GALANTAMINE SANDOZ LP 8 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GALANTAMINE SANDOZ LP 8 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule à libération prolongée contient 8 mg de galantamine (sousforme de bromhydrate de galantamine).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule blanche portant l’inscription G8 et contenant un comprimé àlibération prolongée blanc, ovale. La longueur de la gélule est de 17,6 mmà 18,4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GALANTAMINE SANDOZ LP est indiqué dans le traitement symptomatique de lamaladie d’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant instauration du traitement

Le diagnostic de probable démence de type Alzheimer doit être adéquatementcon­firmé conformément aux critères cliniques en vigueur (voirrubrique 4.4).

Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 8 mg/jour pendant 4 semaines.

Posologie d’entretien

· La tolérance et la posologie de la galantamine doivent êtreréévaluées à intervalles réguliers, dans les 3 mois suivant le début dutraitement. Ensuite, le bénéfice clinique de la galantamine et la tolérancedu patient au traitement doivent être réévalués à intervalles réguliersselon les critères cliniques en vigueur. Le traitement d’entretien peut êtrepoursuivi aussi longtemps que le bénéfice thérapeutique est favorable et quele patient tolère le traitement par la galantamine. L’arrêt du traitementdoit être envisagé lorsqu’il n’y a plus de preuve de l’effetthérape­utique ou si le patient ne tolère pas le traitement.

· La posologie d’entretien initiale est de 16 mg/jour et les patientsdoivent être maintenus à 16 mg/jour pendant au moins 4 semaines.

· Une augmentation jusqu’à la posologie d’entretien de 24 mg/jour seraenvisagée sur une base individuelle après un bilan approprié incluant uneévaluation du bénéfice clinique et de la tolérance.

· Chez les patients ne montrant pas d’augmentation de la réponse cliniqueà la posologie de 24 mg/jour ou présentant des signes d’intolérance à24 mg/jour, une réduction de la posologie à 16 mg/jour devra êtreenvisagée.

Arrêt du traitement

· Il n’y a pas d’effet rebond à l'arrêt brusque du traitement (parexemple, en vue d’une intervention chirurgicale).

A partir d’un traitement par galantamine comprimés ou par galantaminesolution buvable

Il est recommandé que la même posologie journalière de galantamine soitadministrée aux patients. Les patients passant au traitement en une prise parjour doivent prendre la dernière dose de galantamine comprimé ou solutionbuvable le soir et commencer la galantamine en gélule à libérationpro­longée, en une prise par jour le lendemain matin.

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en casd’insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Chez les patients avec une clairance à la créatinine ≥ 9 ml/min, aucuneadaptation posologique n’est nécessaire.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance àla créatinine inférieure à 9 ml/min), l’utilisation de la galantamine estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les concentrations plasmatiques de galantamine peuvent augmenter en casd’insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh de 7–9), sur la base d’un modèle pharmacocinétique, il estrecommandé d’instaurer le traitement à la posologie d’une gélule àlibération prolongée à 8 mg tous les deux jours, de préférence le matin,pendant une semaine. Les patients doivent ensuite prendre 8 mg par jour pendant4 semaines. Chez ces patients, la posologie ne devra pas excéder 16 mgpar jour.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score deChild-Pugh > 9), l'utilisation de la galantamine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3.).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère.

Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou CYP3A4,une réduction de la posologie doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Il n’y a pas d’utilisation appropriée de GALANTAMINE SANDOZ LP dans lapopulation pédiatrique.

GALANTAMINE SANDOZ LP gélule à libération prolongée doit être pris unefois par jour le matin, de préférence avec de la nourriture. Les gélulesdoivent être avalées en entier, avec une boisson. Les gélules ne doivent pasêtre mâchées ou écrasées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuventêtre ouvertes et le ou les comprimé(s) être avalé(s) avec une boisson. Lescomprimés contenus dans les gélules ne doivent pas être mâchés ouécrasés.

Un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement (voirrubrique 4.8).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un desexcipients listés en rubrique 6.1.

