FUSIDATE DE SODIUM ESSENTIAL PHARMA 500 mg, poudre et solution pour usage parentéral à diluer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FUSIDATE DE SODIUM ESSENTIAL PHARMA 500 mg, poudre et solution pour usageparentéral à diluer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Poudre

Fusidate desodium.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........500,00 mg

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : sodium. Après reconstitution avec le solvant,le produit contient 3,16 mmol (ou 72,6 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solution pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du fusidate de sodium. Elles tiennent compte à la fois desétudes cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dansl'éventail des produits antibactériens actuellement disponible.

Elles sont limitées aux infections staphylococciques quel qu'en soit letype, en dehors des infections urinaires et cérébro‑méningées.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

La posologie utilisée au cours de l'expérience clinique est de1500 mg/jour répartie en 3 perfusions de 500 mg.

Les concentrations sériques d'acide fusidique obtenues et la concentration­minimale inhibitrice habituellement basse de cet antibiotique vis-à-vis desstaphylocoques pourraient permettre l'administration d'acide fusidique à uneposologie moindre de 2 perfusions de 500 mg.

Population pédiatrique

20 à 40 mg/kg/jour répartis en 2 ou 3 perfusions.

Il n'est pas nécessaire de diminuer la posologie chez les insuffisantsrénaux même chez le patient hémodialysé.

Dissoudre le contenu du flacon de poudre de 500 mg avec le contenu du flaconde solvant (10 mL).

Cette solution ne doit jamais être administrée par voie I.V. directe maisdoit être préalablement diluée dans un volume de 250 à 500 mL de solutioninjectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou 0,45 %, ou de glucose à 5 % ou2,5 %

Après reconstitution et dilution, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

Pour plus d’instructions concernant la reconstitution et dilution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

AFIN DE LIMITER LES RISQUES D'INTOLERANCE VEINEUSE :

· Diluer la solution reconstituée de préférence dans du solutéphysiolo­gique, dans un volume minimal de 250 mL.

· Administrer le produit soit dans une veine périphérique de gros calibre,soit dans une veine centrale.

Perfuser lentement les 500 mg d'acide fusidique ainsi dilués, pendant unedurée qui ne doit pas être inférieure à 2 heures.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Traitement concomitant par statines (inhibiteurs de l’HMG‑CoA réductase)(voir rubriques 4.4 et 4.5).

Infection urinaire staphylococcique (sauf si elle résulte d’une atteinterénale) : l’acide fusidique diffuse dans le parenchyme rénal mais nes’élimine pas par l’urine.

Insuffisance hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement concomitant par statines (inhibiteurs de l’HMG‑CoAréductase) est contre indiqué en raison du risque majoré d’effetsindési­rables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyses (voirrubriques 4.3 et 4.5). Des cas de décès sont survenus chez des patientstraités par statine et ayant reçu de l’acide fusidique, y compris dans lecadre d’infections ostéoarticulaires. Par conséquent le traitement parl’inhibiteur de l’HMG‑CoA réductase doit être arrêté avant et pendanttoute la durée du traitement par acide fusidique. Si le traitement parl’inhibiteur de l’HMG‑CoA réductase ne peut être interrompu, un autreantibiotique devra être utilisé.

Dans certains cas, des réactions cutanées graves menaçant le pronosticvital telles que des cas de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), de nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell) et de syndrome de Stevens-Johnson ontété rapportés avec l’acide fusidique administré par voie générale. Lespatients doivent être avertis des signes et symptômes évocateurs de cesréactions cutanées et doivent être surveillés étroitement. Ces réactionsappa­raissent généralement dans les premières semaines de traitement. Si detelles réactions sont suspectées d’être liées à l’acide fusidiqueadministré par voie générale, le traitement par FUSIDATE DE SODIUM ESSENTIALPHARMA doit être arrêté et il ne doit pas être réintroduit.

En raison du métabolisme de l'acide fusidique:

· il sera prudent de pratiquer des bilans hépatiques périodiques chez lessujets dont cette fonction est perturbée et, en particulier, en cas detraitements de longue durée, à forte posologie.

· il conviendra de surveiller la fonction hépatique chez les prématuréset les nouveau‑nés (période d'immaturité des fonctions métaboliques).

