FYREMADEL 0,25 mg/0,5 mL, solution injectable en seringue pré-remplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FYREMADEL 0,25 mg/0,5 mL, solution injectable en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie de 0,5 mL contient 0,25 mg de ganirélix sousforme d’acétate).

La substance active, le ganirélix (sous forme d’acétate) (DCI), est undécapeptide synthétique doté d’une haute activité antagoniste del’hormone naturelle de libération des gonadotrophines (GnRH). Les acidesaminés en position 1, 2, 3, 6, 8 et 10 du décapeptide naturel GnRH ont étésubstitués, donnant le [N-Ac-D-Nal (2)1, D-pClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6,L-hArg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH d’un poids moléculaire de 1570,4.

Excipient à effet notoire : sodium. Chaque seringue pré-remplie contientmoins de 1 mmol (23 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue pré-remplie.

Solution aqueuse, limpide et incolore avec un pH compris entre 4.5 et5.5 et une osmolarité comprise entre 250 et 350 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le ganirélix est indiqué dans la prévention des pics prématurésd’hormone lutéinisante (LH) chez les femmes en cours d’hyperstimula­tionovarienne contrôlée (HOC) dans le cadre des techniques d’assistancemé­dicale à la procréation (AMP).

Dans les études cliniques, le ganirélix a été utilisé en associationavec une hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (FSH) ou lacorifollitropine alfa, stimulant folliculaire à action prolongée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le ganirélix ne doit être prescrit que par un spécialiste ayant del’expérience dans le traitement de l’infertilité.

Le ganirélix est administré pour prévenir les pics prématurés de LH chezles femmes en cours d’HOC. L’hyperstimulation ovarienne contrôlée par laFSH ou la corifollitropine alfa peut commencer au 2ème ou au 3ème jour desrègles. Le ganirélix (0,25 mg) doit être injecté par voie sous-cutanée unefois par jour, en commençant le 5ème ou le 6ème jour de l’administration deFSH ou le 5ème ou le 6ème jour suivant l’administration de lacorifollitropine alfa. Le jour d’initiation du traitement par le ganirélixest déterminé en fonction de la réponse ovarienne, c’est-à-dire du nombreet de la taille des follicules en croissance et/ou du taux d’estradiolcir­culant.

Le début du traitement par FYREMADEL peut être retardé en l’absence decroissance folliculaire, bien que l’expérience clinique soit basée sur undébut de traitement par le ganirélix au 5ème ou au 6ème jour de lastimulation. FYREMADEL et la FSH doivent être administrés approximativement aumême moment. Cependant, les préparations ne doivent pas être mélangées etdes sites d’injection différents doivent être utilisés.

Les ajustements de dose de FSH doivent être basés sur le nombre et lataille des follicules en voie de maturation, plutôt que sur le tauxd’estradiol circulant (voir rubrique 5.1). Le traitement quotidien parFYREMADEL doit être poursuivi jusqu’au jour d’obtention d’un nombresuffisant de follicules de taille adéquate. La maturation finale des folliculespeut être induite par l’administration de Gonadotrophine ChorioniqueHu­maine (hCG).

Moment de la dernière injection

En raison de la demi-vie du ganirélix, le délai entre deux injections deFYREMADEL, ainsi que celui entre la dernière injection de FYREMADEL etl’injection d’hCG ne doivent pas dépasser 30 heures, dans le cascontraire, un pic prématuré de LH risque de survenir. En conséquence, lorsquele FYREMADEL est injecté au cours de la matinée, le traitement par FYREMADELdoit être poursuivi pendant toute la période du traitement par lagonadotrophine, y compris le jour de déclenchement de l’ovulation. LorsqueFYREMADEL est injecté au cours de l’après-midi, la dernière injection deFYREMADEL devra être faite dans l’après-midi, la veille du jour dedéclenchement de l’ovulation.

Le ganirélix s’est avéré sûr et efficace chez les femmes ayant euplusieurs cycles de traitement.