· En l’absence de données sur l’utilisation de la galantamine dansl’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9) et dansl’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à0,15 ml/s [9 ml/min]), la galantamine est contre-indiquée chez ces patients.La galantamine est contre-indiquée chez les patients présentant à la fois uneinsuffisance hépatique et une insuffisance rénale significative.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

GALANTAMINE SANDOZ LP est indiqué dans le traitement des patients atteintsdes formes légères à modérément sévères de la maladie d’Alzheimer. Lebénéfice de la galantamine n’a pas été démontré chez les patientsprésentant d’autres types de démences ou d’autres types de troublescognitifs. Dans deux études cliniques d’une durée de 2 ans réalisées chezdes patients présentant des troubles cognitifs légers (troubles légers de lamémoire ne remplissant pas les critères d’une maladie d’Alzheimer), lagalantamine n’a pas démontré de bénéfice dans le ralentissement du déclincognitif ou dans la diminution du taux de conversion vers la démence. Le tauxde mortalité a été significativement plus élevé que celui du groupeplacebo, 14/1026 patients (1,4 %) traités par la galantamine et 3/1022(0,3 %) patients traités par le placebo. Les décès ont été dus à descauses diverses. Environ la moitié des décès du groupe galantamine semblerésulter de causes cardiovasculaires diverses (infarctus du myocarde, accidentvasculaire cérébral et mort subite). La pertinence clinique de cesobservations pour le traitement des patients présentant une maladied’Alzheimer n’est pas connue.

Aucune augmentation de la mortalité n’a été observée dans le groupegalantamine dans une étude à long terme randomisée, contrôlée versusplacebo, menée chez 2045 patients atteints d’une maladie d’Alzheimerlégère à modérée. Le taux de mortalité dans le groupe placebo a étésignificati­vement plus élevé que dans le groupe galantamine. Il y a eu 56/1021(5,5 %) décès chez les patients sous placebo et 33/1024 (3,2 %) décès chezles patients sous galantamine (hazard ratio et intervalle de confiance à 95 %de 0,58 [0,37–0,89] ; p = 0,011).

Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer doit être établi selon lescritères en vigueur par un médecin ayant l’expérience de cette maladie. Letraitement par la galantamine doit être supervisé par un médecin et ne doitêtre instauré que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise dumédicament par le patient.

Des réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson et pustuloseexan­thématique aiguë généralisée) ont été rapportées chez des patientstraités par GALANTAMINE SANDOZ LP (voir rubrique 4.8). Il est recommandé queles patients soient informés des signes cliniques de ces réactions cutanéesgraves, et que l'utilisation de GALANTAMINE SANDOZ LP soit arrêtée dèsl'apparition des premiers signes de rash cutané.

Les patients présentant une maladie d’Alzheimer perdent du poids. Lestraitements par les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la galantamine,ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Au cours dutraitement, le poids du patient doit être surveillé.

Comme avec les autres cholinomimétiques, la galantamine sera administréeavec précaution dans les cas suivants :

Troubles cardiaques

Du fait de leur mécanisme d’action, les cholinomimétiques peuvent avoirun effet vagotonique sur la fréquence cardiaque (par exemple, bradycardie). Ceteffet potentiel peut être particulièrement marqué chez les patientsprésentant un dysfonctionnement sinusal ou un autre trouble de la conductioncardiaque supraventriculaire ou recevant un traitement concomitant par desmédicaments ralentissant significativement la fréquence cardiaque, tels ladigoxine et les bétabloquants ou chez les patients avec des troublesélectro­lytiques non corrigés (par exemple, hyperkaliémie, hypokaliémie).

La prudence est nécessaire en cas d’administration de galantamine à despatients présentant des pathologies cardiovasculaires, par exemple :immédiatement après un infarctus du myocarde, fibrillation auriculairerécente, bloc de branche de second degré ou d’un degré supérieur, angorinstable ou insuffisance cardiaque congestive, en particulier NYHA groupeIII-IV.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc ont été rapportés chez despatients utilisant des doses thérapeutiques de galantamine, et de torsades depointes en lien avec des surdosages (voir section 4.9). La galantamine doit doncêtre utilisée avec précaution chez les patients présentant des allongementsde l’intervalle QTc, chez les patients traités avec des médicamentsaf­fectant l’intervalle QTc, ou chez les patients présentant des maladiescardiaques préexistantes ou des déséquilibres électrolytiques.

