GALLIAPHARM 0,74 à 1,85 GBq, générateur radiopharmaceutique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GalliaPharm, 0,74 à 1,85 GBq, générateur radiopharmaceutique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Le générateur radiopharmaceutique contient du germanium (68Ge) commenucléide père, qui se désintègre gallium (68Ga), nucléide fils. Legermanium (68Ge) utilisé pour la production du générateur (68Ge/68Ga) estsans entraineur. La radioactivité totale due au germanium (68Ge) et auximpuretés émettrices de rayons gamma ne dépasse pas 0,001 %.

Le générateur radiopharmaceutique GalliaPharm 0,74 à 1,85 GBq est unsystème permettant l’élution d’une solution de chlorure de gallium (68Ga)pour le radiomarquage conformément à la monographie Ph. Eur. 2464. Cettesolution est obtenue par élution d’une colonne sur laquelle est adsorbé legermanium (68Ge), nucléide père du gallium (68Ga). Le système est muni d’unblindage. Les caractéristiques physiques des nucléides père et fils sontrésumées dans le tableau 1.

Tableau 1 : caractéristiques physiques du germanium (68Ge) et dugallium (68Ga)

5 ml de l’éluat contiennent un maximum potentiel de 1 850 MBq de 68Gaet 18,5 kBq de 68Ge (relargage de 0,001 % dans l’éluat). Ceci correspond à1,2 ng de gallium et 0,07 ng de germanium.

o L’activité de la solution de chlorure de gallium (68Ga) pourradiomarquage (conformément à la Ph. Eur.) qui peut être éluée dugénérateur dépend de l’activité du germanium (68Ge) présent, du volumed’éluant utilisé (typiquement 5 mL) et du temps écoulé depuisl’élution précédente. Si les nucléides père et fils sont àl’équilibre, plus de 60% du gallium (68Ga) présent peut être élué.

Le tableau 2 résume l’activité dans le générateur et l’activitéobtenue par élution à la date de calibration et en fin d’utilisation..

Tableau 2 : Activité dans le générateur et activité obtenue parélution

* à l’équilibre

Des explications plus détaillées et des exemples d’activités éluablesà différents temps sont donnés à la rubrique 12.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Générateur radiopharmaceutique

Le générateur se présente sous forme d’un conteneur en acier inoxydableavec deux poignées et des canaux d’entrée et de sortie. La solution pourl’élution est reliée au canal d’entrée, alors que l’éluat peut êtrerécupéré au niveau du canal de sortie ou transféré directement dans unmodule de marquage.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament n’est pas destiné à une utilisation directe chez lespatients.

L’éluat issu du générateur radiopharmaceutique (solution de chlorure degallium (68Ga)) est indiqué pour le marquage in vitro de molécules vectricesspéci­fiques, développées et approuvées pour le radiomarquage avec ce type desolution, pour l’imagerie par tomographie par émission depositrons (TEP).

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce médicament est destiné à être utilisé dans des centres de médecinenucléaire uniquement, et il doit être manipulé seulement par desspécialistes expérimentés dans le radiomarquage in vitro.

L’activité et le volume de solution de chlorure de gallium (68Ga) requispour le radiomarquage dépend du médicament qui est radiomarqué et de sonutilisation prévue. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit età la notice du médicament à radiomarquer.

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit et à la notice dumédicament à radiomarquer au 68Ga pour des informations détaillées sur sonutilisation pédiatrique.

La solution de chlorure de gallium (68Ga) n’est pas destinée à uneutilisation directe chez les patients mais est utilisée pour le radiomarquagein vitro de diverses molécules vectrices. Le mode d’administration dumédicament final doit être respecté.

Pour les instructions sur la préparation extemporanée du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 12.

4.3. Contre-indications

Ne pas administrer la solution de chlorure de gallium (68Ga) directement aupatient.

