GABAPENTINE TEVA SANTE 800 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GABAPENTINE TEVA SANTE 800 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gabapentine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..800 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, de forme ovale, aux bordsbiseautés, comportant la mention « 7174 » gravée sur une face et la mention« 93 » sur l’autre. Dimensions : environ 21,5 × 10,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La gabapentine est indiquée en association dans le traitement desépilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte,l’ado­lescent et l'enfant à partir de 6 ans (voir rubrique 5.1).

La gabapentine est indiquée en monothérapie dans le traitement desépilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte etl'adolescent à partir de 12 ans.

La gabapentine est indiquée dans le traitement des douleurs neuropathiques­périphériques telles que la neuropathie diabétique et la névralgiepost-zostérienne chez l'adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour toutes les indications, un schéma de titration pour l'instauration dutraitement est décrit dans le tableau 1. Il est recommandé pour l'adulte etl'adolescent à partir de 12 ans. Les instructions posologiques pour lesenfants de moins de 12 ans sont fournies dans une sous-rubrique distincte plusloin dans cette rubrique.

Conformément aux pratiques cliniques actuelles, si le traitement pargabapentine doit être arrêté, il est recommandé de l’arrêter de manièreprogressive, sur une durée d’au moins 1 semaine, quelle que soitl’indication.

L'épilepsie requiert généralement un traitement au long cours. Laposologie est déterminée individuellement par le médecin traitant en fonctionde la tolérance et de l'efficacité.

Adultes et adolescents :

Dans les essais cliniques, l'intervalle des doses efficaces se situait entre900 et 3600 mg/jour. Le traitement peut être instauré par une titration dedose, telle que décrite dans le tableau 1, ou par l'administration de 300 mgtrois fois par jour (TID) au Jour 1. Par la suite, en fonction de la réponseet de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée par paliers de300 mg/jour tous les 2–3 jours jusqu'à une dose maximale de 3600 mg/jour.Une titration plus lente de la posologie de gabapentine peut être appropriéechez certains patients. Le délai minimum pour atteindre une dose de1800 mg/jour est d’une semaine, pour atteindre 2400 mg/jour il est de2 semaines au total et pour atteindre 3600 mg/jour il est de 3 semaines autotal. Des posologies allant jusqu'à 4800 mg/jour ont été bien toléréesdans les études cliniques à long terme en ouvert. La dose quotidienne totaledoit être répartie en trois prises et l'intervalle maximal entre les doses nedoit pas dépasser 12 heures afin d'éviter la recrudescence desconvulsions.

Enfants à partir de 6 ans :

La dose initiale doit être comprise entre 10 et 15 mg/kg/jour et la doseefficace est atteinte par titration croissante sur une période d'environ troisjours. La dose efficace de gabapentine chez l'enfant à partir de 6 ans est de25 à 35 mg/kg/jour. Des posologies allant jusqu'à 50 mg/kg/jour ont étébien tolérées dans une étude clinique à long terme. La dose quotidiennetotale doit être répartie en trois prises et l'intervalle maximum entre lesdoses ne doit pas dépasser 12 heures.

Il n'est pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques degabapentine dans le but d'optimiser le traitement par la gabapentine. Parailleurs, la gabapentine peut être utilisée en association avec d'autresmédicaments antiépileptiques sans crainte d'une éventuelle modification desconcentrations plasmatiques de gabapentine ou des concentrations sériques desautres médicaments antiépileptiques.

Adultes

Le traitement peut être instauré par une titration de dose, telle quedécrite dans le tableau 1. La dose initiale peut autrement être de900 mg/jour répartie en trois prises égales. Par la suite, en fonction de laréponse et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée parpaliers de 300 mg/jour tous les 2–3 jours jusqu'à une dose maximale de3600 mg/jour. Une titration plus lente de la posologie de gabapentine peutêtre appropriée chez certains patients. Le délai minimum pour atteindre unedose de 1800 mg/jour est d’une semaine, pour atteindre 2400 mg/jour il estde 2 semaines au total et pour atteindre 3600 mg/jour il est de 3 semainesau total.

Dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques telles que laneuropathie diabétique et la névralgie post-zostérienne, l'efficacité et lasécurité d’emploi n'ont pas été étudiées sur des périodes de traitementsupé­rieures à 5 mois dans le cadre d'études cliniques. Si un patient doitêtre traité pendant plus de 5 mois pour des douleurs neuropathiques­périphériques, le médecin traitant devra évaluer l'état clinique du patientet déterminer la nécessité d'un traitement complémentaire.