Le besoin d’un support de la phase lutéale pendant les cycles sousganirélix n’a pas été étudié. Dans les études cliniques, le support dela phase lutéale a été fait selon les pratiques habituelles du centred’étude ou selon le protocole clinique.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Les sujets présentant une insuffisance rénale n’étant pas inclus dansles études cliniques, il n’y a pas de données sur l’utilisation duganirélix chez ces sujets. En conséquence, l’utilisation du ganirélix estcontre indiquée chez les patientes présentant une insuffisance rénalemodérée ou sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les sujets présentant une insuffisance hépatique n’étant pas inclus dansles études cliniques, il n’y a pas de données sur l’utilisation duganirélix chez ces sujets. En conséquence, l’utilisation du ganirélix estcontre indiquée chez les patientes présentant une insuffisance hépatiquemodérée ou sévère (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée du ganirélix dans la populationpédi­atrique.

Le ganirélix doit être administré par voie sous-cutanée de préférencedans la cuisse. Pour éviter une lipodystrophie, le point d’injection doitêtre changé d’une injection à l’autre. La patiente ou son partenaire,peuvent réaliser eux-mêmes les injections de ganirélix, à condition qu’ilsaient été convenablement formés et qu’ils aient accès à un aviscompétent.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientslistés à la section 6.1.

· Hypersensibilité à l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH)ou à tout autre analogue de la GnRH.

· Pathologie modérée ou sévère des fonctions rénale ou hépatique.

· Grossesse ou allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions d’hypersensibilité

Des précautions particulières doivent être prises chez les femmesprésentant des signes et des symptômes de prédisposition allergique. Depuisla commercialisation, des cas de réactions d’hypersensibilité (à la foisgénéralisées et locales) ont été rapportés avec ganirélix, dès lapremière dose. Ces événements comprennent anaphylaxie (y compris chocanaphylac­tique), angio-œdème et urticaire (voir section 4.8). Si une réactiond’hyper­sensibilité est suspectée, ganirélix doit être arrêté et untraitement approprié administré. En l’absence de données cliniques, untraitement par le ganirélix n’est pas recommandé chez les femmes présentantdes risques importants d’allergie.

Allergie au latex

Le capuchon de l’aiguille contient du caoutchouc naturel sec/latex quientre en contact avec l’aiguille et peut occasionner des réactionsaller­giques (voir section 6.5).

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHSO)

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHSO) peut survenir pendant ou àla suite d'une stimulation ovarienne. Le SHSO doit être considéré comme unrisque intrinsèque de la stimulation par une gonadotrophine. Le SHSO doit êtretraité de façon symptomatique, par exemple par du repos, une perfusion parvoie intraveineuse d’une solution d’électrolytes ou de colloïdes et del’héparine.

Grossesse extra-utérine

Etant donné que les femmes infertiles suivant des techniques d’assistanceà la procréation, notamment des fécondations in vitro (FIV), présententsouvent des anomalies tubaires, l’incidence des grossesses extra-utérinespeut être augmentée. Il est important de confirmer par une échographieprécoce que la grossesse est intra-utérine.

Malformations congénitales

L'incidence des malformations congénitales après des techniquesd’As­sistance Médicale à la Procréation (AMP) peut être plus élevéequ'après des conceptions spontanées. Ceci semble dû à des différences auniveau des caractéristiques des parents (par exemple âge de la mère, qualitédu sperme) et à une augmentation de l'incidence des grossesses multiples. Dansdes études cliniques portant sur plus de 1 000 nouveau-nés, il a étédémontré que l’incidence des malformations congénitales chez les enfantsnés suite à une HOC utilisant le ganirélix était comparable à cellerapportée après HOC utilisant un agoniste de la GnRH.

Femmes pesant moins de 50 kg ou plus de 90 kg

La sécurité et l’efficacité du ganirélix n’ont pas été établieschez les femmes pesant moins de 50 kg ou plus de 90 kg (voir aussi rubriques5.1 et 5­.2).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par injection. Letaux de sodium est inférieur à 1 mmol par injection, c.-à-d. qu’il estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

La possibilité d’interactions avec des médicaments communémentuti­lisés, y compris les médicaments libérant de l’histamine, ne peut pasêtre exclue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation duganirélix chez la femme enceinte. Chez les animaux, une exposition auganirélix au moment de l’implantation a abouti à une résorption de laportée (voir rubrique 5.3). On ignore la pertinence de ces données chezl’homme.

On ignore si le ganirélix est excrété dans le lait maternel.

L’utilisation du ganirélix est contre-indiquée pendant la grossesse etl’allaitement (voir rubrique 4.3).

