre en compte le rapport risques / bénéfices decette association ou d’un traitement concomitant avec le furosémide ou avecd’autres diurétiques puissants avant de décider de les utiliser. Voir larubrique 4.4, Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, concernantla mortalité accrue chez les patients âgés souffrant de démence quireçoivent de façon concomitante de la rispéridone

+ Médicaments ototoxiques

Le furosémide peut accentuer l'ototoxicité de certains médicaments, parexemple le cisplatine ou les antibiotiques aminosides tels que kanamycine,gen­tamicine et tobramycine, en particulier en cas d'insuffisance rénale. Etantdonné qu'il peut en résulter des lésions irréversibles, il ne faut associerces médicaments au furosémide que sur indication médicale justifiée.

+ Hydrate de chloral

Dans des cas isolés, l'administration intraveineuse de furosémide pendantles 24 heures précédant celle d'hydrate de chloral peut provoquer un flush,une hyperhidrose, une anxiété, des nausées, une augmentation de la pressionartérielle et une tachycardie. L'administration simultanée de furosémide etd'hydrate de chloral est donc déconseillée.

+ Carbamazépine et aminoglutéthimide

L'administration concomitante de carbamazépine ou d'aminoglutéthimide peutaugmenter le risque d'hyponatrémie.

+ Autres agents antihypertenseurs :

L'effet d'autres antihypertenseurs (certains agents diurétiques et d'autresmédicaments diminuant la pression artérielle) peut être potentialisé parl'administration concomitante de furosémide.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) etantagonistes de l'angiotensine II

Les effets hypotenseurs et/ou rénaux sont potentialisés lors d'uneadministration concomitante avec du furosémide. Une chute sévère de lapression artérielle avec un choc dans les cas extrêmes et une détériorationde la fonction rénale (insuffisance rénale aiguë dans des cas isolés) ontété observés en association avec des UEC, lorsque l’IEC a été administrépour la première fois, ou pour la première fois à une dose élevée(hypotension première dose). Il est recommandé de réduire ou d'interrompre letraitement par le furosémide au moins trois jours précédant l'administrationde ces médicaments.

Les patients prenant des diurétiques peuvent souffrir d'hypotension etd’une détérioration de la fonction rénale ; une insuffisance rénale peutégalement se produire au cours de la première administration ou avec lapremière administration de doses élevées d’IEC ou d'un antagoniste durécepteur de l'angiotensine II.

+ Thiazidiques

L'interaction entre le furosémide et les thiazidiques induit un effetdiurétique synergique (excrétion du sodium et du potassium), ce qui entraîneune augmentation du risque de déshydratation, d'hyponatrémie etd'hypokaliémie.

+ Agents antidiabétiques

Une diminution de la tolérance au glucose est possible étant donné que lefurosémide peut atténuer l'effet des hypoglycémiants.

+ Metformine

Les taux sanguins de metformine peuvent être augmentés par le furosémide.A l'in­verse, la metformine peut diminuer la concentration de furosémide. Lerisque est lié à une augmentation de la fréquence de l'acidose lactique encas d'insuffisance rénale fonctionnelle.

+ Glycosides cardiaques (par exemple digoxine) et d'autres médicaments quipeuvent provoquer la prolongation de l'intervalle QT:

Une diminution du taux de potassium peut augmenter la toxicité desdigitaliques; pour cette raison, le taux de potassium doit êtresurveillée.

Certains troubles électrolytiques peuvent augmenter la toxicité de certainsmédicaments administrés simultanément qui peuvent causer une prolongation del'intervalle QT (antiarythmiques de classe Ia et antiarythmiques de classe IIIcomme l'amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l’ibutilide et lesquinolones). La surveillance des concentrations plasmatiques de potassium et del'ECG est recommandée.

+ Fibrates

Les taux sanguins de furosémide et des dérivés de l'acide fibrique (parexemple clofibrate et fénofibrate) peuvent être augmentés lors d'uneadministration simultanée (en particulier en cas d'hypoalbuminémie, parexemple en cas de syndrome néphrotique). L'augmentation de l'effet(augmen­tation de la diurèse et des symptômes musculaires) doit êtresurveillée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens et salicylés à forte dose

Les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (y compris les coxibs) peuventinduire une insuffisance rénale aiguë en cas d'hypovolémie préexistante etreduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur du furosémide.En cas d'administration concomitante de salicylés à forte dose, le risque detoxicité des salicylés peut être augmenté par suite d'une réduction del'excrétion rénale ou d'une modification de la fonction rénale.

