GALANTAMINE BIOGARAN LP 24 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GALANTAMINE BIOGARAN LP 24 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Galantamine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....24 mg

Sous forme de bromhydrate de galantamine

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque, orange, contenant 3 comprimés ronds, biconvexes.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GALANTAMINE BIOGARAN LP est indiqué dans le traitement symptomatique de lamaladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant instauration du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatementcon­firmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voirrubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

Posologie d’entretien

La tolérance et la posologie de la galantamine doivent être réévaluéesà intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début dutraitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérancedu patient au traitement doivent être réévalués à intervalles réguliersselon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d’entretien peut êtrepoursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et quele patient tolère le traitement par la galantamine. L’arrêt du traitementdoit être envisagé lorsqu’il n’y a plus de preuve de l’effetthérape­utique ou si le patient ne tolère pas le traitement.

La posologie d’entretien initiale est de 16 mg/jour et les patientsdoivent être maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines.

Une augmentation jusqu’à la posologie d’entretien de 24 mg/jour seraenvisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant uneévaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

Chez les patients ne montrant pas d’augmentation de la réponse clinique àla posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes d’intolérance à24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra êtreenvisagée.

Arrêt du traitement

Il n’y a pas d’effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (parexemple, en vue d’une intervention chirurgicale).

Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soitadministrée aux patients.

Les patients passant au traitement en 1 prise par jour doivent prendre ladernière prise de GALANTAMINE BIOGARAN comprimé ou solution buvable le soir etcommencer GALANTAMINE BIOGARAN LP, 1 prise par jour le lendemain matin.

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être plus élevéeschez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine ≥ 9 ml/min.

L'utilisation de la galantamine est contre‑indiquée chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine < 9 ml/min (voirrubrique 4.3).

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en casd’insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score deChild‑Pugh de 7‑9), sur la base d’un modèle pharmacocinétique, il estrecommandé d’instaurer le traitement à la posologie d’une gélule àlibération prolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence lematin, pendant 1 semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une foispar jour pendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pasexcéder 16 mg par jour.

En cas d'insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh > 9),l'utilisation de la galantamine est contre‑indiquée (voir rubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère.

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4,une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Il n’y a pas d’utilisation appropriée de la galantamine dans lapopulation pédiatrique.

GALANTAMINE BIOGARAN LP doit être administré par voie orale, une fois parjour, le matin, de préférence avec de la nourriture. Les gélules doiventêtre avalées en entier, avec une boisson. Les gélules ne doivent pas êtremâchées ou écrasées.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voirrubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· En l'absence de données sur l'utilisation de la galantamine chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child‑Pugh> 9) et chez les patients présentant une clairance de la créatinine <9 ml/min, la galantamine est contre‑indiquée dans ces populations. Lagalantamine est contre‑indiquée chez les patients présentant à la fois uneinsuffisance hépatique et une insuffisance rénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GALANTAMINE BIOGARAN LP est indiqué dans le traitement des patients atteintsdes formes légères à modérément sévères de démence de type Alzheimer. Lebénéfice de la galantamine n’a pas été démontré chez les patientsprésentant d’autres types de démences ou d’autres types de troublescognitifs.

Dans deux études cliniques d’une durée de 2 ans réalisées chez despatients présentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de lamémoire ne remplissant pas les critères d’une maladie d’Alzheimer), lagalantamine n’a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclincognitif ou dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le tauxde mortalité a été significativement plus élevé que celui du groupe placebo: 14/1026 patients (1,4 %) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3 %)patients traités par le placebo. Les décès ont été dus à des causesdiverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semble résulterde causes cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accident vasculairecérébral et mort subite). La pertinence clinique de ces observations pour letraitement des patients présentant une maladie d’Alzheimer n’est pasconnue.

Aucune augmentation de la mortalité n’a été observée dans le groupe dela galantamine lors d’une étude à long terme, randomisée, contrôléeversus placebo menée chez 2 045 patients atteints d’une maladied’Alzheimer légère à modérée.

Le taux de mortalité dans le groupe placebo a été significativement plusélevé que dans le groupe galantamine. Il y a eu 56/1 021 (5,5 %) décèschez les patients sous placebo et 33/1 024 (3,2 %) décès chez les patientssous galantamine (hazard ratio et intervalle de confiance à 95 % de 0,58[0,37, 0,89] ; p = 0,011).