L’utilisation de médicaments marqués au 68Ga est contre-indiquée en casd’hypersen­sibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Pour des informations concernant les contre-indications à des médicamentspar­ticuliers marqués au 68Ga, préparés par radiomarquage avec une solution dechlorure de gallium (68Ga), se reporter au Résumé des Caractéristiques duProduit et à la notice du médicament correspondant à radiomarquer.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La solution de chlorure de gallium (68Ga) ne doit pas être administréedi­rectement au patient mais est utilisée pour le radiomarquage in vitro dediverses molécules vectrices.

Justification du rapport bénéfice/risque individuel

Pour chaque patient, l’exposition aux rayonnements doit pouvoir êtrejustifiée par le bénéfice probable.

Dans chaque cas, l’activité administrée doit être aussi faible queraisonnablement possible pour obtenir les informations requises.

Mises en garde générales

Pour obtenir des informations concernant les mises en garde spéciales et lesprécautions particulières pour l’utilisation des médicaments marqués au68Ga, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit et à la noticedu médicament à radiomarquer.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction de la solution de chlorure de gallium (68Ga)avec d’autres médicaments n’a été réalisée, car celle-ci est destinéeau radiomarquage des médicaments.

Pour obtenir des informations concernant les interactions liées àl’utilisation des médicaments marqués au 68Ga, se reporter au Résumé desCaractéristiques du Produit et à la notice du médicament à radiomarquer.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Lorsqu’il est envisagé d’administrer des médicaments radioactifs à unefemme en âge de procréer, il est important de déterminer si elle est enceinteou non. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit être considérée commeenceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas de doute quant à sa grossessepoten­tielle (si la femme n’a pas eu ses règles, si ses dernières sont trèsirrégulières, etc.), d’autres techniques n’utilisant pas les rayonnementsi­onisants (s’il en existe) doivent lui être proposées.

Les examens faisant appel aux radionucléides effectués chez la femmeenceinte impliquent aussi une dose de rayonnements pour le fœtus. Seuls lesexamens indispensables doivent donc être réalisés pendant la grossesse,lorsque le bénéfice probable dépasse de loin le risque encouru par la mèreet le fœtus.

Avant d’administrer un produit radiopharmaceutique à une femme en périoded’alla­itement, il convient d’envisager la possibilité de retarderraison­nablement l’examen jusqu’à la fin de l’allaitement. Sil’administration est indispensable, l’allaitement doit être interrompu etle lait produit doit être éliminé.

Des informations complémentaires concernant l’utilisation d’unmédicament marqué au 68Ga pendant la grossesse et l’allaitement figurentdans le Résumé des Caractéristiques du Produit et la notice du médicament àradiomarquer.

Des informations complémentaires concernant l’utilisation d’unmédicament marqué au 68Ga-marqué et son incidence sur la fécondité figurentdans le Résumé des Caractéristiques du Produit et la notice du médicament àradiomarquer.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines suite à l’administration de médicaments marqués au 68Ga sontdécrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit et la notice dumédicament à radiomarquer.

4.8. Effets indésirables

Les éventuelles réactions indésirables consécutives à l’utilisationd’un médicament marqué au 68Ga dépendront du médicament spécifiqueutilisé. Ces informations seront fournies dans le Résumé desCaractéristiques du Produit et la notice du médicament à radiomarquer.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L’administration accidentelle de l’éluat composé de 0,1 mol/Ld’acide chlorhydrique peut provoquer une irritation veineuse locale et, en casd’injection paraveineuse, une nécrose tissulaire. Le cathéter ou la zoneaffectée doit être irrigué(e) avec une solution saline isotonique.

Aucun effet toxique n’est attendu du 68Ga libre après une administrationpar inadvertance de l’éluat. Le 68Ga libre administré se désintègrepresque complètement en 68Zn stable dans un court délai (97 % sontdésintégrés en 6 heures). Pendant ce temps, le 68Ga est principalemen­tconcentré dans le sang/plasma (lié à la transferrine) et dans l’urine. Lepatient doit être hydraté pour augmenter l’élimination du 68Ga et unediurèse forcée ainsi qu’une vidange fréquente de la vessie sontrecommandées. La dose de rayonnements reçue par l’homme peut être évaluéegrâce aux informations fournies à la rubrique 11.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres produits radiopharmace­utiques àusage diagnostique, code ATC : V09X.

