GALANTAMINE EG LP 8 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GALANTAMINE EG LP 8 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Galantamine (sous forme debromhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..8 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque, couleur blanche, taille 2, contenant un comprimé àlibération prolongée rond et biconvexe à 8 mg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses formes légèresà modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes/Sujet âgé

· Avant le début du traitement

Le diagnostic de démence de type Alzheimer probable doit être adéquatementcon­firmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voirrubrique 4.4).

· Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

· Posologie d’entretien

La tolérance et la posologie de la galantamine doivent être réévaluéesà intervalles réguliers, de préférence dans les 3 mois suivant le début dutraitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérancedu patient au traitement doivent être réévalués à intervalles réguliersselon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d'entretien peut êtrepoursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et quele patient tolère le traitement par la galantamine. L'arrêt du traitement doitêtre envisagé lorsqu'il n'y a plus de preuve de l'effet thérapeutique ou sile patient ne tolère pas le traitement.

La posologie d'entretien initiale est de 16 mg/jour et les patients doiventêtre maintenus à cette posologie pendant au moins 4 semaines.

Une augmentation jusqu'à la posologie d'entretien de 24 mg/jour seraenvisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant uneévaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

Chez les patients ne montrant pas d'augmentation de la réponse clinique àla posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes d'intolérance à24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra êtreenvisagée.

· Arrêt du traitement

Il n'y a pas d'effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (par exemple,en vue d'une intervention chirurgicale).

Passage d'un traitement par GALANTAMINE EG LP comprimé ou GALANTAMINE EG LPsolution buvable à un traitement par GALANTAMINE EG LP, gélule à libérationprolongée

Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soitadministrée aux patients.

Les patients passant au traitement en 1 prise par jour doivent prendre ladernière prise de GALANTAMINE EG LP comprimé ou solution buvable le soir etcommencer GALANTAMINE EG LP gélule à libération prolongée, 1 prise par jourle lendemain matin.

Populations particulières

· Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent être plus élevéeschez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère(voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une clairance de la créatinine ≥ 9 ml/min.

L'utilisation de la galantamine est contre-indiquée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinineinfé­rieure à 9 ml/min) (voir rubrique 4.3).

· Insuffisance hépatique

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en casd'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score deChild‑Pugh de 7–9), sur la base d’un modèle pharmacocinétique, il estrecommandé d’instaurer le traitement à la posologie d’une gélule àlibération prolongée à 8 mg une fois tous les deux jours, de préférence lematin, pendant 1 semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg une foispar jour pendant 4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pasexcéder 16 mg par jour.

En cas d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9),l'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère.

· Traitements associés

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4,une réduction de la posologie peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

L’utilisation de la galantamine n’est pas justifiée dans la populationpédi­atrique.

Les gélules à libération prolongée de GALANTAMINE EG LP doivent êtreadministrées par voie orale, une fois par jour le matin, de préférence avecde la nourriture. Les gélules doivent être avalées en entier avec un liquide.Les gélules ne doivent pas être mâchées ou écrasées.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voirrubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité a la substance active ou a l’un des excipients listésdans la rubrique 6.1.

En l'absence de données sur l'utilisation de la galantamine dansl'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9) et chez lespatients présentant une clairance de la créatinine < 9 ml/min, lagalantamine est contre-indiquée dans ces populations. La galantamine estcontre-indiquée chez les patients présentant à la fois une insuffisancehé­patique et une insuffisance rénale significatives.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La galantamine est indiquée dans le traitement des patients atteints desformes légères à modérément sévères de démence de type Alzheimer. Lebénéfice de la galantamine n'a pas été démontré chez les patientsprésentant d'autres types de démences ou d'autres types de troubles cognitifs.Dans deux études cliniques d'une durée de 2 ans réalisées chez des patientsprésentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de la mémoire neremplissant pas les critères d'une maladie d'Alzheimer), la galantamine n'a pasdémontré de bénéfice dans le ralentissement du déclin cognitif ou dans ladiminution du taux de conversion vers la démence. Le taux de mortalité a étésignificati­vement plus élevé que celui du groupe placebo, 14/1026 patients(1,4 %) traités par la galantamine et 3/1022 (0,3 %) patients traités par leplacebo. Les décès ont été dus à des causes diverses. Environ la moitiédes décès du groupe galantamine semble résulter de causes cardiovascula­iresdiverses (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort subite).La pertinence clinique de ces observations pour le traitement des patientsprésentant une maladie d'Alzheimer n'est pas connue.