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer doit être établi selon lescritères en vigueur par un médecin ayant l’expérience de cette maladie. Letraitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doitêtre instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise dumédicament par le patient.

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et pustuloseexan­thématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patientstraités par galantamine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que lespatients soient informés des signes cliniques de ces réactions cutanéesgraves, et que l'utilisation de galantamine soit arrêtée dès l'apparition despremiers signes de rash cutané.

Les patients présentant une maladie d’Alzheimer perdent du poids. Lestraitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine,ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours dutraitement, le poids du patient doit être surveillé.

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administréeavec précaution dans les cas suivants :

Troubles cardiaques

Du fait de leur mécanisme d’action, les cholinomimétiques peuvent avoirun effet vagotonique sur la fréquence cardiaque incluant bradycardie et toustypes de bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.8). Cet effet potentielpeut être particulièrement marqué chez les patients présentant undysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaquesupra­ventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicamentsra­lentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et lesbêtabloquants ou chez les patients avec des troubles électrolytiques noncorrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d’administration de galantamine à despatients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple : périodeimmédi­atement post‑infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire desurvenue récente, bloc de branche de second degré ou d’un degré supérieur,angor instable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupeIII‑IV.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc ont été rapportés chez despatients utilisant des doses thérapeutiques de galantamine, et de torsades depointes en lien avec de surdosages (voir section 4.9). La galantamine doit doncêtre utilisée avec précaution chez les patients présentant des allongementsde l’intervalle QTc, chez les patients traités avec des médicamentsaf­fectant l’intervalle QTc, ou chez les patients présentant des maladiescardiaques préexistantes ou des déséquilibres électrolytiqu­es.Dans uneanalyse poolée d’études contrôlées versus placebo chez des patientsatteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, uneaugmentation de l’incidence de certains évènements indésirablescar­diovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Troubles gastro‑intestinaux

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentantun risque accru de survenue d’ulcère peptique, en cas par exempled’anté­cédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue decette maladie, ainsi que ceux traités avec des anti-inflammatoires­non‑stéroïdiens (AINS). L’utilisation de la galantamine n'est pasrecommandée chez les patients ayant une obstruction gastro‑intestinale ouayant récemment subi une intervention chirurgicale au niveaugastro-intestinal.

Troubles du système nerveux

Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine (voirrubrique 4.8). L’activité épileptiforme peut également être unemanifestation de la maladie d’Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentationde l’activité cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux.

Dans une analyse poolée d’études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, desévènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemmentobservés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors del’administration de galantamine à des patients présentant une pathologiecéré­brovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez lesmalades présentant des antécédents d’asthme sévère ou de maladiebroncho‑pul­monaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (parexemple, pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires

L’utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patientsprésentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une interventionchi­rurgicale au niveau de la vessie.

Intervention chirurgicale et médicale

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerberla relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo‑cholines­térase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son mécanisme d’action, la galantamine ne doit pas êtreadministrée simultanément avec d’autres agents cholinomimétiques (tels queambénonium, donépézil, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine oupilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniserles effets des médicaments anticholinergiques. Lorsque l’arrêt brusqued’un médicament anticholinergique tel que l’atropine s’avèrenécessaire, il existe un risque potentiel d’exacerbation des effets de lagalantamine.

Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique estpossible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquencecardiaque (par exemple, la digoxine, les bêtabloquants, certains inhibiteursdes canaux calciques et l’amiodarone). La prudence est nécessaire avec lesmédicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doitêtre envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerberla relaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l’anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo‑cholines­térase.

L’élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voiesmétaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d’interaction­scliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue d’interaction­ssignificatives peut avoir un retentissement clinique chez certainsindividus.

L’administration avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption dela galantamine mais ne modifie pas l’importance de son absorption. Il estrecommandé de prendre GALANTAMINE BIOGARAN LP avec de la nourriture afin deminimiser les effets indésirables de type cholinergique.

Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine

Des études cliniques d’interaction ont montré une augmentation de labiodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas deco‑administration avec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de30 % et 12 % lors de co‑administration avec le kétoconazole etl’érythromycine (inhibiteurs du CYP3A4). De ce fait, au cours del’instauration du traitement, en cas de co‑administration avec desinhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple, quinidine, paroxétine oufluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole ou ritonavir), lespatients peuvent présenter une augmentation de l’incidence des effetsindésirables de type cholinergique, principalement nausées et vomissements.Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de la posologied’en­tretien de galantamine peut être envisagée (voir rubrique 4.2).

La mémantine, un antagoniste des récepteurs N‑méthyl‑D‑as­partate(NMDA), administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours,puis 10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n’a pas eu d’effet sur lesparamètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme degalantamine LP, gélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour) àl’état d’équilibre.

Effets de la galantamine sur le métabolisme d’autres médicaments

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas eud’effet sur la cinétique de la digoxine bien que des interactionsphar­macodynamiques puissent survenir (se reporter également aux interactionsphar­macodynamiques).

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas eud’effet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de prothrombine souswarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’exposition à lagalantamine pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Laprudence s’impose en cas de prescription chez la femme enceinte.

L’excrétion de la galantamine dans le lait maternel n’est pasdocumentée, il n’existe pas d’études cliniques chez la femme allaitant. Enconséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pasallaiter.

L’effet de la galantamine sur la fertilité humaine n’a pas étéévalué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La galantamine a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à laconduite ou à l'utilisation de machines.

Les symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, enparticulier pendant les premières semaines suivant l'instauration dutraitement.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant reflète les données obtenues au cours de huit essaiscliniques en double aveugle, contrôlé versus placebo (N=6 502), de cinqessais cliniques en ouverts (N=1 454), et des notifications spontanées. Leseffets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées(21 %) et les vomissements (11 %). Ils sont survenus principalement pendant lapériode d’adaptation posologique, ont dans la plupart des cas duré moinsd’une semaine et la majorité des patients n’ont présenté qu’unépisode. La prescription d’antiémétiques et un apport liquidien adéquatpeuvent être utiles dans ces cas.

Le profil de sécurité de galantamine sous forme de gélule à libérationprolongée observé au cours d’un essai clinique randomisé, en double aveugleet contrôlé versus placebo a été similaire en fréquence et en nature àcelui observé avec les comprimés.

Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 <1/100),rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000), et très rare (< 1/10 000).

*Les effets liés à la classe des médicaments anti‑démentiel­s,inhibiteurs d’acétylcholi­nestérase, incluent les convulsions/cri­sesconvulsives (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance ‑ Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il est prévisible que les signes et symptômes d’un surdosage massif engalantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avecd’autres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le systèmenerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonctionneuro‑mus­culaire. En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculation­s,certains signes ou la totalité des signes d’une crise cholinergique peuventapparaître : nausées sévères, vomissements, crampes gastro‑intesti­nales,salivati­on, larmoiement, perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie,hy­potension, collapsus et convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avechypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte desvoies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, prolongation duQT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance, ontété rapportés après ingestion accidentelle de galantamine. Dans un des cas8 comprimés de 4 mg (32 mg) ont été ingérés.

Deux autres cas d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissementset sécheresse buccale ; nausées, vomissements et douleur substernale) et uncas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pourobservation avec une guérison totale. Une patiente dont la prescription étaitde 24 mg/jour et ayant des antécédents d’hallucinations au cours des deuxdernières années, a reçu par erreur 24 mg deux fois par jour pendant34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité unehospitalisation.

Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour de solutionbuvable, a, par erreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présenté transpiration,vo­missement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, qui a nécessité untraitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu en 24 heures.

Comme pour tout surdosage, des mesures d’ordre général doivent êtremises en place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels quel’atropine peuvent être utilisés comme antidote des effetscholino­mimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voieintraveineuse est recommandée, des doses supplémentaires seront administréesen fonction de la réponse clinique.

Les stratégies de prises en charge d’un surdosage étant en continuelleévo­lution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendreconnaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments Anti‑démentiels, code ATC :N06DA04.