Chez les patients en mauvais état général, c'est-à-dire avec un faiblepoids corporel, après une transplantation d'organe, etc., la dose doit êtretitrée plus lentement, par l'utilisation soit de dosages plus faibles soitd'intervalles plus longs entre les augmentations de la dose.

Pour des doses non réalisables/fa­isables avec ce médicament, d'autresmédicaments sont disponibles.

Personnes âgées (de plus de 65 ans)

Les patients âgés peuvent nécessiter un ajustement de la posologie enraison d'une diminution de la fonction rénale liée à l'âge (voir tableau 2).Une somnolence, un œdème périphérique et une asthénie peuvent être plusfréquents chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentantune altération de la fonction rénale (tel que décrit dans le tableau 2) et/ouchez les patients hémodialysés. La gabapentine 100 mg en gélule peut êtreutilisée pour respecter les recommandations posologiques chez les insuffisantsrénaux.

a La dose quotidienne totale doit être administrée en trois dosesséparées. Les posologies réduites concernent les insuffisants rénaux(clairance de la créatinine < 79 ml/min).

b A administrer à la dose de 300 mg un jour sur deux.

c Pour les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min,la dose quotidienne doit être réduite proportionnellement à la clairance dela créatinine (par ex., les patients ayant une clairance de la créatinine de7,5 ml/min doivent recevoir la moitié de la dose quotidienne reçue par lespatients dont la clairance de la créatinine est de 15 ml/min).

Pour les patients anuriques hémodialysés qui n'ont jamais été traitéspar la gabapentine, il est recommandé de commencer par une dose de charge de300 à 400 mg, puis d'administrer 200 à 300 mg de gabapentine après chaquehémodialyse de 4 heures. Les jours sans dialyse, la gabapentine ne devra pasêtre administrée.

Pour les insuffisants rénaux hémodialysés, la dose d'entretien degabapentine doit être basée sur les recommandations posologiques du tableau2. En plus de la dose d'entretien, une dose supplémentaire de 200 à 300 mgaprès chaque hémodialyse de 4 heures est recommandée.

Voie orale.

Le comprimé pelliculé peut être pris avec ou sans nourriture et doit êtreavalé entier, avec une quantité suffisante de liquide (par ex. un verred’eau).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions d'hypersensibilité systémiques graves et pouvant menacer lepronostic vital telles que l'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômessysté­miques (DRESS), ont été rapportées chez des patients prenant desmédicaments antiépileptiques, y compris la gabapentine (voirrubrique 4.8).

Il est important de noter que les premières manifestation­sd'hypersensi­bilité, comme la fièvre ou la lymphadénopathie, peuventapparaître même si l'éruption cutanée n'est pas évidente. Si de tels signesou symptômes apparaissent, le patient doit être évalué immédiatement. Lagabapentine doit être arrêtée si une autre étiologie pour les signes ousymptômes ne peut être établie.

La gabapentine peut entraîner une anaphylaxie. Les signes et symptômes dansles cas rapportés comprenaient des difficultés respiratoires, un gonflementdes lèvres, de la gorge et de la langue ainsi qu'une hypotension nécessitantun traitement d'urgence. Si des signes ou symptômes d'anaphylaxie apparaissent,l’a­rrêt de la gabapentine et le recours à une prise en charge immédiatedoivent être indiqués au patient (voir rubrique 4.8).

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des agents antiépileptiques dans plusieurs indications.Une méta-analyse d'essais cliniques randomisés, contrôlés contre placebo demédicaments antiépileptiques, a également montré un risque légèrementaccru d’idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risquen’est pas connu, et les données disponibles n’excluent pas la possibilitéd’un risque plus élevé pour la gabapentine.

Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour détecterd’éventuels signes d’idées et de comportements suicidaires, et untraitement adapté doit être envisagé. Il doit être conseillé aux patients(et aux soignants des patients) de demander un avis médical en casd’apparition de signes d’idées ou de comportement suicidaires.

Si un patient développe une pancréatite aiguë sous traitement par lagabapentine, l’arrêt de la gabapentine doit être envisagé (voirrubrique 4.8).