Dans une analyse poolée d’études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, uneaugmentation de l’incidence de certains évènements indésirablescar­diovasculaires a été observée (voir rubrique 4.8).

Troubles gastro-intestinaux

Un suivi clinique des symptômes sera réalisé chez les patients présentantun risque accru de survenue d’ulcère peptique, en cas par exempled’anté­cédents de maladie ulcéreuse ou de prédisposition à la survenue decette maladie, ainsi que ceux traités avec des anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens (AINS). L’utilisation de la galantamine n'est pasrecommandée chez les patients ayant une obstruction gastro-intestinale ou chezceux ayant récemment subi une intervention chirurgicale au niveaugastro-intestinal.

Troubles du système nerveux

Des crises convulsives ont été rapportées avec la galantamine (voirrubrique 4.8). Les convulsions peuvent également être une manifestation de lamaladie d’Alzheimer. Dans de rares cas, une augmentation de l’activitécho­linergique peut aggraver des symptômes extrapyramidaux.

Dans une analyse poolée d’études contrôlées versus placebo chez despatients atteints d’une maladie d’Alzheimer traités par galantamine, desévènements indésirables cérébrovasculaires ont été peu fréquemmentobservés (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors del’administration de galantamine à des patients présentant une pathologiecéré­brovasculaire.

Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin

Les cholinomimétiques doivent être prescrits avec précaution chez lesmalades présentant des antécédents d’asthme sévère ou de maladiebroncho­pulmonaire obstructive ou infections pulmonaires en cours (par exemple,pneumonie).

Troubles rénaux et urinaires

L’utilisation de la galantamine n'est pas recommandée chez les patientsprésentant une rétention urinaire ou ayant subi récemment une interventionchi­rurgicale au niveau de la vessie.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerberla relaxation musculaire induite par les traitements de type succinylcholine aucours de l’anesthésie, en particulier en cas de déficit enpseudo-cholinestérase.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule àlibération prolongée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de son mécanisme d’action, la galantamine ne doit pas êtreadministrée simultanément avec d’autres agents cholinomimétiques (tels queambénonium, donépézil, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine oupilocarpine administrée par voie systémique). La galantamine peut antagoniserles effets des médicaments anti-cholinergiques. Lorsque l’arrêt brusqued’un médicament anti-cholinergique tel que l’atropine s’avèrenécessaire, il existe un risque potentiel d’exacerbation des effets de lagalantamine. Comme pour tout cholinomimétique, une interactionphar­macodynamique est possible avec les médicaments qui ralentissentsig­nificativement la fréquence cardiaque (par exemple, la digoxine, lesbétabloquants, certains inhibiteurs des canaux calciques et l’amiodarone). Laprudence est nécessaire avec les médicaments pouvant induire des torsades depointes. Dans ce cas, un ECG doit être envisagé.

La galantamine, en tant que cholinomimétique, est susceptible d’exacerberla relaxation musculaire induite par les traitements de type succinylcholine aucours de l’anesthésie, en particulier en cas de déficit enpseudo-cholinestérase.

L’élimination de la galantamine s'effectue selon plusieurs voiesmétaboliques ainsi que par excrétion rénale. Le risque d’interaction­scliniquement significatives est faible. Toutefois, la survenue d’interaction­ssignificatives peut avoir un retentissement clinique chez certainsindividus.

L’administration avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption dela galantamine mais ne modifie pas l’importance de son absorption. Il estrecommandé de prendre GALANTAMINE SANDOZ LP avec de la nourriture afin deminimiser les effets indésirables de type cholinergique.

Effets d’autres médicaments sur le métabolisme de la galantamine

Des études cliniques d’interactions ont montré une augmentation de labiodisponibilité de la galantamine d'environ 40 % en cas de co-administrationavec la paroxétine (inhibiteur puissant du CYP2D6) et de 30 % et 12 % lors deco-administration avec le kétoconazole et l’érythromycine (inhibiteurs duCYP3A4). De ce fait, au cours de l’instauration du traitement, en cas deco-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple,quinidine, paroxétine ou fluoxétine) ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazoleou ritonavir), les patients peuvent présenter une augmentation de l’incidencedes effets indésirables de type cholinergique, principalement nausées etvomissements. Dans ce cas, en fonction de la tolérance, une réduction de laposologie d’entretien de galantamine peut être envisagée (voirrubrique 4.2).