+ Médicaments néphrotoxiques (par exemple polymyxines, aminosides,cép­halosporines, organoplatines, immunosuppresseurs, agents de contrasteiodés, foscarnet, pentaminidine) :

Le furosémide peut accentuer la néphrotoxicité des médicamentsnép­hrotoxiques

Les antibiotiques tels que les céphalosporines : la fonction rénale peut sedégrader chez les patients traités par le furosémide et par de fortes dosesde certaines céphalosporines.

L'administration simultanée de cisplatine et de furosémide expose à deseffets ototoxiques. En outre, la néphrotoxicité du cisplatine peut êtreaccentuée si le furosémide n'est pas administré à faibles doses (par exemple40 mg chez les patients à fonction rénale normale) et avec un bilan hydriquepositif, dans le cadre d'une diurèse forcée pendant un traitement par lecisplatine.

+ Médicaments soumis à une importante sécrétion tubulaire rénale

Le probénécide, le méthotrexate et d'autres médicaments qui, comme lefurosémide, sont soumis à une importante sécrétion tubulaire rénale,peuvent réduire l'effet du furosémide. A l'inverse, le furosémide peutréduire l'élimination rénale de ces substances. Un traitement à fortes doses(à la fois de furosémide et de ces substances) peut conduire à uneaugmentation de leur taux sérique et augmenter le risque des effets secondairesdu furosémide ou des substances administrées conjointement.

+ Inhibiteurs adrénergiques périphériques

L’effet de ces médicaments peut être augmenté par l’administrati­onsimultanée de furosémide.

+ Phénobarbital et phénytoïne

Une diminution de l'effet diurétique du furosémide peut être provoquéepar l’administration concomitante de ces médicaments.

+ Tubocurarine, curares et succinylcholine

Le furosémide peut potentialiser le blocage neuromusculaire de ces agentsbloquants neuromusculaires.

+ Glucocorticoïdes, carbénoxolone, amphotéricine B, pénicilline G, ACTH,laxatifs et réglisse:

L'utilisation concomitante de furosémide et de glucocorticoïdes, decarbénoxolone, de grande quantité de réglisse ou de laxatifs peut accentuerla déperdition de potassium. En cas d'utilisation concomitante deglucocorticoïdes, il faut veiller au risque d'hypokaliémie et d'aggravation decelle-ci sous l'effet de l'abus des laxatifs. Comme il peut en résulter deslésions auditives irréversibles, une telle association ne doit être utiliséeque sur indication médicale justifiée. Il faut contrôler la kaliémie.

+ Sucralfate

L'administration simultanée de sucralfate et le furosémide peut réduireles effets natriurétiques et antihypertenseurs du furosémide. Les patientsrecevant les deux médicaments doivent être étroitement surveillés afin dedéterminer si l’effet diurétique et / ou antihypertenseur désiré dufurosémide est atteint. Les prises de furosémide et sucralfate doivent êtreséparées d’au moins deux heures.

+ Anticoagulants oraux

L’effet de ces médicaments peut être augmenté par l’administrati­onsimultanée de furosémide.

+ Théophylline

L’effet de la théophylline et des relaxants musculaires de type curarespeut être potentialisé.

+ Amines vasopressives (par exemple adrénaline, noradrénaline)

L'utilisation concomitante de furosémide risque d'atténuer les effets desamines vasopressives.

+ Autres interactions

L'utilisation concomitante de ciclosporine et d'un diurétique expose à uneaugmentation du risque d'arthrite goutteuse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le furosémide ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en casde nécessité médicale absolue.

Le furosémide traverse la barrière placentaire et peut de ce fait provoquerune diurèse chez le fœtus. Par conséquent, en cas d’utilisation dufurosémide pendant la grossesse, une surveillance du développement fœtals’impose.

Les diurétiques ne conviennent pas pour le traitement systématique del'hypertension et des œdèmes pendant la grossesse car ils perturbent laperfusion placentaire et, par-là, le développement fœtal.