Bien qu’il n’existe aucune preuve d’un effet rebond avec lagabapentine, l’arrêt brutal des anticonvulsivants chez les patientsépilep­tiques peut provoquer un état de mal épileptique (voirrubrique 4.2).

Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, la gabapentine peutaccroître la fréquence des crises chez certains patients ou induirel’apparition de nouveaux types de crises.

Comme avec d’autres antiépileptiques, les tentatives d’arrêt desantiépileptiques concomitants dans le traitement de patients réfractairestraités par plus d’un antiépileptique, en vue d’instaurer unemonothérapie à base de gabapentine, ont moins de chances de succès.

La gabapentine n’est pas efficace dans les crises généralisées primairestelles que les absences, et elle peut aggraver ces crises chez certainspatients. Par conséquent, la gabapentine doit être utilisée avec prudencechez les patients ayant des crises mixtes y compris des absences.

Le traitement par gabapentine a été associé à des étourdissements et àune somnolence, qui pourraient augmenter la survenue de blessures accidentelles(chu­tes). Des cas de confusion, de perte de conscience et d’altération descapacités mentales ont également été rapportés après la mise sur lemarché. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients d’êtreprudents jusqu’à ce qu’ils soient habitués aux effets potentiels dumédicament.

Les patients nécessitant un traitement concomitant par opioïdes doiventêtre étroitement surveillés afin de déceler tout signe de dépression dusystème nerveux central (SNC), tels que somnolence, sédation et dépressionres­piratoire. Il est possible d’observer une augmentation des concentrationsde gabapentine chez les patients recevant un traitement concomitant par lagabapentine et la morphine. La dose de gabapentine ou d’opioïdes doit êtreréduite en conséquence (voir rubrique 4.5).

La gabapentine a été associée à des cas de dépression respiratoiregrave. Les patients dont la fonction respiratoire est altérée, qui sontatteints d’une maladie respiratoire ou neurologique, qui souffrentd’in­suffisance rénale, qui utilisent des dépresseurs du SNC de manièreconcomitante et les personnes âgées peuvent être exposés à un risque plusélevé de souffrir de cet effet indésirable grave. Des ajustementspo­sologiques pourraient s’avérer nécessaire pour ces patients.

Aucune étude systématique avec la gabapentine n’a été menée chez lespatients âgés de 65 ans ou plus. Dans une étude en double aveugle menéechez des patients souffrant de douleur neuropathique, des cas de somnolence,d’œdème périphérique et d’asthénie ont été observés avec unpourcentage légèrement plus élevé chez les patients à partir de 65 ans quechez les patients plus jeunes. Outre ces observations, les études cliniquesmenées dans ce groupe d’âge n’indiquent pas de profil d’effetsindési­rables différent de celui observé chez les patients plus jeunes.

Les effets du traitement au long cours (plus de 36 semaines) par lagabapentine sur l’apprentissage, l’intelligence et le développement chezl’enfant et l’adolescent n’ont pas été suffisamment étudiés. Lesbénéfices d’un traitement prolongé doivent donc être mis en balance avecles risques potentiels liés à un tel traitement.

Des cas d’abus et de dépendance ont été signalés aprèscommerci­alisation. Il conviendra d’évaluer attentivement les patients ayantdes antécédents d’abus de médicaments et de les observer afin de décelerd’éventuels signes d’abus de gabapentine, par exemple un comportementto­xicophile, une augmentation de la dose, le développement d’uneaccoutumance.

Des résultats faussement positifs peuvent être obtenus lors de ladétermination semi-quantitative des protéines urinaires totales parbandelettes réactives. En cas de résultat positif par bandelette réactive, ilest donc recommandé de vérifier ce résultat par des méthodes basées sur unprincipe d’analyse différent, telles que la méthode de Biuret, des méthodesturbi­dimétriques ou de fixation de colorants, ou d’utiliser ces méthodesalter­natives dès le départ.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des cas de dépression respiratoire et/ou de sédation associés à la priseconcomitante de gabapentine et d’opioïdes ont été rapportés spontanémentou sont mentionnés dans la littérature. Dans certains de ces cas, les auteursont considéré que ces effets apparaissant lors de l’association entregabapentine et opioïdes étaient particulièrement préoccupants, enparticulier chez les patients âgés.