La mémantine, un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA),administrée à la dose de 10 mg une fois par jour pendant 2 jours, puis10 mg 2 fois par jour pendant 12 jours, n'a pas eu d'effet sur lesparamètres pharmacocinétiques de la galantamine (administrée sous forme degalantamine en gélule à libération prolongée, 16 mg une fois par jour) àl'état d'équilibre.

Effets de la galantamine sur le métabolisme d’autres médicaments

Aux doses thérapeutiques de 24 mg/jour, la galantamine n’a pas d’effetsur la cinétique de la digoxine bien que des interactions pharmacodynami­quespuissent survenir (se reporter également aux interactionsphar­macodynamiques).

La galantamine à la dose thérapeutique de 24 mg/jour, n’a pas eud’effet sur la cinétique de la warfarine ni sur le temps de prothrombine souswarfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’exposition à lagalantamine pendant la grossesse. Les études réalisées chez l’animal ontmis en évidence une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). Laprudence s’impose en cas de prescription chez la femme enceinte.

L’excrétion de la galantamine dans le lait maternel n’est pasdocumentée, il n’existe pas d’études cliniques chez la femme allaitante.En conséquence, les femmes traitées par la galantamine ne doivent pasallaiter.

L’effet de la galantamine sur la fertilité chez l’Homme n’a pas étéévalué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La galantamine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à laconduite ou à l’utilisation de machines. Les symptômes incluent dessensations de vertiges et une somnolence en particulier pendant les premièressemaines suivant l’instauration du traitement.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous reflète les données obtenues au sujet de lagalantamine dans huit études cliniques en double aveugle, contrôlées parplacebo (N = 6502), cinq études cliniques ouvertes (N = 1454) et dans lesnotifications spontanées suivant la mise sur le marché. Les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés étaient les nausées (21 %) etles vomissements (11 %). Ils sont essentiellement survenus lors des phases detitration de la dose, duraient moins d’une semaine dans la plupart des cas, etla majorité des patients a présenté un seul épisode. La prescriptiond’an­tiémétiques et un apport adéquat de liquides peuvent être utiles dansces cas.

Le profil de sécurité de la galantamine, gélule à libération prolongéeobservé au cours d’un essai clinique randomisé, en double aveugle etcontrôlé versus placebo a été similaire en fréquence et en nature à celuiobservé avec les comprimés.

Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à< 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et très rares (<1/10 000).

*Les effets liés à la classe des médicaments anti-démentiels, inhibiteursd’a­cétylcholines­térase, incluent les convulsions/crises convulsives (voirrubrique 4.4 Troubles du système nerveux).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il est prévisible que les signes et symptômes d’un surdosage massif engalantamine soient similaires à ceux observés lors de surdosage avecd’autres cholinomimétiques. Ces effets concernent généralement le systèmenerveux central, le système nerveux parasympathique et la jonctionneuro-musculaire. En plus de faiblesse musculaire ou de fasciculations, certainssignes ou la totalité des signes d’une crise cholinergique peuventapparaître : nausées sévères, vomissements, crampes gastro-intestinales,sa­livation, larmoiement, perte d'urines, défécation, sudation, bradycardie,hy­potension, collapsus et convulsions. Une faiblesse musculaire croissante avechypersécrétions trachéales et bronchospasme peut conduire à une atteinte desvoies aériennes supérieures pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Après la commercialisation, des cas de torsade de pointes, prolongation duQT, bradycardie, tachycardie ventriculaire et perte brève de connaissance, ontété rapportés après ingestion accidentelle de galantamine. Dans un des casoù la dose était connue, 8 comprimés de 4 mg (32 mg au total) ont étéingérés le même jour.

Deux autres cas d’ingestion accidentelle de 32 mg (nausées, vomissementset sécheresse buccale ; nausées, vomissements et douleur substernale) et uncas de 40 mg (vomissements) ont entraîné une brève hospitalisation pourobservation avec une guérison totale. Un patient dont la prescription était de24 mg/jour et ayant des antécédents d’hallucinations au cours des deuxdernières années, a reçu par erreur 24 mg/jour deux fois par jour pendant34 jours et a développé des hallucinations qui ont nécessité unehospitalisation. Un autre patient, dont la prescription était de 16 mg/jour desolution buvable, a par erreur ingéré 160 mg (40 ml) et a présentétranspi­ration, vomissement, bradycardie et lipothymie une heure plus tard, quiont nécessité un traitement hospitalier. Ses symptômes ont disparu en24 heures.