Si l'utilisation de furosémide est indispensable pour le traitement del'insuffisance cardiaque ou rénale pendant la grossesse, une surveillanceat­tentive des électrolytes, de l'hématocrite et de la croissance du fœtus estessentielle.

Utilisé pendant la grossesse, le furosémide risque de prédisposer lefœtus à une hypercalciurie, une néphrocalcinose et une hyperparathyroïdi­esecondaire.

Dans le sang du cordon, les concentrations de furosémide sont aussiélevées que les concentrations sériques maternelles. A ce jour, on n'a passignalé de malformations humaines potentiellement liées à l'exposition aufurosémide. Toutefois, l'expérience acquise est trop restreinte pour permettreune évaluation définitive des effets néfastes potentiels surl'embryon/le fœtus.

Le furosémide est contre-indiqué pendant l’allaitement car il passe dansle lait maternel et peut inhiber la production de lait (voir section 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le furosémide a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

Les patients répondent individuellement au furosémide.

La capacité à conduire ou à utiliser des machines peut être réduite enraison d'un traitement par le furosémide, en particulier au début dutraitement, en cas de changement de médicament ou en association avec del'alcool.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des réactions indésirables est définie comme suit :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1000 à <1/100)

Rare (≥1/10000 à <1/1000)

Très rare (<1/10000)

Fréquence inconnue (impossible à évaluer sur la base des donnéesdisponi­bles).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : Thrombopénie. Une thrombopénie peut se manifester notammentpar une augmentation de la tendance aux hémorragies.

Rare : Eosinophilie, leucopénie, dépression médullaire ; la survenue de cephénomène impose l'arrêt du traitement.

Très rare : Anémie hémolytique, anémie aplasique, agranulocytose.

Par son effet diurétique, le furosémide peut provoquer ou favoriser unehypovolémie et une déshydratation, surtout chez les patients âgés. Unecarence liquidienne sévère peut conduire à une hémoconcentration avecaugmentation du risque de thrombose.

Affections du système immunitaire

Rare : Réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes sévères telles quechoc anaphylactique (pour le traitement voir rubrique 4.9).

Affections endocriniennes

Le furosémide peut entraîner une diminution de la tolérance au glucose.Chez les patients souffrant de diabète sucré, cela peut donner lieu à unedétérioration du contrôle métabolique ; un diabète sucré latent peutdevenir manifeste.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des perturbations de l'équilibre électrolytique et hydrique sont possibles(hypo­kaliémie, hyponatrémie et alcalose métabolique), surtout après untraitement prolongé ou sous traitement par de fortes doses. Une surveillanceré­gulière des électrolytes sériques (en particulier potassium, sodium etcalcium) est donc indiquée. Une carence en potassium est possible, enparticulier si l'alimentation est pauvre en potassium. Une hypokaliémie estpossible par suite d'une augmentation des déperditions rénales de potassium,surtout quand l'apport de potassium est réduit simultanément et/ou quand ladéperdition extrarénale de potassium est augmentée (par exemple en raison devomissements ou d'une diarrhée chronique).

Une pathologie sous-jacente (par ex., cirrhose hépatique, insuffisancecar­diaque), des traitements concomitants (voir rubrique 4.5) et l’alimentation­peuvent favoriser la carence en potassium. Dans ces situations, il faut assurerune surveillance adéquate et un apport substitutif de potassium.

Du fait de l'augmentation de l'excrétion rénale de sodium, unehyponatrémie peut survenir, avec les symptômes correspondants, surtout en casde restriction de l'apport de chlorure de sodium.

Chez des patients présentant une augmentation des pertes rénales demagnésium, on a observé, rarement, une tétanie ou des arythmies par suited'une hypomagnésiémie.

Certains patients peuvent présenter une augmentation de l'uricémie et descrises de goutte.

Une alcalose métabolique peut apparaître ou s'aggraver (par exemple en casde cirrhose du foie décompensée) sous traitement par le furosémide.

Affections du système nerveux

Rare : paresthésie, vertiges, étourdissements, somnolence, confusion,sensation de pression dans la tête.

Fréquence indéterminée : vertiges, évanouissement et perte de conscience(causée par une hypotension symptomatique).