Les propriétés pharmacodynamiques des médicaments marqués au 68Ga,préparés par radiomarquage avec l’éluat du générateur avantl’adminis­tration dépendront de la nature du médicament à marquer. Sereporter au Résumé des Caractéristiques du Produit et à la notice du produità radiomarquer.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecGalliaPharm dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, du faitd’une absence de bénéfice significatif par rapport aux examens existants(voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).Cette dérogation ne s’étend cependant pas à toute utilisation diagnostiqueou thérapeutique du produit lorsqu’il est lié à une molécule vectrice.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La solution de chlorure de gallium (68Ga) n’est pas destinée à uneutilisation directe chez les patients mais est utilisée pour le radiomarquagein vitro de diverses molécules vectrices. Par conséquent, les propriétésphar­macocinétiques des médicaments marqués au 68Ga dépendront de la naturedu médicament à radiomarquer.

Bien que la solution de chlorure de gallium (68Ga) ne soit pas destinée àune utilisation directe chez les patients, ses propriétés pharmacocinéti­quesont été étudiées chez le rat.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les propriétés toxicologiques des médicaments marqués au 68Ga, préparéspar radiomarquage avec la solution de chlorure de gallium (68Ga) avantl’adminis­tration, dépendront de la nature du médicament à radiomarquer.

5 mL d’éluat GALLIAPHARM contiennent au maximum 1 850 MBq de 68Ga et18,5 kBq 68Ge (relargage maximum de 0,001 % de 68Ge par rapport àl’activité totale en 68Ga). Cela correspond à 1,2 ng de gallium et 0,07 ngde germanium.

Les études toxicologiques n’ont mis en évidence aucun décès après uneinjection intraveineuse unique de 20 à 38 mg de Ga/kg chez le rat ou de15 à 35 mg de Ga/kg chez le lapin, administré sous forme de lactate degallium. La dose à laquelle aucune toxicité n’est mise en évidence aprèsadministration répétée n’a pas été établie, mais la LD50 est de 67,5 mgde Ga/kg chez le rat et de 80 mg de Ga/kg chez la souris avec uneadministration quotidienne de nitrate de gallium pendant 10 jours. Ce produitn’est pas destiné à une administration régulière ou continue.

Une étude sur les propriétés pharmacocinétiques réalisée chez le rat amontré que, suite à l’administration intraveineuse chez le rat, le chlorurede gallium (68Ga) est lentement éliminé du sang avec une demi-vie biologiquede 188 h chez le rat et 254 h chez la ratte. Ceci s’explique par le fait quele Ga3+ libre se comporte de manière similaire au Fe3+. Cependant, étantdonné que la demi-vie biologique est bien plus longue que la demi-vie physiquedu 68Ga (67,71 min) à 188 h ou 254 h la quasi-totalité du 68Ga s’estdéjà désintégrée en 68Zn stable. Par exemple, en 6 heures, environ 97 %de 68Ga initial se sont désintégrés.

Le 68Ga est essentiellement éliminé dans l’urine, avec une rétentiondans le foie et les reins. Les organes dans lesquels la radioactivité en 68Gaest la plus élevée, autres que le sang, le plasma et l’urine, sont le foie(1,5% de l’activité injectée par gramme chez la ratte et 0,8% del’activité injectée (AI) par gramme chez le rat après 60 minutes), lespoumons, la rate et les os (0,8 à 1,1% de l’AI/g chez la rate et 0,5% del’AI/g chez le rat après 60 minutes). Chez la ratte, la radioactivité dueau 68Ga dans les organes génitaux femelles à savoir l’utérus et les ovairesest comparable à celle observée dans les poumons (1,1 à 1,3% de l’AI/g).Chez le rat, la radioactivité due au 68Ga dans les testicules est très faible(≤ 2% de l’AI/g à tout moment).