Comme pour tout surdosage, des mesures d’ordre général doivent êtremises en place. Dans les cas graves, des anticholinergiques tels quel’atropine peuvent être utilisés comme antidote des effetscholino­mimétiques. Une dose initiale de 0,5 à 1,0 mg d'atropine par voieintraveineuse est recommandée, des doses supplémentaires seront administréesen fonction de la réponse clinique.

Les stratégies de prises en charge d’un surdosage étant en continuelleévo­lution, il est préconisé de contacter un centre antipoison pour prendreconnaissance des dernières recommandations en la matière.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psychoanaleptiques, médicamentsanti-démentiels, code ATC : N06DA04.

La galantamine, alcaloïde tertiaire, est un inhibiteur spécifique,com­pétitif et réversible de l’acétylcholi­nestérase. La galantaminepo­tentialise l’action intrinsèque de l’acétylcholine sur les récepteursnico­tiniques, en se liant à un site allostérique du récepteur. Parconséquent, une augmentation de l’activité du système cholinergique­associée à une amélioration des fonctions cognitives peut être obtenue chezles patients présentant une maladie d’Alzheimer.

La galantamine a été développée à l’origine sous forme de comprimésà libération immédiate administrés 2 fois par jour. Dans les essaiscliniques, contrôlés versus placebo, d’une durée de 5 à 6 mois,l’efficacité clinique de la galantamine a été démontrée pour desposologies de 16, 24 et 32 mg/jour. Parmi ces doses, les doses de 16 et24 mg/jour ont été évaluées comme présentant le meilleur rapportbénéfi­ce/risque et sont les posologies d’entretien recommandées.L’ef­ficacité clinique de la galantamine a été démontrée à l’aided’outils d’évaluation portant sur les 3 principaux groupes de symptômesde la maladie et d’une échelle globale : échelle ADAS-Cog/11 (mesure de lacognition), échelles DAD et ADCS-ADL-Inventory (évaluation des activités debase et des activités instrumentales de la vie quotidienne), InventaireNeu­ropsychiatrique (NPI, échelle de mesure des troubles du comportement) etéchelle CIBIC-plus (évaluation globale par un médecin indépendant, baséesur un entretien clinique avec le patient et la personne aidante).

Résultats des essais versus placebo et de l’utilisation de différentesdoses de galantamine :

Analyse composite des répondeurs basée sur une amélioration d’au moins4 points sur l’échelle ADAS-cog/11 par rapport aux valeurs initiales, scoredu CIBIC-plus inchangé + amélioré (1–4) et score de DAD/ADL inchangé +amélioré. Voir le tableau ci-dessous.

L’efficacité de la galantamine, gélule à libération prolongée a étéétudiée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôléversus placebo, GAL-INT-10, avec une titration sur 4 semaines et des posologiesflexibles de 16 ou 24 mg par jour pendant 6 mois. La galantamine comprimésà libération immédiate (GAL-LI) a été ajouté comme groupe contrôlepositif.

L’efficacité a été évaluée en utilisant les scores ADAS-Cog/11 etCIBIC-Plus comme co-critères primaires d’efficacité et les scores ADCS/DALet NPI comme critères secondaires.

La galantamine gélules à libération prolongée (GAL-LP) a démontré uneamélioration statistiquement significative sur le score ADAS-Cog/11 comparé auplacebo, mais pas de différence significative par rapport au placebo sur lescore CIBIC-Plus. Les résultats sur le score ADCS/DAL sont statistiquemen­tsignificative­ment supérieurs comparativement au placebo à la semaine 26.

Analyse composite des répondeurs basée à la semaine 26 sur uneamélioration d’au moins 4 points par rapport aux valeurs initiales surl’échelle ADAS-cog/11, le score total ADL inchangé ou amélioré (≥ 0) etl’absence de détérioration du score CIBIC-plus (1–4). Voir le tableauci-dessous.