Aucune augmentation de la mortalité n’a été observée dans le groupe dela galantamine lors d’une étude à long terme, randomisée, contrôléeversus placebo menée chez 2 045 patients atteints d’une maladied’Alzheimer légère à modérée. Le taux de mortalité dans le groupeplacebo a été significativement plus élevé que dans le groupe galantamine.Il y a eu 56/1 021 (5,5%) décès chez les patients sous placebo et 33/1 024(3,2%) décès chez les patients sous galantamine (hazard ratio et intervalle deconfiance à 95% de 0,58 [0,37, 0,89] ; p = 0,011).

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer doit être établi selon lescritères en vigueur par un médecin ayant l’expérience de cette maladie. Letraitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doitêtre instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise dumédicament par le patient.

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens Johnson et pustuloseexan­thématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patientstraités par galantamine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé que lespatients soient informés des signes cliniques de ces réactions cutanéesgraves, et que l'utilisation de la galantamine soit arrêtée dès l'apparitiondes premiers signes de rash cutané.

Les patients présentant une maladie d'Alzheimer perdent du poids. Lestraitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine,ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours dutraitement, le poids du patient doit être surveillé.

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administréeavec précaution dans les cas suivants :

Affections cardiaques

Du fait de leur mécanisme d'action, les cholinomimétiques peuvent avoir uneffet vagotonique sur la fréquence cardiaque, incluant bradycardie et toustypes de bloc auriculo-ventriculaire (voir rubrique 4.8). Cet effet potentielpeut être particulièrement marqué chez les patients présentant undysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conduction cardiaquesupra­ventriculaire ou recevant un traitement concomitant par des médicamentsra­lentissant significativement la fréquence cardiaque, tels la digoxine et lesbétabloquants ou chez les patients avec des troubles électrolytiques noncorrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d'administration de galantamine à despatients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple: périodeimmédi­atement post-infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire de survenuerécente, bloc de branche de second degré ou d'un degré supérieur, angorinstable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupeIII-IV.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc ont été rapportés chez despatients utilisant des doses thérapeutiques de galantamine, et de torsades depointes en lien avec des surdosages (voir section 4.9). La galantamine doit doncêtre utilisée avec précaution chez les patients présentant des allongementsde l’intervalle QTc, chez les patients traités avec des médicamentsaf­fectant l’intervalle QTc, ou chez les patients présentant des maladiescardiaques préexistantes ou des déséquilibres électrolytiques.

Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, uneaugmentation de l'incidence de certains évènements indésirablescar­diovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Affections gastro-intestinales

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentantun risque accru de survenue d'ulcère peptique, en cas par exempled'anté­cédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue decette maladie, ainsi que ceux traités avec des anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens (AINS).

L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patientsayant une obstruction gastro-intestinale ou ayant récemment subi uneintervention chirurgicale au niveau gastro-intestinal.

Affections du système nerveux

Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine (voirrubrique 4.8). L’activité épileptiforme peut également être unemanifestation de la maladie d’Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentationde l'activité cholinergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux.

Dans une analyse poolée d'études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d'une maladie d'Alzheimer traités par galantamine, desévènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemmentobservés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors del'administration de galantamine à des patients présentant une pathologiecéré­brovasculaire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez lesmalades présentant des antécédents d'asthme sévère ou de maladiebroncho-pulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple,pneumonie).

Affections des reins et des voies urinaires

L'utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patientsprésentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une interventionchi­rurgicale au niveau de la vessie.

Interventions médicales et chirurgicales

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber larelaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l'anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son mécanisme d'action, la galantamine ne doit pas êtreadministrée simultanément avec d'autres agents cholinomimétiques (tels queambénonium, donépézil, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine oupilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniserles effets des médicaments anticholinergiques. Lorsque l'arrêt brusque d'unmédicament anticholinergique tel que l'atropine s'avère nécessaire, il existeun risque potentiel d'exacerbation des effets de la galantamine.

Comme pour tout cholinomimétique, une interaction pharmacodynamique estpossible avec les médicaments qui ralentissent significativement la fréquencecardiaque (par exemple, la digoxine, les bétabloquants, certains inhibiteursdes canaux calciques et l'amiodarone). La prudence est nécessaire avec lesmédicaments pouvant induire des torsades de pointes. Dans ce cas, un ECG doitêtre envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d'exacerber larelaxation musculaire de type succinylcholine au cours de l'anesthésie, enparticulier en cas de déficit en pseudo-cholinestérase.