La radioactivité résultant du relargage du 68Ge dans l’éluat de chlorurede 68Ga est extrêmement faible chez le rat, la radioactivité de 68Ge la plusélevée étant observée dans l’urine et le foie (≤ 2 × 10–4 % del’activité injectée par gramme, 5 min à 3 h après l’injection).

Si l’on extrapole les données concernant le 68Ga chez le rat mâle oufemelle, la dose efficace évaluée pour une femme de 57 kg est de0,0483 mSv/MBq et, pour un homme de70 kg, de 0,0338 mSv/MBq.

Aucun effet tératogène ni toxicité maternelle majeure n’ont étéobservés chez des hamsters auxquels on a administré 30 mg de Ga ou 40 mg deGe par kg de masse corporelle, par voie intraveineuse le 8ème jour de lagestation.

Le potentiel mutagène ou carcinogène n’a pas été étudié pour ceproduit.

Dans l’ensemble, des effets n’ont été observés dans les études noncliniques qu’à des expositions considérées comme dépassant suffisammentl’ex­position humaine maximale. Ces résultats montrent l’absence detoxicité pour une utilisation clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

· Matrice de la colonne : dioxyde de titane

· Solution pour élution : acide chlorhydrique stérile ultra-pur0,1 mol/L

6.2. Incompati­bilités

Le radiomarquage de molécules vectrices avec du chlorure de gallium (68Ga)est très sensible à la présence de traces d’impuretés métalliques.

Il est important de bien nettoyer tout le matériel en verre, les aiguillesde seringue, etc. utilisés pour la préparation du médicament radiomarqué,afin de s’assurer qu’il n’y ait pas de traces d’impuretés métalliques.Seules les aiguilles de seringue (par exemple non métalliques) ayant unerésistance prouvée à l’acide dilué doivent être utilisées afin deminimiser les traces d’impuretés métalliques.

L’utilisation de bouchons en chlorobutyle sans revêtement pour le flacond’élution est déconseillée, car ils peuvent contenir des quantitésconsi­dérables de zinc extrait par l’éluat acide.

6.3. Durée de conservation

Générateur radiopharmaceutique : 12 mois à partir de la date decalibration.

La date de calibration et la date d’expiration sont indiquées surl’étiquette.

Eluat de chlorure de gallium (68Ga) : après élution, utiliserimmédi­atement l’éluat.

6.4. Précautions particulières de conservation

Générateur radiopharmaceutique : à conserver à une température nedépassant pas 25 °C.

Les radiopharmace­utiques doivent être conservés conformément auxréglementations nationales relatives aux substances radioactives.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La colonne de verre se compose d'un tube en verre borosilicaté (Ph. Eur.type I) et de bouchons de fermeture en PEEK (polyétheréther­cétone) qui sontfixés aux tubulures d'entrée et de sortie via des raccords à serrage manuelde type CLHP. Ces tubulures sont connectées à deux raccords qui passent àtravers le conteneur extérieur du générateur GALLIAPHARM.

La colonne est contenue dans une protection plombée qui est fixée dans unconteneur extérieur en acier inoxydable muni de deux poignées.

Accessoires fournis avec le générateur :

1. 1 x poche en PP contenant 250 ml d'acide chlorhydrique stérileultra-pur 0,1 mol/L (PP = polypropylène)

2. 1 x perforateur avec prise d'air (ABS = acrylonitrile butadiènestyrène /PE = polyéthylène)

3. 2 x adaptateur 1/16" LUER mâle (PEEK)

4. 2 x tubulure 60 cm (PEEK)

5. 1 x tubulure 40 cm (PEEK)

6. 1 x tubulure 20 cm (PEEK)

7. 3 x raccord à serrage manuel 1/16" 10–32 (PEEK)

8. 1 x raccord à serrage manuel 1/16" M6 (PEEK)

9. 1 x collecteur à robinet d'arrêt (TPX = polyméthylpen­tène/HDPE =polyéthylène haute densité)

10. 1 x union LUER mâle (PP).