Dans une étude menée sur des volontaires sains (N = 12), lorsqu’unegélule de morphine à libération prolongée de 60 mg était administrée2 heures avant une gélule de gabapentine de 600 mg, l’ASC moyenne de lagabapentine augmentait de 44 % par rapport à celle de la gabapentinead­ministrée sans morphine. Par conséquent, il est nécessaire de surveillerétro­itement les patients ayant besoin d’un traitement concomitant paropioïdes à la recherche de signes de dépression du SNC, tels que somnolence,sédation et dépression respiratoire, et la dose de gabapentine oud’opioïdes doit être réduite en conséquence.

Aucune interaction n’a été observée entre la gabapentine et lephénobarbital, la phénytoïne, l’acide valproïque ou la carbamazépine.

A l’état d’équilibre, les paramètres pharmacocinétiques de lagabapentine sont similaires chez les sujets sains et chez les patientsépilep­tiques prenant ces médicaments antiépileptiques.

L’administration concomitante de gabapentine et de contraceptifs orauxcontenant de la noréthindrone et/ou de l’éthinylestradiol ne modifie pas lesparamètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de chacun de cesproduits.

L’administration concomitante de gabapentine et d'antiacides contenant del’aluminium et du magnésium diminue la biodisponibilité de la gabapentinejusqu’à 24 %. Il est recommandé de prendre la gabapentine au plus tôt deuxheures après la prise d’antiacides.

L’excrétion rénale de la gabapentine n'est pas modifiée par leprobénécide.

La légère diminution de l'excrétion rénale de la gabapentine, observéelors de l'administration concomitante de cimétidine, ne devrait pas avoird’impact clinique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques engénéral

Le risque de malformations est augmenté d'un facteur de 2 – 3 dans ladescendance des mères traitées par un médicament antiépileptique. Lesmalformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales, desmalformations cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Lapolythérapie antiépileptique peut être associée à un risque demalformations congénitales plus élevé que le traitement en monothérapie, ilest donc important d'utiliser la monothérapie aussi souvent que possible. Desconseils avisés doivent être donnés aux femmes susceptibles de devenirenceintes ou qui sont en âge de procréer et la nécessité du traitementanti­épileptique doit être réévaluée lorsqu'une femme envisage unegrossesse.

L'arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car il peutconduire à la recrudescence des crises, ce qui pourrait avoir des conséquencesgraves pour la mère comme pour l'enfant. De rares cas de retard dedéveloppement chez les enfants de mères épileptiques ont été observés. Iln'est pas possible de distinguer si le retard de développement est dû à desfacteurs génétiques, sociaux, à l'épilepsie de la mère ou au traitementanti­épileptique.

Risque lié à la gabapentine

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde la gabapentine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité surla reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n'estpas connu. La gabapentine ne doit pas être utilisée chez la femme enceintesauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte clairement sur le risquepotentiel pour le fœtus.

Aucune conclusion certaine ne peut être formulée pour déterminer sil’augmentation du risque de malformations congénitales lors de chacune desgrossesses qui ont été rapportées est liée à la gabapentine prise au coursde la grossesse, en raison de l'épilepsie elle-même et de la présence demédicaments antiépileptiques concomitants.

La gabapentine est excrétée dans le lait maternel. Etant donné quel’effet chez le nourrisson allaité n’est pas connu, la gabapentine seraadministrée avec prudence chez une mère qui allaite. La gabapentine ne doitêtre utilisée chez les mères qui allaitent que lorsque les bénéficesl’em­portent clairement sur les risques.

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité lors des études menéeschez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La gabapentine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. La gabapentine agit surle système nerveux central et peut causer une somnolence, des étourdissementsou d'autres symptômes apparentés. Même s'ils n'étaient que d'intensitélégère ou modérée, ces effets indésirables pourraient être potentiellemen­tdangereux chez les patients qui conduisent ou utilisent des machines. C'estnotamment le cas au début du traitement et après chaque augmentation dela dose.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours des études cliniques menéesdans l'épilepsie (en association et en monothérapie) et dans les douleursneuro­pathiques ont été regroupés dans une seule liste figurant ci-dessous,par classe et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Lorsqu'un effetindésirable était observé à différentes fréquences dans les étudescliniques, la fréquence la plus élevée lui était attribuée.