L'élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voiesmétaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d'interaction­scliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue d'interaction­ssignificatives peut avoir un retentissement clinique chez certainsindividus.

L'administration avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption de lagalantamine mais ne modifie pas l'importance de son absorption. Il estrecommandé de prendre la galantamine avec de la nourriture afin de minimiserles effets indésirables de type cholinergique.

Des études cliniques d'interaction ont montré une augmentation de labiodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas de co-administrationavec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30 % et 12 % lors deco-administration avec le kétoconazole et l'érythromycine (inhibiteurs duCYP3A4).

De ce fait, au cours de l'instauration du traitement, en cas deco-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple,quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazoleou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l'incidencedes effets indésirables de type cholinergique, principalement nausées etvomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de laposologie d'entretien de galantamine peut être envisagée (voirrubrique 4.2).

La mémantine, un agoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA),administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n'a pas eu d'effet sur lesparamètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme deGALANTAMINE EG LP, gélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour)à l'état d'équilibre.

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n'a pas d'effet surla cinétique de la digoxine bien que des interactions pharmacodynami­quespuissent survenir (se reporter également aux interactionsphar­macodynamiques).

La galantamine à la dose thérapeutique de 24 mg/jour, n'a pas eu d'effetsur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de prothrombine souswarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’exposition à lagalantamine pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Laprudence s’impose en cas de prescription chez la femme enceinte.

L’excrétion de la galantamine dans le lait maternel n’est pasdocumentée, il n’existe pas d’études cliniques chez la femme allaitant. Enconséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pasallaiter

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La galantamine a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à laconduite ou à l'utilisation de machines.

Les symptômes incluent des sensations vertigineuses et une somnolence, enparticulier pendant les premières semaines suivant l'instauration dutraitement.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant reflète les données obtenues au cours de sept essaiscliniques en double aveugle, contrôlé versus placebo (N = 6502), de cinqessais cliniques ouverts (N = 1454), et des notifications spontanées. Leseffets indésirables les plus fréquents observés ont été les nausées(21 %) et les vomissements (11 %).

Ils sont survenus principalement pendant la période d’adaptationpo­sologique, ont dans la plupart des cas duré moins d’une semaine et lamajorité des patients n’ont présenté qu’un épisode. La prescriptiond’an­tiémétiques et un apport liquidien adéquat peuvent être utiles dansces cas

Le profil de sécurité de la galantamine, gélule à libération prolongéeadmi­nistrée une fois par jour et observé au cours d'un essai cliniquerandomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo a été similaire enfréquence et en nature à celui observé avec les comprimés.

Fréquence estimée : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à< 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000) et très rares (< 1/10 000).

* Les effets liés à la classe des médicaments anti-démentiels,in­hibiteurs d’acétylcholi­nestérase, incluent les convulsions/cri­sesconvulsives (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Il est prévisible que les signes et symptômes d'un surdosage massif engalantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avec d'autrescholi­nomimétiques. Ces effets concernent généralement le système nerveuxcentral, le système nerveux parasympathique et la jonction neuro-musculaire. Enplus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certains signes ou latotalité des signes d'une crise cholinergique peuvent apparaître: nauséessévères, vomissements, crampes gastro-intestinales, salivation, larmoiement,perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie, hypotension, collapsus etconvulsions. Une faiblesse musculaire croissante avec hypersécrétion­strachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte des voies aériennessupé­rieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, prolongation duQT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance, ontété rapportées après ingestion accidentelle de galantamine. Dans un des casoù la dose était connue, 8 comprimés de 4 mg (32 mg) ont été ingérésen une journée.

Deux autres cas d'ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissements etsécheresse buccale; nausées, vomissements et douleur substernale) et un cas de40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pour observationavec une guérison totale.

Une patiente dont la prescription était de 24 mg/jour et ayant desantécédents d'hallucinations au cours des deux dernières années, a reçu parerreur 24 mg/jour deux fois par jour pendant 34 jours et a développé deshallucinations qui ont nécessité une hospitalisation. Un autre patient, dontla prescription était de 16 mg/jour de solution buvable, a par erreur ingéré160 mg (40 ml) et a présenté transpiration, vomissement, bradycardie etlipothymie une heure plus tard, qui a nécessité un traitement hospitalier. Sessymptômes ont disparus en 24 heures.