Un effet de compétition au niveau de la liaison à l'albumine sérique aété démontré in vitro entre l'acide fusidique et la bilirubine. L'attentiondoit donc être attirée sur le risque potentiel d'ictère nucléaire chez lenourrisson, plus particulièrement en cas de prématurité, acidose, critèrepréexistant et toute pathologie néo-natale grave.

Il n'est pas nécessaire de diminuer la posologie chez les insuffisantsrénaux.

Ce médicament contient 72,6 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à3,6 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte. A prendre en compte chez les patients suivant unrégime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Inhibiteurs de l’HMG‑CoA réductase :

Risque majoré d’effets indésirables (concentration-dépendants) à typede rhabdomyolyses (voir rubriques 4.3 et 4.5). Arrêter le traitement parl’inhibiteur de l’HMG‑CoA réductase avant d’initier un traitement paracide fusidique ou utiliser un autre antibiotique.

· Ciclosporine :

Risque d’augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de lacréatininémie. Dosage des concentrations sanguines de ciclosporine, contrôlede la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant le traitement etaprès son arrêt.

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants orauxont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexteinfectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patientapparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaîtdifficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitementdans la survenue du déséquilibre de l’INR.

Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées :il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, ducotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En raison du bénéfice thérapeutique attendu, l'utilisation de l'acidefusidique peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin, malgré desdonnées cliniques et animales insuffisantes.

Ce produit passe en petite quantité dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FUSIDATE DE SODIUM ESSENTIAL PHARMA n’a aucun effet ou un effetnégligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

L'estimation de la fréquence des effets indésirables repose sur une analysegroupée des données issues des essais cliniques et des déclarationsspon­tanées. Les données proviennent majoritairement des notificationsspon­tanées ce qui n’a pas permis d’estimer les fréquences des effetsindésirables.

Les effets indésirables sont énumérés par discipline médicale (SOC)selon le système MedDRA, en commençant par le plus fréquent. Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre décroissant de gravité.

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Fréquence indéterminée: Survenue d'une intolérance veineuse au lieud'injection fréquente en cas de perfusion trop rapide, de dilutioninsuf­fisante, de perfusion dans une veine de petit calibre (voirrubrique 4.2).

Fréquence indéterminée: Anomalies du bilan hépatique : du fait du moded'élimination de l'acide fusidique, survenue possible d'hyperbiliru­binémieavec ou sans ictère, avec ou sans modification des enzymes hépatiques(phos­phatases alcalines en particulier).

Cette augmentation de la bilirubine doit faire interrompre le traitement. Leretour des constantes biologiques vers la normale est habituel et en généralrapide (environ une semaine).

Cholestase.

Fréquence indéterminée: Réactions allergiques avec éruptioncutanée.

Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)<em>, syndrome deStevens-Johnson</em>, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)<em>, pustuloseexan­thématique aigue généralisée.</em>

Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillancepos­t‑commerciali­sation. Étant donné que ces effets ont été rapportés demanière spontanée au sein d’une population de taille inconnue, il n'est paspossible d'estimer leur fréquence de façon fiable (voir rubrique 4.4)

Fréquence indéterminée: Des cas d’agranulocytose, et plus rarementd’anémie et de thrombopénie parfois sévères ont été rapportés. Cesatteintes peuvent être isolées ou associées.

D’exceptionnelles anémies sidéroblastiques réversibles à l’arrêt del’acide fusidique ont été observées. Ces atteintes hématologiques ontété observées plus particulièrement en cas de traitement de plus de15 jours.

Manifestations hématologiques (hémolyse, neutropénie).

Fréquence indéterminée: Intolérance digestive.

Fréquence indéterminée: Rhabdomyolyse (les exemples de signes et desymptômes sont : faiblesse, gonflement et douleur musculaire, urine foncée,myoglo­binurie, taux élevé de créatine kinase plasmatique, insuffisancerénale aiguë, arythmie cardiaque). La rhabdomyolyse peut être mortelle, enparticulier lors d’une coprescription avec une statine (voir rubriques 4.3,4.4 et 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet:<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes du surdosage aigu peuvent inclure des troublesgastro-intestinaux et un effet possible sur la fonction hépatique. La prise encharge de ce surdosage devra être orientée vers l'atténuation des symptômes.La dialyse n'augmentera pas la clairance de l'acide fusidique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-infectieux systémiques, autresantibac­tériens, antibactériens stéroïdiens, code ATC : J01XC01.