Les effets supplémentaires, rapportés après la commercialisation, sontinclus en italique dans la liste ci-dessous sous la « fréquence indéterminée» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés au cours des traitementspar la gabapentine. Le lien de causalité avec la gabapentine n’a pas étéétabli avec certitude (voir rubrique 4.4).

Des cas de myopathie avec élévation des taux de créatine kinase ont étérapportés chez des patients hémodialysés pour insuffisance rénaleterminale.

Des cas d’infections des voies respiratoires, d’otite moyenne, deconvulsions et de bronchite n’ont été rapportés que dans les étudescliniques menées chez l’enfant. Dans les études cliniques menées chezl’enfant, un comportement agressif et des hyperkinésies ont également étérapportés fréquemment.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune toxicité aiguë menaçant le pronostic vital n’a été observéeavec un surdosage de gabapentine allant jusqu’à 49 g. Les symptômes desurdosage incluaient : étourdissements, diplopie, troubles de l'élocution,som­nolence, perte de connaissance, léthargie et diarrhée légère. Tous lespatients se sont complètement rétablis avec un traitement de soutien. A desdoses supérieures, la réduction de l'absorption de la gabapentine au cours dusurdosage pourrait limiter l'absorption du médicament et minimiser ainsi latoxicité due au surdosage.

Un surdosage de gabapentine, en particulier en association avec d’autresmédicaments dépresseurs du SNC, peut entraîner un coma.

Bien que la gabapentine puisse être éliminée par hémodialyse,l’ex­périence montre que cette méthode n'est habituellement pas nécessaire.L'hé­modialyse peut toutefois être indiquée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale sévère.

La dose orale létale de gabapentine n'a pas pu être déterminée chez lasouris et le rat ayant reçu des doses allant jusqu'à 8000 mg/kg. Les signesde toxicité aiguë chez les animaux comprennent : ataxie, difficultéres­piratoire, ptose, hypoactivité ou excitation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antiépileptiques, code ATC :N03AX12.

La gabapentine pénètre facilement dans le cerveau et prévient lesconvulsions dans un certain nombre de modèles animaux d’épilepsie. Lagabapentine ne possède aucune affinité pour les récepteurs GABAA ou GABAB etelle ne modifie pas le métabolisme du GABA. Elle ne se lie pas à d’autresrécepteurs cérébraux de neurotransmetteurs et n’interagit pas avec lescanaux sodiques.

La gabapentine se lie avec une forte affinité à la sous-unité ɑ2δ(alpha-2-delta) des canaux calciques voltage-dépendants et l’on suppose quela liaison à la sous-unité ɑ2δ pourrait être impliquée dans les effetsanticon­vulsivants de la gabapentine chez l’animal. Le criblage sur un largepanel ne suggère aucune autre cible médicamenteuse que lasous-unité ɑ2δ.

Les éléments issus de plusieurs modèles précliniques indiquent quel’activité pharmacologique de la gabapentine pourrait être médiée via saliaison avec ɑ2δ grâce à la réduction de la libération desneurotransmet­teurs excitateurs dans certaines régions du système nerveuxcentral. Une telle activité pourrait être à la base de l’activitéanti­convulsivante de la gabapentine. La pertinence de ces actions de lagabapentine sur les effets anticonvulsivants chez l’Homme reste àétablir.

La gabapentine s’est également avérée efficace dans plusieurs modèlesprécliniques animaux de douleur. Dans les modèles animaux, on suppose que laliaison spécifique de la gabapentine à la sous-unité ɑ2δ se traduit parplusieurs actions différentes pouvant être responsables de l’activitéanal­gésique. Les effets analgésiques de la gabapentine se produisentpro­bablement dans la moelle épinière, ainsi que dans les centres supérieursdu cerveau, par le biais d’interactions avec les voies descendantesin­hibitrices de la douleur. La pertinence de ces propriétés précliniques surl’action clinique chez l’Homme est inconnue.

Un essai clinique dans le traitement d’appoint des crises partielles chezdes sujets pédiatriques âgés de 3 à 12 ans a montré une différencenumérique mais non statistiquement significative du taux de répondeurs à50 % en faveur du groupe gabapentine par rapport au placebo. Des analysespost-hoc supplémentaires des taux de répondeurs en fonction de l'âge n’ontpas révélé d’effet statistiquement significatif lié à l’âge, en tantque variable continue ou dichotomique (tranches d’âge de 3 à 5 ans et de6 à 12 ans).