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique,com­pétitif et réversible de l’acétylcholi­nestérase. De plus, lagalantamine potentialise l’action intrinsèque de l’acétylcholine sur lesrécepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique durécepteur. Par conséquent, une augmentation de l’activité du systèmecholiner­gique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut êtreobtenue chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

La galantamine a été développée à l’origine sous forme de comprimésà libération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essaiscliniques, contrôlés versus placebo, d’une durée de 5 à 6 mois,l’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée pour desposologies de 16, 24 et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et24 mg/jour ont été évaluées comme présentant le meilleur rapportbénéfi­ce/risque et sont les posologies d’entretien recommandées.

L’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée à l’aided’outils d’évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômesde la maladie et d’une échelle globale : échelle ADAS‑Cog/11 (mesure de laperformance cognitive), échelles DAD et ADCS‑ADL‑Inventory (mesures desactivités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne),In­ventaire Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles ducomportement) et échelle CIBIC‑plus (évaluation globale par un médecinindépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personneaidante).

Définition composite du répondeur basée sur : une amélioration d’aumoins 4 points sur l’échelle ADAS‑Cog/11 par rapport aux valeursinitiales, score du CIBIC‑plus inchangé + amélioré (1–4) et score deDAD/ADL inchangé + amélioré. Voir le tableau ci‑dessous.

# ITT : Intention To Treat (intention de traiter)

† Test Cohen‑Manzel‑Ha­enszel (CMH) différence versus placebo

* LOCF : Last Observation Carried Forward (dernière observationrap­portée)

L’efficacité de la galantamine sous forme de gélule à libérationprolongée a été étudiée dans un essai clinique randomisé, en doubleaveugle, contrôlé versus placebo, GAL‑INT‑10, avec une titration sur4 semaines et des posologies flexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant6 mois. La galantamine en comprimés à libération immédiate (GAL‑LI) aété ajouté comme groupe contrôle positif. L’efficacité a été évaluéeen utilisant les scores ADAS‑Cog/11 et CIBIC‑plus comme co‑critèrespri­maires d’efficacité et les scores ADCS/DAL et NPI comme critèressecon­daires. La galantamine sous forme de gélule à libération prolongée(GAL‑LP) a démontré une amélioration statistiquement significative sur lescore ADAS‑Cog/11 comparé au placebo, mais pas de différence significativepar rapport au placebo sur le score CIBIC‑plus. Les résultats sur le scoreADCS/DAL sont statistiquement significativement supérieurs comparativement auplacebo à la semaine 26.

Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26 basée sur uneamélioration d’au moins 4 points par rapport aux valeurs initiales surl’échelle ADAS‑Cog/11, le score total ADL inchangé ou amélioré (≥ 0)et l’absence de détérioration du score CIBIC‑plus (1‑4). Voir le tableauci‑dessous :

Gélules à libération prolongée

†Comprimés à libération immédiate

Démence vasculaire ou maladie d’Alzheimer avec affectioncéré­brovasculaire

Les résultats d’une étude de 26 semaines en double‑aveugle contrôléeversus placebo réalisée chez des patients avec une démence vasculaire et chezdes patients avec une maladie d’Alzheimer et des lésions cérébrovascula­iresconcomitan­tes (« démence mixte ») indiquent que l’effet symptomatique de lagalantamine se maintient chez des patients atteints d’une maladied’Alzheimer et d’une pathologie cérébrovasculaire concomitante (voirrubrique 4.4). Une analyse post‑hoc de sous‑groupe, montre qu’aucun effetstatisti­quement significatif n’a été observé dans le sous-groupe despatients atteints de démence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez despatients avec une démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique dutraitement par galantamine n’a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La galantamine est un composé basique avec une constante d’ionisation (pKa= 8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage(Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12).L’hydroso­lubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centreschiraux. La forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine estpartiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de lagalantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatifin vi­vo.

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4 %.Les gélules à libération prolongée de la galantamine sont bioéquivalentesaux comprimés de galantamine à libération immédiate administrés deux foispar jour, pour ce qui concerne l’ASC24h et la Cmin. La valeur de la Cmax estatteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle descomprimés.

La nourriture n’a pas d’effets significatifs sur l’ASC des gélules àlibération prolongée. La Cmax est augmentée d’environ 12 % et le Tmaxallongé d’environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après lerepas. Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquencescli­niquement significatives.

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéinesplas­matiques est faible, 18 %.