Le fusidate de sodium est un antibiotique de structure stéroïdienne, de lafamille des fusidanines.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 2 mg/l et R > 16 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité la prévalence de la résistance en France est connuepour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après perfusion I.V. unique de 500 mg de FUSIDATE DE SODIUM ESSENTIALPHARMA en 2 heures, la concentration maximale sérique est de l'ordre de39 µg/mL. La demi-vie sérique est de 11,4 ± 1,1 heure. Le volume dedistribution est en moyenne de 24 litres et la clairance totale de25 mL/mn.

Après perfusion I.V. répétée de 500 mg de FUSIDATE DE SODIUM ESSENTIALPHARMA toutes les 8 heures, les concentrations atteintes sont à l'équilibredès la 7ème perfusion, comprises entre 50 et 70 µg/mL et en résiduelle(8ème heure) 80 à 120 µg/mL en fin de perfusion, avec d'importantes­variations interindividuelles.

Un métabolite faiblement actif sur le plan bactériologique, le3 kéto‑fusidate est retrouvé dans le sang à des taux représentant 10 à15 % du taux d'acide fusidique.

La moitié de l'acide fusidique se retrouve dans le compartimentpé­riphérique, ce qui signifie qu'environ 50 % de l'acide fusidique serépartit dans les tissus.

L'acide fusidique diffuse dans la plupart des tissus, même les tissus malvascularisés avec des concentrations de l'ordre de 10 à 33 % des tauxsériques.

On le retrouve au niveau de la peau (graisse sous-cutanée, croûtes debrûlures), de l'os aseptique ou infecté (à titre de référence, dans l'osinfecté, la concentration atteint en moyenne 7,5 µg/g au 8ème jour detraitement à la posologie quotidienne de 1,50 g/jour), le tissu conjonctifinfecté, la synoviale, les sécrétions hépatobiliaires, les sécrétionsbron­chiques, le mucus, l'œil (humeur aqueuse et humeur vitrée), le pus quellesque soient l'importance de la collection purulente et/ou sa localisation. LaFUSIDATE DE SODIUM ESSENTIAL PHARMA diffuse peu dans le LCR.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 90 pour cent.

Dans la bile, 95 % sont excrétés sous forme inactive (métabolisée): on adétecté 7 métabolites dont 3 représentant 30 pour cent de ceux-ci, ontencore une activité antibactérienne, mais plus faible que celle de l'acidefusidique.

L'acide fusidique est principalement éliminé par la bile et subit un cycleentérohé­patique.

Par contre, l'élimination urinaire est pratiquement nulle. Elle représentemoins de 1 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edétate disodique, phosphate disodique dihydraté, acide citriquemonohy­draté, eau pour préparations injectables.

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6 et dans larubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution et dilution, le produit doit être utiliséimmédi­atement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 flacon (verre) de 500 mg de poudre + 1 flacon (verre) de 10 mL desolvant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Dissoudre le contenu du flacon de poudre de 500 mg avec le contenu du flaconde solvant (10 mL).

Cette solution ne doit jamais être administrée par voie I.V. directe maisdoit être préalablement diluée dans un volume de 250 à 500 mL de solutioninjectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou 0,45 %, ou de glucose à 5 % ou2,5 %. (voir rubrique 6.2)

Concernant le flacon de solvant avant reconstitution, des précipitéspeuvent apparaître en lien avec la conservation du flacon de solvant auréfrigérateur entre 2 et 8°C. En cas d’apparition de tels précipités,agiter le flacon de solvant jusqu’à disparition complète de ces particuleset obtention d’une solution limpide, puis reconstituer la poudre avec lesolvant. Agiter la solution reconstituée jusqu’à l’obtention d’unesolution limpide avant de diluer.

Si des particules sont encore présentes, le solvant ou la solution diluéene doivent pas être utilisés et doivent être jetés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ESSENTIAL PHARMA (M) LIMITED

VISION EXCHANGE BUILDING

TRIQ IT-TERRITORJALS, ZONE 1,

CENTRAL BUSINESS DISTRICT,

BIRKIRKARA, CBD 1070,

MALTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 556 661 1 0 : 500 mg de poudre en flacon (verre) + 10 mL desolvant en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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