Affections oculaires

Rare : aggravation de la myopie, vision floue, troubles de la vision avecsymptômes d'hypovolémie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Rare : Les anomalies de l'audition et/ou les tintements d'oreilles dus aufurosémide sont rares et généralement transitoires ; leur incidence est plusélevée en cas d'administration intraveineuse rapide, surtout en casd'insuffisance rénale ou d'hypoprotéinémie (par exemple en cas de syndromenéphro­tique).

Peu fréquent : surdité (parfois irréversible).

Affections cardiaques

En particulier au début du traitement et chez les patients âgés, unediurèse très intense peut provoquer une réduction de la pression artériellequi, si elle est importante, peut se manifester par des signes et symptômestels qu'hypotension orthostatique, hypotension aiguë, sensation de pressiondans la tête, sensations vertigineuses, collapsus circulatoire,throm­bophlébite ou mort subite (après administration i.m. ou i.v.).

Affections gastro-intestinales

Rare : Nausées, vomissements et diarrhée, anorexie, embarras gastrique,con­stipation, sécheresse de la bouche.

Affections hépatobiliaires

Très rare : pancréatite aigüe, cholestase intrahépatique, ictèrecholesta­tique, ischémie hépatique, augmentation du taux des transaminaseshé­patiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Prurit, réactions cutanées et muqueuses (par exempleexanthème bulleux, rash, urticaire, purpura, érythème polymorphe, dermatiteexfo­liative, photosensibilité).

Rare : Vascularite, exacerbation ou activation d'un lupus érythémateux.

Fréquence indéterminée : pustulose exanthématique aiguë généralisée(AGEP).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : Crampes musculaires dans les jambes, asthénie, arthritechronique.

Affections rénales et urinaires

Les diurétiques peuvent aggraver ou révéler des symptômes de rétentionurinaire aiguë (perturbations de l'évacuation vésicale, hyperplasiepros­tatique ou sténose de l'urètre), une vascularite, une glycosurie et uneaugmentation transitoire des taux sanguins de créatinine et d'urée.

Rare : Néphrite interstitielle.

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Chez les prématurés traités par le furosémide, il peut apparaître unelithiase rénale et/ou une néphrocalcinose en raison de dépôts de calciumdans le tissu rénal.

Chez les prématurés souffrant d'un syndrome de détresse respiratoire, untraitement diurétique par le furosémide au cours des premières semaines devie peut augmenter le risque de persistance du canal artériel.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare : états fébriles ; des réactions locales telles que douleur sontpossibles après injection intramusculaire.

Effets sur les paramètres biologiques

Rare : cholestérol et triglycérides sériques peuvent augmenter pendant letraitement furosémide.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le tableau clinique du surdosage aigu ou chronique dépend essentiellement del'ampleur et des conséquences de la déperdition électrolytique et liquidienne(par exemple hypovolémie, déshydratation, hémoconcentration, arythmies – ycompris bloc AV et fibrillation ventriculaire) provoquée par la diurèseexcessive.

Symptômes

Ces troubles se manifestent par des phénomènes tels qu'état délirant,hypo­tension sévère (évoluant vers le choc), insuffisance rénale aiguë,thrombose, paralysie flasque, apathie et confusion mentale.

Traitement

Dès les premiers signes de choc (hypotension, transpiration abondante,nausées, cyanose), il faut immédiatement interrompre l'injection, allonger lepatient la tête en bas et assurer la liberté des voies aériennes.

Remplissage vasculaire et correction des déséquilibres électrolytiqu­es;surveillan­ce des fonctions métaboliques et maintien de la diurèse.

Traitement médicamenteux du choc anaphylactique: diluer 1 ml de solutiond'adré­naline au 1:1000 dans 10 ml et injecter lentement 1 ml de la solution(ce qui correspond à 0,1 mg d'adrénaline), surveiller le pouls et la pressionartérielle et suivre les éventuelles arythmies. Au besoin, répéterl'admi­nistration d'adrénaline. Ultérieurement, injection intraveineuse d'unglucocorticoïde (par exemple 250 mg de méthylpredniso­lone), à renouvelerau besoin.

Chez l'enfant, ajuster les doses susmentionnées en fonction du poidscorporel.