Démence vasculaire ou maladie d’Alzheimer avec lésionscérébro­vasculaires

Les résultats d'une étude de 26 semaines en double-aveugle contrôléeversus placebo réalisée chez des patients avec une démence vasculaire et chezdes patients avec une maladie d'Alzheimer et des lésions cérébrovascula­iresconcomitan­tes (« démence mixte ») indiquent que l'effet symptomatique de lagalantamine se maintient chez des patients atteints d'une maladie d'Alzheimer etd'une pathologie cérébrovasculaire concomitante (voir rubrique 4.4). Uneanalyse post-hoc de sous-groupe, montre qu'aucun effet statistiquemen­tsignificatif n'a été observé dans le sous-groupe des patients atteints dedémence vasculaire.

Dans une deuxième étude de 26 semaines contrôlée versus placebo chez despatients avec une démence vasculaire probable, aucun bénéfice clinique dutraitement par galantamine n'a été démontré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La galantamine est un composé basique avec une constante d’ionisation (pKa= 8,2). La galantamine est légèrement lipophile et a un coefficient de partage(Log P) de 1,09 entre le n-octanol/solution tampon (pH = 12).L’hydroso­lubilité (pH = 6) est de 31 mg/ml. La galantamine a 3 centreschiraux, la forme S, R, S est la forme naturelle. La galantamine estpartiellement métabolisée par divers cytochromes, principalement par le CYP2D6et le CYP3A4. Certains des métabolites formés au cours du métabolisme de lagalantamine se sont révélés actifs in vitro mais sans impact significatifin vi­vo.

La biodisponibilité absolue de la galantamine est élevée, 88,5 + 5,4 %.Les gélules à libération prolongée de galantamine sont bioéquivalentes auxcomprimés à libération immédiate administrés deux fois par jour, pour cequi concerne l’ASC24h et la Cmin. La valeur de la Cmax est atteinte après4,4 heures et est environ 24 % plus faible que celle des comprimés.

La nourriture n’a pas d’effets significatifs sur l’ASC des gélules àlibération prolongée. La Cmax est augmentée d’environ 12 % et le Tmaxallongé d’environ 30 minutes lorsque la gélule est administrée après lerepas. Cependant ces modifications ne semblent pas avoir de conséquencescli­niquement significatives.

Le volume moyen de distribution est de 175 L. La liaison aux protéinesplas­matiques est faible, c’est à dire 18 %.

Jusqu’à 75 % de la galantamine sont éliminés sous forme demétabolites. Les études in vitro montrent que le CYP2D6 est impliqué dans laformation de la O-desméthylgalan­tamine et le CYP3A4 dans la formation duN-oxyde-galantamine. Les niveaux d’excrétion de la radioactivité totale dansles urines et les fèces ne diffèrent pas entre métaboliseurs lents etmétaboliseurs rapides du CYP2D6. Dans le plasma des métaboliseurs lents et desmétaboliseurs rapides, la galantamine inchangée et sa forme glucuronidere­présentent la presque totalité de la radioactivité.

Aucun des métabolites actifs de la galantamine (norgalantamine,O-desméthylgalan­tamine et O‑desméthyl-norgalantamine) n’a étédétecté sous forme non conjuguée dans le plasma des métaboliseurs lents etrapides après administration d’une dose unique. Après administration­répétée, la norgalantamine est détectable dans le plasma des patients, maisne représente pas plus de 10 % des taux plasmatiques de galantamine. Lesétudes in vitro indiquent que le potentiel d’inhibition de la galantamine surles principaux sous-types de CYP450 humains est très faible.

Les concentrations plasmatiques de galantamine diminuent de façonbi-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 8–10 h chez levolontaire sain. Dans la population-cible, l’analyse pharmacocinétique depopulation fait apparaître une clairance orale d’environ 3,33 ml/s(200 m­l/min) avec une variabilité interindividuelle de 30 %. Sept joursaprès administration d’une dose unique de 4 mg de 3H-galantamine, 90–97 %de la radioactivité étaient retrouvés dans l’urine, et 2,2 – 6,3 % dansles fèces. Après perfusion intraveineuse ou administration orale, 18–22 % dela dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines sur 24 heures,avec une clairance rénale de 1,14 ± 0,37 ml/s (68,4 + 22,0 ml/min),­représentant 20–25 % de la clairance plasmatique totale.