Le ganirélix est utilisé pour traiter les femmes sous hyperstimulati­onovarienne contrôlée dans le cadre des programmes de procréation médicalementas­sistée. Le ganirélix est utilisé pour prévenir les pics prématurés de LHqui pourraient autrement survenir chez ces femmes pendant la stimulationova­rienne.

Pour la posologie et la méthode d'administration, voir la rubrique 4.2.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le tableau ci-dessous présente tous les effets indésirables rapportés dansles études cliniques chez les femmes traitées par le ganirélix en associationavec la FSHrec pour la stimulation ovarienne. Des effets indésirablessi­milaires sont attendus avec le ganirélix utilisé en association avec lacorifollitropine alfa pour la stimulation ovarienne.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés conformément au système classe-organe MedDRA et à la fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100). La fréquence desréactions d’hypersensibilité (très rare, <1/10 000) est issue del’expérience post-marketing.

1Des cas ont été signalés, dès la première dose, chez des patientsrecevant le ganirélix.

2 Rapporté chez un sujet après la première dose du ganirélix.

3 Dans les études cliniques, une heure après l'injection, 12 % despatientes traitées par le ganirélix et 25 % des patientes traitées par unagoniste de la GnRH par voie sous cutanée ont rapporté une réaction cutanéelocale modérée ou sévère survenue au moins une fois par cycle de traitement.Les réactions locales disparaissent en général dans les 4 heures suivantl’admi­nistration.

Description d’une sélection d’effets indésirables

Les autres effets indésirables rapportés sont liés à l’hyperstimula­tionovarienne contrôlée dans le cadre des techniques d’AMP, notamment douleurpelvienne, distension abdominale, SHSO (voir également rubrique 4.4), grossesseectopique et avortement spontané.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Un surdosage peut aboutir à une durée d’action prolongée.

Aucune donnée sur la toxicité aiguë du ganirélix chez l’homme n’estdisponible. Les études cliniques avec administration sous-cutanée deganirélix à des doses uniques allant jusqu’à 12 mg n’ont pas révéléd'effet indésirable systémique. Il a été seulement observé au cours desétudes de toxicité aiguë chez les rats et les singes, des symptômes detoxicité non spécifique, tels que hypotension et bradycardie, aprèsadministration intraveineuse de ganirélix avec, respectivement, plus de 1 et3 mg/kg.

En cas de surdosage, le traitement par le ganirélix doit être(temporai­rement) arrêté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones hypophysaires, de l’hypothalamuset analogues, antagoniste de l’hormone de libération des gonadotrophines,co­de ATC : H01CC01.

Mécanisme d’action

Le ganirélix est un antagoniste de la GnRH, qui module l’axehypothalamo-hypophyso-gonadique en se liant de façon compétitive auxrécepteurs de la GnRH dans l’hypophyse. De ce fait, une suppression rapide,profonde et réversible des gonadotrophines endogènes survient, sans lastimulation initiale que l’on constate avec les agonistes de la GnRH. A lasuite de l’administration de multiples doses de 0,25 mg de ganirélix à desfemmes volontaires, les concentrations sériques en LH diminuaient au maximum de74 %, 4 heures après l’injection et celles en FSH et E2 respectivement de32 % et 25 %, 16 heures après l’injection. Les taux sériques hormonauxrevenaient aux valeurs de prétraitement dans les 2 jours suivant la dernièreinjection.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patientes en cours de stimulation ovarienne contrôlée, la duréemédiane du traitement avec le ganirélix était de 5 jours. Pendant letraitement par le ganirélix, l’incidence moyenne des élévations de LH (>10 UI/L) avec une élévation concomitante de la progestérone (> 1 ng/mL)a été de 0,3 – 1,2 % comparée à 0,8 % pendant le traitement paragoniste de la GnRH. On a observé une tendance à l’augmentation del’incidence des élévations de LH et de la progestérone chez les femmesprésentant un poids corporel élevé (> 80 kg), mais aucun effet sur lesrésultats cliniques n’a été observé. Cependant, étant donné le faiblenombre de patientes traitées à ce jour, un effet ne peut pas être exclu. Encas de réponse ovarienne importante, résultant soit d’une forte expositionaux gonadotrophines au début de la phase folliculaire soit d’une hauteréactivité ovarienne, des pics prématurés de LH peuvent survenir plus tôtque le 6ème jour de stimulation. L'initiation du traitement par le ganirélixau 5ème jour de la stimulation peut empêcher ces pics prématurés de LH sanscompromettre les résultats cliniques.