Taille des kits :

Les générateurs radiopharmaceutique sont fournis avec les activités 68Gesuivantes à la date de calibration : 0,74 GBq, 1,11 GBq, 1,48 GBq,1,85 GBq.

Vue en coupe du générateur radiopharmaceutique GALLIAPHARM

Vue frontale du générateur radiopharmaceutique GALLIAPHARM

Taille : 230 mm x 132 mm x 133 mm (H x l x P)

Poids : environ 14 kg

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les produits radiopharmace­utiques doivent être réceptionnés, utiliséset administrés uniquement par des personnes autorisées dans des servicescliniques agréés. Leur réception, leur conservation, leur utilisation, leurtransfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et/ouautorisations appropriées délivrées par l’organisme compétentofficiel.

Les médicaments radiopharmace­utiques doivent être préparés de manièreà satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualitépharma­ceutique. Il convient de prendre des précautions pour garantir desconditions aseptiques appropriées.

Quelle qu’en soit la raison, le générateur ne doit pas être démonté,car les composants internes peuvent être endommagés et entraîner une fuite dematériel radioactif. De plus, le démontage du conteneur exposerait le blindageen plomb à l’opérateur.

Les procédures d’administration du médicament doivent être appliquéesde manière à minimiser le risque de contamination et d’irradiation desopérateurs. Un blindage approprié est obligatoire.

L’administration de produits radiopharmace­utiques présente des risquespour d’autres personnes en raison de l’irradiation externe ou de lacontamination par les urines, les vomissements, etc. Par conséquent, desmesures de radioprotection doivent être prises conformément auxréglementations nationales.

L’activité résiduelle du générateur doit être évaluée avant sareprise par le fournisseur.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation locale en vigueur

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ECKERT & ZIEGLER RADIOPHARMA GMBH

ROBERT-RÖSSLE-STR. 10

13125 BERLIN

ALLEMAGNE

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 052 4 7 : générateur pour élution de 0,74 ; 1,11 ; 1,48 ;1,85 GBq en 68Ge

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

La dose de rayonnements absorbée par les différents organes suite àl’administration intraveineuse d’un médicament marqué au 68Ga dépend dumédicament spécifique radiomarqué. Des informations relatives à ladosimétrie de chaque médicament suite à l’administration de la préparationra­diomarquée sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produitdu médicament correspondant.

Les tableaux de dosimétrie 3 et 4 ci-dessous sont présentés afind’évaluer la contribution du 68Ga non conjugué à la dose de rayonnementsab­sorbés suite à l’administration du médicament marqué au 68Ga ourésultant d’une injection intraveineuse par inadvertance de solution dechlorure de gallium (68Ga).

Les estimations de dosimétrie se basent sur une étude de distribution chezle rat et les calculs ont été effectués à l’aide du logiciel OLINDA –Organ Level INternal Dose Assessment. Les temps auxquels ont été effectuéesles mesures étaient 5 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes et180 minutes.

Tableau 3 : Dose absorbée par unité d’activité administrée –administration par inadvertance chez les femmes

Tableau 4 : Dose absorbée par unité d’activité administrée –administration par inadvertance chez les hommes

La dose efficace résultant d’une injection intraveineuse accidentelled’une activité de 250 MBq est de 12,1 mSv pour une femme adulte de 57 kget de 8,45 mSv pour un homme adulte de 70 kg.

Les données relatives à la dose de rayonnements de citrate de gallium(68Ga), absorbée par les patients, fournies dans le tableau 5 ci-dessous sontissues de la CIPR 53 et peuvent être utilisées pour estimer la distributionaprès administration par inadvertance de 68Ga non lié, provenant de l’éluatdu générateur, même si ces données ont été obtenues en utilisant un seldifférent.