Corriger l'hypovolémie avec les moyens disponibles et compléter par uneventilation artificielle, de l'oxygène et, en cas de choc anaphylactique, desantihistami­niques.

On ne connaît pas d'antidote spécifique du furosémide. En cas de surdosagependant un traitement parentéral, le traitement repose sur la surveillance etles mesures symptomatiques.

L'hémodialyse n'accélère pas l'élimination du furosémide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : diurétiques de l’anse, sulfamides, codeATC : C03CA01.

Le furosémide est un puissant diurétique d'effet rapide. Du point de vuepharmacologique, le furosémide inhibe le système de co-transport(réab­sorption) des électrolytes Na+, K+ et 2Cl-, situé sur la membranecellulaire luminale de la branche ascendante de l'anse de Henlé. L'efficacitédu furosémide dépend donc de la quantité de médicament atteignant lalumière tubulaire par un mécanisme de transport anionique. L'effet diurétiqueest dû à l'inhibition de la réabsorption du chlorure de sodium dans cettepartie de l'anse de Henlé. En conséquence, la fraction de sodium excrétéepeut atteindre 35 % de la quantité de sodium filtrée par les glomérules. Lesconséquences de l'augmentation de l'élimination de sodium sont les suivantes :augmentation de la diurèse et augmentation de la sécrétion de potassium dansle tubule distal. L'excrétion des sels de calcium et de magnésium estégalement augmentée.

Le furosémide suspend le mécanisme de rétrocontrôle dans la macula densa.Il provoque une stimulation dose-dépendante du systèmerénine-angiotensine-aldostérone.

En cas d'insuffisance cardiaque, le furosémide provoque une réductionaiguë de la précharge cardiaque (par suite de l'augmentation de la capacitédes vaisseaux sanguins). Cet effet vasculaire précoce semble faire intervenirles prostaglandines et présuppose une fonction rénale satisfaisante avec uneactivation du système rénine-angiotensine et une synthèse intacte deprostaglandines.

En raison de son effet natriurétique, le furosémide réduit la réactivitévas­culaire aux catécholamines, qui est excessive chez les hypertendus.

L'effet diurétique du furosémide est obtenu dans les 15 minutes suivantune administration intraveineuse et dans l'heure suivant uneadministra­tion orale.

Chez des sujets sains recevant du furosémide (doses comprises entre 10 et100 mg), on a constaté une augmentation dose-dépendante de la diurèse et dela natriurèse. Chez les sujets sains, la durée d'action est d'environ3 heures après l'administration d'une dose intraveineuse de 20 mg defurosémide et de 3 à 6 heures après l'administration d'une dose orale de40 mg.

Chez les patients, la relation entre la concentration tubulaire defurosémide libre et de furosémide lié (déterminée par la diurèse) etl'effet natriurétique prend la forme d'une courbe sigmoïde, avec uneexcrétion minimale efficace d'environ 10 microgrammes par minute. Enconséquence, une perfusion continue de furosémide est plus efficace que desinjections en bolus répétées. Au-delà d'une certaine dose administrée enbolus, les effets du médicament n'augmentent pas notablement. L'efficacité dufurosémide est diminuée en cas de réduction de la sécrétion tubulaire ou encas de liaison intratubulaire du médicament à l'albumine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Distribution

Le volume de distribution du furosémide est de 0,1 à 1,2 litre par kilode poids. Il peut être augmenté en cas de maladie concomitante.

Le taux de liaison aux protéines (essentiellement l'albumine) dépasse98 %.

Elimination

Le furosémide est principalement éliminé sous forme non conjuguée,essen­tiellement par sécrétion dans le tubule proximal. Après administratio­nintraveineuse, 60 à 70 % du furosémide sont éliminés de cette façon. Lemétabolite glucuronique du furosémide représente 10 % à 20 % dessubstances retrouvées dans l'urine. Le reste de la dose est éliminé dans lesselles, probablement après sécrétion biliaire. Après administratio­nintraveineuse, la demi-vie plasmatique du furosémide est comprise entre 1 et1,5 heure.

Le furosémide est excrété dans le lait maternel. Il franchit la barrièreplacentaire et atteint lentement le fœtus. Les concentrations de furosémidesont comparables chez la mère, le fœtus et le nouveau-né.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, l'élimination du furosémide est ralentie etla demi-vie allongée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénaleavancée, la demi-vie moyenne est de 9,7 heures. En cas de défaillance deplusieurs organes, la demi-vie terminale peut aller de 20 à 24 heures.