Comme pour tout surdosage, des mesures d'ordre général doivent être misesen place. Dans les cas sévères, des anticholinergiques tels que l'atropinepeuvent être utilisés comme antidote des effets cholinomimétiques. Une doseinitiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voie intraveineuse est recommandée,des doses supplémentaires seront administrées en fonction de la réponseclinique.

Les stratégies de prises en charge d'un surdosage étant en continuelleévo­lution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendreconnaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments Anti-démentiels, Code ATC:N06DA04.

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique,com­pétitif et réversible de l'acétylcholi­nestérase. De plus, lagalantamine potentialise l'action intrinsèque de l'acétylcholine sur lesrécepteurs nicotiniques, en se liant probablement à un site allostérique durécepteur. Par conséquent, une augmentation de l'activité du systèmecholiner­gique associée à une amélioration des fonctions cognitives peut êtreobtenue chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.

La galantamine a été développée à l'origine sous forme de comprimés àlibération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essais cliniques,contrôlés versus placebo, d'une durée de 5 à 6 mois, l'efficacitécli­nique de la galantamine a été démontrée pour des posologies de 16, 24 et32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et 24 mg/jour ont étéévaluées comme présentant le meilleur rapport bénéfice/risque et sont lesposologies d'entretien recommandées.

L'efficacité clinique de la galantamine a été démontrée à l'aided'outils d'évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômes de lamaladie et d'une échelle globale: échelle ADAS-Cog/11 (mesure de laperformance cognitive), échelles DAD et ADCS-ADL-Inventory (mesures desactivités de base et des activités instrumentales de la vie quotidienne),In­ventaire Neuropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles ducomportement) et échelle CIBIC-plus (évaluation globale par un médecinindépendant, basée sur un entretien clinique avec le patient et la personneaidante).

Définition composite du répondeur basée sur une amélioration d'au moins4 points sur l'échelle ADAS-Cog/11 par rapport aux valeurs initiales, score duCIBIC-plus inchangé + amélioré (1–4) et score de DAD/ADL inchangé +amélioré. Voir le tableau ci-dessous.

ITT: Intention de traiter

† Test Cohen-Manzel-Haenszel (CMH) différence versus placebo

<em>LOCF: Last Observation Carried Forward (dernière observationrap­portée)</em>

L'efficacité de la Galantamine, gélule à libération prolongée a étéétudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôléversus placebo, GAL-INT-10, avec une titration sur 4 semaines et des posologiesflexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois. Galantamine comprimés àlibération immédiate (GAL-LI) a été ajouté comme groupe contrôle positif.L'effi­cacité a été évaluée en utilisant les scores ADAS-cog/11 etCIBIC-Plus comme co-critères primaires d'efficacité et les scores ADCS/DAL etNPI comme critères secondaires. Galantamine gélules à libération prolongée(GAL-LP) a démontré une amélioration statistiquement significative sur lescore ADAS-cog/11 comparé au placebo, mais pas de différence significative parrapport au placebo sur le score CIBIC-plus. Les résultats sur le score ADCS/DALsont statistiquement significativement supérieurs comparativement au placebo àla semaine 26.

Analyse du score composite de répondeur à la semaine 26 basée sur uneamélioration d'au moins 4 points par rapport aux valeurs initiales surl'échelle ADAS-Cog/11, le score total ADL inchangé ou amélioré (≥ 0) etl'absence de détérioration du score CIBIC-plus (1–4). Voir le tableauci-dessous.

Démence vasculaire ou maladie d’Alzheimer avec affectioncéré­brovasculaire

Les résultats d'une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôléeversus placebo réalisée chez des patients avec une démence vasculaire et chezdes patients avec une maladie d'Alzheimer et des lésions cérébrovascula­iresconcomitan­tes (« démence mixte ») indiquent que l'effet symptomatique de lagalantamine se maintient chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer etd'une pathologie cérébrovasculaire concomitantes (voir rubrique 4.4). Uneanalyse post-hoc de sous groupe, montre qu'aucun effet statistiquemen­tsignificatif n'a été observé dans le sous-groupe des patients atteints dedémence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez despatients avec une démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique dutraitement par galantamine n'a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La galantamine est un composé basique avec une constante d'ionisation (pKa =8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage(Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12).L'hydroso­lubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centreschiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine estpartiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de lagalantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatifin vi­vo.

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 ± 5,4 %.Les gélules à libération prolongée de galantamine sont bioéquivalentes auxcomprimés de galantamine à libération immédiate administrés deux fois parjour, pour ce qui concerne l'ASC24 h et la Cmin. La valeur de la Cmax estatteinte après 4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle descomprimés.