Tableau 5 : Dose absorbée par unité d’activité administrée parinadvertance de citrate de gallium (68Ga)

Exposition aux rayonnements externes

Le débit de dose moyen de surface ou de contact pour le générateurradi­opharmaceutique (68Ge/68Ga) est inférieur à 0,14 µSv/h par MBq de 68Ge.Par exemple, le débit de dose au contact d’un générateur de 1,85 GBq estau maximum de 260 µSv/h. Il est généralement recommandé de conserver legénérateur dans un blindage supplémentaire, afin de minimiser l’expositionde l’opérateur.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

La manipulation générale, le raccordement de la tubulure, le remplacementdu récipient d'acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L, l’élutiondu générateur ainsi que toute autre activité susceptible d’exposerGalli­aPharm à l’environnement doivent être réalisés en employant unetechnique aseptique, dans un environnement propre conformément à lalégislation nationale en vigueur. De même, toutes ces étapes de manipulationdoivent être effectuées dans des locaux conformes aux réglementation­snationales en matière de sécurité d’utilisation des produitsradio­actifs.

1. Vérifier que l’emballage d’expédition n’a pas été endommagépendant le transport. En cas de dommages, effectuer un contrôle decontamination par frottis de la zone endommagée. Si la contamination­radioactive dépasse 40 coups par seconde par 100 cm2 informez votreresponsable de la radioprotection.

2. Coupez le sceau de sécurité de l’emballage d’expédition. Retirezle support en mousse intérieur de l’emballage d’expédition. Séparezsoigne­usement les moitiés en mousse.

3. Extrayez soigneusement le générateur. Procédez à un contrôle dudébit de dose au contact.

ATTENTION : risque de chute : le générateur GalliaPharm pèse environ14 kg. Manipulez-le avec soin pour éviter les blessures potentielles. Si legénérateur tombe ou si le dommage subi pendant le transport s’étend àl’intérieur de l’emballage d’expédition, vérifiez l’absence de fuiteset effectuez un contrôle du générateur par frottis. Vérifiez aussi lesdommages internes en inclinant lentement le générateur à 90°. Ecoutez lebruit éventuel provoqué par les pièces cassées / détachées.

4. Effectuez un contrôle par frottis des inserts de l’emballaged’ex­pédition et de la surface ayant contenue le générateur. Si le taux decomptage dépasse 40 coups par seconde par 100 cm2, informez votre responsablede la radioprotection.

5. Vérifiez que les canaux d’entrée et de sortie scellés ne présententpas de dommage. Ne retirez pas les bouchons des canaux avant que les tubuluresd’élution ne soient préparées et prêtes à l’installation.

1. Lors de l’installation du générateur radiopharmaceutique GalliaPharmdans sa position finale, c’est-à-dire relié à un dispositif de synthèse oupour les élutions réalisées manuellement, il est recommandé que la tubulurede sortie soit aussi courte que possible étant donné que la longueur de cettetubulure peut influencer le volume récupéré dans le flacon d’élution/deré­action. Pour cette raison, GalliaPharm est fourni avec trois tubulures delongueur différente afin que vous puissiez choisir celle qui vous convient.

2. Utilisez le blindage supplémentaire lors du positionnement dugénérateur GalliaPharm.

1 Accessoires fournis avec le générateur :

1. 1 x récipient avec 250 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur0,1 mol/L (PP)

2. 1 x perforateur avec prise d’air (ABS/PE)

3. 2 x adaptateur 1/16“ LUER mâle (PEEK)

4. 2 x tubulure 60 cm (PEEK)

5. 1 x tubulure 40 cm (PEEK)

6. 1 x tubulure 20 cm (PEEK)

7. 3 x raccord à serrage manuel 1/16” 10–32 (PEEK) pour le canal desortie et les adaptateurs

8. 1 x raccord à serrage manuel 1/16” M6 (PEEK) pour le canald’entrée

9. 1 x collecteur à robinet d’arrêt (TPX/HDPE)

10. 1 x union LUER mâle (PP)

Portez des gants pour monter les tubulures et pour connecter la solutiond’éluant au générateur tout en employant une technique aseptique dans unenvironnement propre.