Jusqu’à 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme demétabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans laformation de la O‑desméthylga­lantamine et le CYP3A4 dans la formation duN‑oxyde‑galan­tamine. Les niveaux d’excrétion de la radioactivitétotale dans les urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurslents et métaboliseurs rapides. Dans le plasma des métaboliseurs lents et desmétaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuronérepré­sentent la presque totalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantami­ne,O‑desméthyl­galantamine et O‑desméthyl‑nor­galantamine) n’a étédétecté sous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents etrapides après administration à dose unique. Après administration répétée,la norgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais nereprésente pas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les étudesin vitro indiquent que le potentiel d’inhibition de la galantamine sur lesprincipaux sous‑types de CYP450 humains est très faible.

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façonbi-exponentielle, avec une demi‑vie terminale de l’ordre de 8–10 h chez levolontaire sain. Dans la population‑cible, l’analyse pharmacocinétique depopulation fait apparaître une clairance orale d’environ 200 ml/min avec unevariabilité interindividuelle de 30 %. Sept jours après administrationd’une dose unique de 4 mg de 3H‑galantamine, 90‑97 % de la radioactivitésont retrouvés dans l’urine, et 2,2–6,3 % dans les fèces. Aprèsperfusion intraveineuse ou administration orale, 18–22 % de la dose sontexcrétés sous forme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec uneclairance rénale de 68,4 ± 22,0 ml/min, représentant 20–25 % de laclairance plasmatique totale.

La pharmacocinétique de la galantamine contenue dans GALANTAMINE BIOGARAN LPest linéaire dans l’intervalle de doses comprises entre 8 et 24 mg une foispar jour chez le sujet âgé et dans les groupes de sujets jeunes.

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que lesconcentrations plasmatiques de galantamine sont 30‑40 % plus élevées chezles patients atteints de la maladie d’Alzheimer que chez les volontaires sainsjeunes.

Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez lafemme la clairance est 20 % plus basse que chez l’homme. Il n’a pas étéobservé d’effet majeur per se de l’âge ou de la race sur la clairance dela galantamine. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de lagalantamine est d’environ 25 % plus basse que celle observée chez lesmétaboliseurs rapides, mais aucune distribution bimodale n’est observée dansla population étudiée. Par conséquent, le statut métabolique du patient estconsidéré sans influence cliniquement significative dans l’ensemble de lapopulation.

Insuffisance rénale

Chez l’insuffisant rénal, l’élimination de la galantamine diminue avecla diminution de la clairance de la créatinine. Comparées aux patientsprésentant une maladie d’Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic età la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances de la créatinine ≥9 ml/min. En conséquence, il n’est pas attendu d’augmentation desévénements indésirables et une adaptation posologique n’est pas nécessaire(voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans l’insuffisance hépatique légère (score Child‑Pugh de 5–6), lapharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain.L’ASC et la demi‑vie de la galantamine sont augmentées d’environ 30 %(voir rubrique 4.2) chez le patient présentant une insuffisance hépatiquemodérée (score Child‑Pugh de 7–9).

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyenneset les paramètres d’efficacité (modifications sur l’ADAS‑Cog11 etCIBIC‑plus au Mois 6) n’a été observée dans les études de Phase IIIportant sur de larges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 foispar jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présentéune syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients àla même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à desconcentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non‑cliniques n’ont pas mis en évidence de risqueparticulier pour l'espèce humaine, selon les études pharmacologiques desécurité d'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et depotentiel carcinogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développementdes rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez lesfemelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé :

Cellulose microcristalline, hypromellose, éthylcellulose, stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de ferjaune (E172), indigotine (E132), érythrosine.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 28, 56, 84 ou 300 gélules à libération prolongée sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

30 ou 500 gélules à libération prolongée en flacon de polyéthylènehaute densité (PEHD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 220 097 3 5 : 7 gélules à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 220 099 6 4 : 28 gélules à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 581 704 2 3 : 56 gélules à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 581 705 9 1 : 84 gélules à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 581 706 5 2 : 300 gélules à libération prolongée sousplaquettes (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

· 34009 279 217 5 9 : 30 gélules en flacon de polyéthylène hautedensité (PEHD).

· 34009 586 915 1 5 : 500 gélules en flacon de polyéthylène hautedensité (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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