La nourriture n'a pas d'effets significatifs sur l’ASC des gélules àlibération prolongée. La Cmax est augmentée d'environ 12 % et le Tmaxallongé d'environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après lerepas. Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquencescli­niquement significatives.

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéinesplas­matiques est faible 18 %.

Jusqu'à 75 % de la dose administrée est éliminée sous forme demétabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans laformation de la O-desméthylgalan­tamine et le CYP3A4 dans la formation duN-oxyde-galantamine. Les niveaux d'excrétion de la radioactivité totale dansles urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents etmétaboliseurs rapides. Dans le plasma des métaboliseurs lents et desmétaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et son dérivé glycuronérepré­sentent la presque totalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine,O-desméthylgalan­tamine et O-desméthyl-norgalantamine) n'a été détectésous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents et rapidesaprès administration à dose unique. Après administration répétée, lanorgalantamine est détectable dans le plasma des patients, mais ne représentepas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Les études in vitroindiquent que le potentiel d'inhibition de la galantamine sur les principauxsous-types de CYP450 humains est très faible.

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façonbi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l'ordre de 8–10 h chez levolontaire sain. Dans la population-cible, l'analyse pharmacocinétique depopulation fait apparaître une clairance orale d'environ 200 ml/min avec unevariabilité interindividuelle de 30 %. Sept jours après administration d'unedose unique de 4 mg de 3H-galantamine, 90 – 97 % de la radioactivité sontretrouvés dans l'urine, et 2,2 – 6,3 % dans les fèces. Après perfusioninta­veineuse ou administration orale, 18 – 22 % de la dose sont excrétéssous forme inchangée dans les urines sur 24 heures, avec une clairance rénalede 68,4 ± 22,0 ml/min, représentant 20–25 % de la clairance plasmatiquetotale.

La pharmacocinétique de la galantamine contenue dans la galantamine, géluleà libération prolongée est linéaire dans l'intervalle de doses comprisesentre 8 et 24 mg une fois par jour chez le sujet âgé et dans les groupes desujets jeunes.

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que lesconcentrations plasmatiques de galantamine sont 30–40 % plus élevées chezles patients atteints de la maladie d'Alzheimer que chez les volontaires sainsjeunes, principalement du fait de l'âge avancé et de la réduction de lafonction rénale.

Les données de la pharmacocinétique de population montrent que chez lafemme la clairance est 20 % plus basse que chez l'homme. Chez lesmétaboliseurs lents du CYP2D6, la clairance de la galantamine est d'environ25 % plus basse que celle observée chez les métaboliseurs rapides, maisaucune distribution bimodale n'est observée dans la population étudiée. Parconséquent, le statut métabolique du patient est considéré sans influenceclini­quement significative dans l'ensemble de la population.

Insuffisance rénale

Comme observé au cours d’une étude réalisée sur des sujets présentantune insuffisance rénale, l'élimination de la galantamine diminue avec ladiminution de la clairance à la créatinine. Comparées aux patientsprésentant une maladie d'Alzheimer, les concentrations plasmatiques au pic età la vallée ne sont pas augmentées pour des clairances à la créatinine ≥9 ml/min.

En conséquence, il n'est pas attendu d'augmentation des effets indésirableset une adaptation posologique n'est pas nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans l'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5–6), lapharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain.L'ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d'environ 30 % (voirrubrique 4.2) chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée(score Child-Pugh de 7–9).

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyenneset les paramètres d'efficacité (modifications sur l'ADAS-Cog11 et CIBIC-plusà 6 mois) n'a été observée dans les études de Phase III portant sur delarges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 fois par jour.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présentéune syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients àla même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à desconcentrations plasmatiques au pic plus élevées (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques non pas mis en évidence de risque particulierpour l'espèce humaine, selon les études pharmacologiques de sécuritéd'emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et de potentielcarci­nogène.

Les études de reproduction ont montré un léger retard de développementdes rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil de toxicité chez lesfemelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule (comprimé à libération prolongée)

Cellulose microcristalline, hypromellose, éthylcellulose, stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule

Gélatine, dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette transparente (PVC/PE/PVDC-aluminium).

Boîte de 10, 28, 30, 56, 90, 100, 300 gélules à libérationprolongée

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 274 883 7 5 : 10 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 274 884 3 6 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 274 886 6 5 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 274 887 2 6 : 56 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 274 888 9 4 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 249 8 1 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 585 250 6 3 : 300 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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