2 Canal et tubulure d’entrée : à noter : le canal d’entrée présenteun filetage spécialement conçu pour éviter tout branchement incorrect. Seulle raccord spécial à serrage manuel 1/16” M6 s’adapte à ce canal. Pourassembler la tubulure d’entrée, connectez le perforateur avec prise d’airà une extrémité du collecteur à robinet d’arrêt. Sur l’autreextrémité du collecteur à robinet d’arrêt, connectez le 1/16” àl’adaptateur mâle LUER. Fixez l’une des tubulures en PEEK de 60 cm avec leraccord à serrage manuel 1/16” 10–32. Poussez le raccord spécial àserrage manuel 1/16” M6 sur la conduite, mais ne le connectez pas encore.

3 Canal et tubulure de sortie : pour assembler la tubulure de sortie,choisissez la longueur de tubulure adéquate (20 cm, 40 cm ou 60 cm) quiconvient à votre installation. Veillez à utiliser la ligne la plus courtepossible. Fixez la tubulure en PEEK choisie au deuxième raccord à serragemanuel 1/16” à l’adaptateur LUER, en utilisant le raccord à serrage manuel1/16” 10–32. Poussez le troisième raccord à serrage manuel 1/16” 10–32sur la conduite de sortie préparée, mais ne le connectez pas encore.

Illustration des accessoires d’élution assemblés, avant leur connexion augénérateur GalliaPharm .

4 Accrochez le récipient en PP contenant les 250 mL d’acidechlorhy­drique stérile ultra-pur 0,1 mol/L au niveau du canal d’entrée, maisau-dessus du générateur GalliaPharm.

5 Tourner les robinets du collecteur à robinet d’arrêt dans la directionappro­priée, de sorte qu’aucun liquide ne puisse passer à travers leperforateur. Poussez le perforateur dans la connexion du récipient en PP ; puispurgez lentement la totalité de l’air des valves à robinet d’arrêt et dela tubulure d’entrée fixée et remplissez avec de l’acide chlorhydriques­térile, ultra-pur 0,1 mol/L. Lorsque le collecteur et la tubulure sontremplis, fermez les robinets pour arrêter l’écoulement.

6 Retirez le bouchon du canal d’entrée du générateur GalliaPharm etconnectez la tubulure d’entrée préparée et remplie avec le raccord spécialà serrage manuel 1/16” M6. Evitez de plier fortement ou de pincer latubulure.

7 Retirez le bouchon du canal de sortie du générateur GalliaPharm etconnectez la tubulure de sortie préparée avec le raccord à serrage manuel1/16” 10–32. Evitez de plier fortement ou de pincer la tubulure.

8 Le générateur GalliaPharm est maintenant prêt pour la premièreélution.

9 Le générateur est conçu pour ne pas se vider lorsqu’aucune tubuluren'est connectée aux canaux d'entrée et de sortie, mais il n'est pasrecommandé de laisser les canaux ouverts. Lorsque le récipient contenantl'acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L est connecté et que lepassage du fluide est ouvert, le générateur GalliaPharm est élué pargravité ; par conséquent, il est nécessaire de vérifier la connexion destubulures d’entrée et de sortie ainsi que les positions des valves ducollecteur à robinet d’arrêt.

Illustration du générateur GalliaPharm assemblé, prêt pourl’élution :

1 Lors de l’installation du générateur radiopharmaceutique GalliaPharmdans sa position finale, c’est-à-dire relié à un dispositif de synthèse oupour les élutions réalisées manuellement, il est recommandé que la tubulurede sortie soit aussi courte que possible étant donné que la longueur de cettetubulure peut influencer le volume récupéré dans le flacond’éluti­on/réaction.

2 Adoptez des techniques aseptiques de travail pendant le processus demontage, notamment en maniant les connecteurs. Ceci est crucial pour maintenirla stérilité.