Les données de cette analyse post-hoc supplémentaire sont résumées dansle tableau ci-dessous :

* La population en intention de traiter modifiée a été définie commel’ensemble des patients randomisés vers le médicament de l’étude, quidisposaient également d'un relevé des crises évaluables sur 28 jours, à lafois durant la phase initiale et durant la phase en double aveugle.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale, les concentrations plasmatiques de lagabapentine atteignent leur pic en 2 à 3 heures. La biodisponibili­té(fraction de dose absorbée) de la gabapentine a tendance à diminuer avecl'augmentation de la dose. La biodisponibilité absolue d'une gélule à 300 mgest d'environ 60 %. L'alimentation, y compris une alimentation riche enlipides, n'a aucun effet cliniquement significatif sur les paramètresphar­macocinétiques de la gabapentine.

Les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine ne sont pas affectéspar des administrations réitérées. Bien que les concentrations plasmatiquesde gabapentine aient été généralement comprises entre 2 μg/ml et20 μg/ml lors des études cliniques, de telles concentrations n'ont pas étéprédictives de la sécurité ou de l'efficacité. Les paramètresphar­macocinétiques sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3

Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (CV, %) à l'étatd'équilibre de la gabapentine après administration toutes les huitheures :

Cmax = Concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre

Tmax = Temps pour atteindre la Cmax

T1/2 = Demi-vie d'élimination

ASC(0–8) = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques à l'étatd'équilibre entre 0 et 8 heures après la prise de dose

Ae% = Pourcentage de la dose excrétée sous forme inchangée dans les urinesentre 0 et 8 heures après la prise de dose

ND = Non disponible

La gabapentine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et son volume dedistribution est de 57,7 litres. Chez les patients épileptiques, lesconcentrations de gabapentine dans le liquide céphalorachidien (LCR) ont étévoisines de 20 % des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibreco­rrespondantes. La gabapentine passe dans le lait maternel des femmes quiallaitent.

Aucune donnée ne montre que la gabapentine est métabolisée chez l'Homme.La gabapentine n’exerce aucun effet inducteur sur les oxydases hépatiques àfonction mixte responsables du métabolisme des médicaments.

La gabapentine est éliminée sous forme inchangée uniquement par voierénale. La demi-vie d'élimination de la gabapentine est indépendante de ladose et est en moyenne de 5 à 7 heures.

Chez les patients âgés et chez les insuffisants rénaux, la clairanceplas­matique de la gabapentine est réduite. La constante d'élimination, laclairance plasmatique et la clairance rénale de la gabapentine sont directementpro­portionnelles à la clairance de la créatinine.

La gabapentine peut être éliminée du plasma par hémodialyse. Unajustement posologique est recommandé chez les insuffisants rénaux et chez leshémodialysés (voir rubrique 4.2).

Les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine chez l’enfant ontété déterminés chez 50 sujets sains âgés de 1 mois à 12 ans. En règlegénérale, les concentrations plasmatiques de gabapentine chez les enfants deplus de 5 ans sont similaires à celles observées chez les adultes expriméesen mg/kg. Dans une étude de pharmacocinétique menée chez 24 enfants sainsâgés de 1 à 48 mois, une réduction d'environ 30 % de l’aire sous lacourbe des concentrations plasmatiques (ASC), une réduction de la Cmax et uneaugmentation de la clairance de la créatinine pondérée par la surfacecorporelle ont été observées par rapport aux données disponibles chez lesenfants âgés de plus de 5 ans.

La biodisponibilité (fraction de dose absorbée) de la gabapentine diminueavec l'augmentation de la dose, ce qui confère une non-linéarité auxparamètres pharmacocinétiques, y compris des paramètres de biodisponibili­té(F), par ex. Ae%, CL/F, Vd/F. La pharmacocinétique d'élimination (paramètresphar­macocinétiques n'incluant pas des paramètres F tels que CLr et t½) estmieux décrite par une pharmacocinétique linéaire. Les concentration­splasmatiques de gabapentine à l'état d'équilibre sont prévisibles d'aprèsles données en administration unique.