En cas de syndrome néphrotique, les concentrations de furosémide nonconjugué (libre) sont augmentées en raison de la diminution de laconcentration des protéines plasmatiques. D'autre part, l'efficacité dufurosémide est réduite chez ces patients, en raison d'une fixationintra­tubulaire à l'albumine et d'une réduction de la sécrétiontubulaire.

Le furosémide est peu dialysé chez les patients traités par hémodialyse,dialyse péritonéale ou dialyse péritonéale chronique en ambulatoire.

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, la demi-vie du furosémide augmente de30 à 90 %, essentiellement en raison de l'augmentation du volume dedistribution. L'élimination biliaire peut diminuer (de 50 %). Chez cespatients, la variabilité des paramètres pharmacocinétiques est accrue.

Insuffisance cardiaque congestive, hypertension sévère,patien­ts âgés

Par suite de l'altération de la fonction rénale, l'élimination dufurosémide est ralentie en cas d'insuffisance cardiaque congestive,d'hy­pertension sévère et chez les patients âgés.

Prématurés et nouveau-nés

Selon la maturité rénale, l'élimination du furosémide peut êtreralentie. Chez les enfants dont la capacité de glucuronidation estinsuffisante, le métabolisme du médicament est également réduit. Chez lesnouveau-nés à terme, la demi-vie est généralement inférieure à12 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité chronique menées chez le rat et le chien ontmontré des anomalies rénales (notamment dégénérescence fibreuse etcalcification rénale).

Les études de toxicité génétique effectuées in vitro et in vivo n'ontpas révélé de signe cliniquement notable de potentiel génotoxique dufurosémide.

Les études de longue durée menées chez la souris et le rat n'ont révéléaucun signe notable de potentiel oncogène.

Les études de toxicité sur la reproduction ont montré une réduction dunombre de glomérules différenciés, des anomalies squelettiques concernant lesomoplates, les humérus et les côtes (anomalies induites par l'hypokaliémie)chez les fœtus de rat ainsi qu'une hydronéphrose chez les fœtus de souris etde lapin après l'administration de doses fortes.

Une étude menée chez la souris et l'une des trois études menées chez lelapin ont montré une augmentation de l'incidence et de la sévérité del'hydronéphrose (distension du bassinet et aussi, dans certains cas, desuretères) chez les fœtus issus de mères traitées, comparativement aux fœtusdu groupe témoin.

Chez des lapins prématurés traités par le furosémide, les hémorragiesin­traventricula­ires ont été plus fréquentes que chez les animaux de la mêmeportée recevant du sérum physiologique, peut-être en raison d'une hypotensionin­tracrânienne induite par le furosémide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Il ne faut pas mélanger le furosémide à des solutions fortement acides (pHinférieur à 5,5) telles que les solutions contenant de l'acide ascorbique, dela noradrénaline ou de l'adrénaline, en raison du risque deprécipitation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 3 ans

Après la première ouverture : une fois ouvert, le produit doit êtreutilisé immédiatement.

Après dilution : La stabilité physico-chimique pendant l’utilisation aété démontrée pendant 24 heures à 25°C, à l’abri de la lumière.D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les délais etconditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de laseule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser24 heures entre 2 et 8ºC, sauf si la dilution a été effectuée dans desconditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas réfrigérer.

Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur, à l’abri de lalumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule de couleur ambrée avec deux anneaux blancs et un point blanc (moded’ouverture OPC), contenant 2 ml de solution.

Présentations : ampoule de 2 ml.

Chaque boîte contient 5 ou 10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le furosémide injectable peut être mélangé à des solutions neutres etlégèrement alcalines dont le pH est compris entre 7 et 10, tel que lechlorure de sodium à 0,9 % et la solution de Ringer-lactate.

Ne pas utiliser le produit s'il contient des particules visibles.

Destiné à un usage unique, éliminer tout reste de produit aprèsutilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 403 4 7 : 5 ampoule(s) en verre de 2 ml.

· 34009 550 401 4 9 : 10 ampoule(s) en verre de 2 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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