La pharmacocinétique de la galantamine en gélule à libération prolongéeest linéaire dans l’intervalle de doses comprises entre 8 et 24 mg une foispar jour chez le sujet âgé et dans les groupes de sujets jeunes.

Les données obtenues au cours des essais cliniques indiquent que lesconcentrations plasmatiques de galantamine sont 30–40 % plus élevées chezles patients atteints de la maladie d’Alzheimer que chez les volontaires sainsjeunes, principalement du fait de l’âge avancé et de la réduction de lafonction rénale. Les données de la pharmacocinétique de population montrentque chez la femme la clairance est 20 % plus basse que chez l’homme.

Aucun effet majeur de l’ethnie ou de l’âge sur la clairance de lagalantamine n’a été trouvé. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, laclairance de la galantamine est d’environ 25 % plus basse que celle observéechez les métaboliseurs rapides, mais aucune grande différence n’a étéobservée dans la population étudiée. Par conséquent, le statut métaboliquedu patient est considéré sans influence cliniquement significative dansl’ensemble de la population.

Insuffisance rénale

L’élimination de la galantamine diminue avec la diminution de la clairancede la créatinine comme observée dans une étude avec des patients insuffisantsrénaux. Comparées aux patients présentant une maladie d’Alzheimer, lesconcentrations plasmatiques au pic et à la vallée ne sont pas augmentées pourdes clairances de la créatinine ≥ 0,15 ml/s (9 ml/min). En conséquence, iln’est pas attendu d’augmentation des évènements indésirables et uneadaptation posologique n’est pas nécessaire (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans l’insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh de 5–6), lapharmacocinétique de la galantamine est comparable à celle du sujet sain. Chezle patient présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pughde 7–9), l’ASC et la demi-vie de la galantamine sont augmentées d’environ30 % (voir rubrique 4.2).

Relation pharmacocinéti­que/pharmacody­namie

Aucune corrélation apparente entre les concentrations plasmatiques moyenneset les paramètres d’efficacité (modifications sur l’ADAS-Cog/11 etCIBIC-plus à 6 mois) n’a été observée dans les études de Phase IIIportant sur de larges effectifs à la posologie de 12 à 16 mg 2 fois parjour. Ces résultats montrent que les doses étudiées apportent la meilleureeffi­cacité.

Les concentrations plasmatiques mesurées chez les patients ayant présentéune syncope sont du même ordre que celles mesurées chez les autres patients àla même dose.

Il a été montré que la survenue de nausées était corrélée à desconcentrations plasmatiques au pic plus élevé (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’ont pas mis en évidence de risque particulierpour l’espèce humaine selon les études de pharmacologie de sécurité, detoxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentielcarci­nogène.

Les études de toxicité de la reproduction ont montré un léger retard dedéveloppement des rats et des lapins, à des doses inférieures au seuil detoxicité chez les femelles gravides.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Laurylsulfate de sodium, copolymère de méthacrylate d’ammonium (type B),hypromellose, carbomères, hydroxypropyl­cellulose, stéarate demagnésium, talc.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171).

Encre d’impression noire : shellac, propylène glycol, solutiond’ammonium concentrée, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les gélules à libération prolongée sont conditionnées sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium ou PVC/PE/PVDC/A­luminium), insérées dans unétui en carton.

Tailles de conditionnement :

10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 et 100 gélules à libérationpro­longée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 418 641 5 5 : 10 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 418 642 1 6 : 14 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 418 643 8 4 : 28 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 418 644 4 5 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 418 645 0 6 : 10 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 418 646 7 4 : 14 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 418 647 3 5 : 28 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 418 649 6 4 : 30 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 580 132 5 6 : 56 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 580 133 1 7 : 60 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 580 134 8 5 : 84 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 580 135 4 6 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

· 34009 580 136 0 7 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium)

· 34009 580 137 7 5 : 60 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 580 138 3 6 : 84 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 580 140 8 6 : 90 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 580 141 4 7 : 100 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

· 34009 580 164 4 8 : 56 gélules sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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