5.3. Données de sécurité préclinique

La gabapentine a été administrée dans de la nourriture à des souris àdes doses de 200, 600 et 2000 mg/kg/jour et à des rats à des doses de 250,1000 et 2000 mg/kg/jour pendant deux ans. Une augmentation statistiquemen­tsignificative de l’incidence des tumeurs pancréatiques acineuses a étéretrouvée uniquement chez les rats mâles à la dose la plus élevée. Lesconcentrations plasmatiques maximales atteintes chez le rat avec une dose de2000 mg/kg/jour sont 10 fois plus élevées que les concentration­splasmatiques observées chez l’Homme avec une posologie de 3600 mg/jour. Lestumeurs pancréatiques acineuses chez les rats mâles sont des tumeurs malignesde faible grade, qui n’ont pas affecté la survie, n’ont pas métastasé ouenvahi les tissus adjacents, et ont été similaires aux tumeurs observées chezles témoins concurrents. La pertinence de ces tumeurs pancréatiques acineuseschez le rat mâle en terme de risque carcinogène chez l’Homme n’est pasclaire.

La gabapentine n’a montré aucun potentiel génotoxique. Elle n’a pasété mutagène in vitro dans les tests standards utilisant des cellulesbacté­riennes ou de mammifères. La gabapentine n’a pas induit d’aberrationschro­mosomiques structurelles dans les cellules de mammifères in vitro ou invivo, ni de formation de micronoyaux dans la moelle osseuse des hamsters.

Aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction n'a étéobservé chez les rats à des doses pouvant atteindre 2000 mg/kg (soit environcinq fois la dose quotidienne maximale chez l’Homme, exprimée en mg/m2 desurface corporelle).

La gabapentine n’a pas augmenté l’incidence de malformations par rapportaux témoins dans la descendance des souris, des rats ou des lapins à des dosespouvant atteindre respectivement 50, 30 et 25 fois la dose quotidienne de3600 mg recommandée chez l’Homme (respectivement quatre, cinq ou huit foisla dose quotidienne chez l’Homme exprimée en mg/m2).

La gabapentine a induit un retard de l’ossification du crâne, desvertèbres et des pattes avant et arrière chez les rongeurs, indiquant unretard de croissance fœtale. Ces effets sont survenus chez des souris gravidesayant reçu des doses orales de 1000 ou 3000 mg/kg/jour pendantl’orga­nogenèse et chez des rates ayant reçu des doses de 2000 mg/kg avantet pendant l’accouplement et pendant toute la durée de la gestation. Cesdoses correspondent à environ 1 à 5 fois la dose de 3600 mg chez l’Homme,exprimée en mg/m2.

Aucun effet n’a été observé chez les souris gravides ayant reçu500 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose quotidienne chez l’Hommeexprimée en mg/m²).

Une augmentation de l’incidence d’hydro-uretère et/ou d’hydronéphrosea été observée chez les rats ayant reçu 2000 mg/kg/jour dans une étude defertilité et de reproduction générale, 1500 mg/kg/jour dans une étude detératologie et 500, 1000 et 2000 mg/kg/jour dans une étude péri- etpostnatale. La signification de ces observations n’est pas connue, mais ellesont été associées à un retard de développement. Ces doses correspondenté­galement à environ 1 à 5 fois la dose de 3600 mg chez l’Homme,exprimée en mg/m2.

Dans une étude de tératologie chez le lapin, une augmentation del’incidence des pertes fœtales post-implantatoires a été observée à desdoses de 60, 300, et 1500 mg/kg/jour administrées durant l’organogenèse.Ces doses représentent environ 1/4 à 8 fois la dose de 3600 mg chezl’Homme, exprimée en mg/m2.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Copovidone, cellulose microcristalline, crospovidone (Type A), talc,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Poly(alcool vinylique), talc, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en PVC/PE/PVdC/P­E/PVC/alumini­um.

Disponible en boîtes de 30, 50, 90, 100, 200 comprimés pelliculés et enconditionnements multiples de 200 (2 boîtes de 100) compriméspelli­culés.

Plaquette en PVC/Aclar/aluminium

Disponible en boîtes de 30, 50, 90, 100 et 200 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 824 7 8 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VdC/PE/PVC/Alu­minium)

· 34009 300 824 8 5 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VdC/PE/PVC/Alu­minium)

· 34009 300 825 0 8 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VdC/PE/PVC/Alu­minium)

· 34009 300 825 1 5 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VdC/PE/PVC/Alu­minium)

· 34009 550 292 8 1 : 200 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VdC/PE/PVC/Alu­minium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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