Efficacité et sécurité cliniques

Dans les études contrôlées avec le ganirélix associé à la FSH,utilisant un protocole long avec un agoniste de la GnRH comme référence, letraitement par le ganirélix a permis une croissance folliculaire plus rapidependant les premiers jours de stimulation, mais la cohorte de follicules en voiede maturation finale était légèrement plus réduite et a sécrété enmoyenne des taux moindres d’estradiol. Ce profil différent de la croissancefolli­culaire nécessite que les ajustements des doses de FSH soient basés surle nombre et la taille des follicules en voie de maturation, plutôt que sur letaux d’estradiol circulant. Des études cliniques comparatives similaires avecla corifollitropine alfa utilisant soit un antagoniste de la GnRH soit unprotocole agoniste long n’ont pas été réalisées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les paramètres pharmacocinétiques après administrations sous-cutanéesrépétées de ganirélix (une injection quotidienne) sont comparables à ceuxobservés après une dose unique sous-cutanée. Des taux plasmatiques àl’équilibre d’environ 0,6 ng/mL sont atteints en 2 à 3 jours, aprèsadministration répétée de 0,25 mg/ jour.

L’analyse pharmacocinétique indique une relation inverse entre le poidscorporel et les concentrations sériques de ganirélix.

Après une administration unique sous-cutanée de 0,25 mg, les tauxsériques de ganirélix augmentent rapidement et atteignent leurs niveauxmaximaux (Cmax) approximativement de 15 ng/mL en 1 à 2 heures (Tmax). Labiodisponibilité du ganirélix après administration sous-cutanée estd’environ 91 %.

Le composant principal circulant dans le plasma est le ganirélix. Leganirélix est aussi le composant principal trouvé dans l’urine. Les fècesne contiennent que des métabolites. Les métabolites sont des petits fragmentspepti­diques formés par hydrolyse enzymatique du ganirélix survenant en dessites limités. Le profil métabolique du ganirélix chez l’homme estsemblable à celui trouvé chez l’animal.

La demi-vie d’élimination (t½) est d’environ 13 heures et la clairanceest d’environ 2,4 L/h. L’excrétion se fait par les fèces (environ 75 %)et l’urine (environ 22 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques, basées sur des études de sécuritépharma­cologique, de toxicité et de génotoxicité à doses répétées, n’ontpas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des études de reproduction réalisées avec le ganirélix chez le rat à desdoses allant de 0,1 à 10 microgrammes/kg/jour par voie sous-cutanée et chezle lapin à des doses allant de 0,1 à 50 microgrammes/kg/jour par voiesous-cutanée ont montré une augmentation du taux de résorption des portéesdans les groupes de dose les plus élevées. Aucun effet tératogène n’aété observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétique glacial (E260), mannitol (E421), eau pour préparationsin­jectables, hydroxyde de sodium et/ou acide acétique glacial (pour ajustementdu pH).

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue pré-remplie en verre incolore (type I), contenant 0,5 mL desolution injectable stérile, prête à l’emploi, fermée par unbouchon-piston en caoutchouc gris fixé sur la tige d’un piston enpolypropylène. Chaque seringue pré-remplie est munie d’une aiguilled’injection (27 G) protégée par un protège-aiguille en élastomère griset une coque rigide en polypropylène. Chaque seringue pré-remplie est munied’une aiguille protégée par un capuchon en caoutchouc naturel sec/latex quientre en contact avec l’aiguille.

Boîtes de 1 ou 5 seringues pré-remplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Examinez la seringue avant utilisation. N’utilisez la seringue que si lasolution est limpide, ne contient pas de particules et que si sonconditionnement n’a pas été endommagé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 170 4 4 : 0,5 mL en seringue pré-remplie (verre) + aiguilled'injec­tion, boîte de 1.

· 34009 275 171 0 5 : 0,5 mL en seringue pré-remplie (verre) + aiguilled'injec­tion, boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en endocrinologie ouen gynécologie ou en maladies métaboliques ou en obstétrique.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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