3 Préparez le matériel complémentaire nécessaire :

o Equipement de protection individuelle : les élutions doivent êtreeffectuées en portant une protection pour les yeux et les mains, et desvêtements de laboratoire appropriés.

o Seringue stérile 10 mL.

o Flacon ou récipient de réception équipé d’un blindage d’un volumeégal ou supérieur à 10 mL. Evitez les bouchons en chlorobutyle sansrevêtement, car ils peuvent contenir des quantités importantes de zinc qui estextrait par l’éluat acide.

4 Fixez la seringue au canal latéral supérieur du collecteur à robinetd’arrêt et remplissez la avec 10 mL d’acide chlorhydrique stérileultra-pur 0,1 mol/L provenant du récipient en PP, mais évitez la présenced’air dans la seringue.

5 Connectez le flacon ou autre récipient de collecte à la tubulure desortie en utilisant le connecteur approprié. Le récipient doit avoir unecapacité suffisante pour recueillir le volume d’éluat.

6 Tournez le robinet du collecteur à robinet d’arrêt où est connectéela seringue vers le générateur. Poussez les 10 mL d'acide chlorhydriques­térile ultra-pur 0,1 mol/L en respectant un débit inférieur à2 mL/minute. L’élution à un débit plus rapide peut réduire la durée devie du générateur. 5 mL d’éluant élueront totalement le générateur,mais pour la première élution, il est recommandé d’utiliser 10 mL. Si vousrencontrez une résistance importante, ne forcez pas la solution dans legénérateur. Si une pompe péristaltique est utilisée pour l’élution, elledoit être réglée à un débit inférieur à 2 mL/minute. L’utilisateurdoit aussi vérifier que l’éluant coule sans résistance inhabituelle. En casde résistance importante, arrêtez l’élution.

ATTENTION :

· Assurez-vous d’introduire l’éluant via le canal d’entrée ;n’éluez pas le générateur GalliaPharm dans le sens inverse.

· L’efficacité de l’élution (rendement d’élution) peut êtreréduite si de l’air est introduit dans la colonne du générateur.

7 Recueillez l’éluat dans le flacon de réception blindé et mesurez lasolution avec un activimètre étalonné pour la mesure du 68Ga. Cette mesured’activité permet de déterminer le rendement d’élution du générateur.Si moins de 5 mL d’éluat ont été recueillis, le rendement d’élutioncalculé peut être inférieur au rendement d’élution théorique.L’ac­tivité mesurée doit être corrigée de la décroissance par rapport aumoment du début de l’élution. Pour un rendement optimal du générateur danssa position finale d’utilisation, il est recommandé de déterminer le picd’élution en recueillant de petites fractions de 0,5 mL.

8 Il est recommandé de jeter le premier éluat en raison du relargagepotentiel de 68Ge dans cet éluat.

9 Il est recommandé de mesurer le 68Ge dans l’éluat après lespremières élutions, et de déterminer la teneur en 68Ge. Pour de plus amplesdétails, veuillez-vous référer à la monographie Ph. Eur. 2464.

1 Répétez les étapes de la première élution, mais utilisez seulement5 mL pour l’élution de routine. Le générateur GalliaPharm est conçu pouréluer toute l’activité disponible de 68Ga dans un volume de 5 mL.

2 Eluez le générateur radiopharmaceutique GalliaPharm chaque jour ouvrableavec 5 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L.

3 La solution éluée est une solution de chlorure de gallium (68Ga)limpide, stérile et incolore, dont le pH est compris entre 0,5 et 2,0 etayant une pureté radiochimique supérieure à 95 %. Vérifiez la limpidité del’éluat avant utilisation et jetez-le si ce n’est pas le cas.

4 Si le générateur n’a pas été utilisé pendant une durée de 3 joursou plus, des ions 68Ge libres s’accumulent dans la colonne au fil du temps.Par conséquent, il est recommandé d’éluer la colonne au moins une fois7 à 24 heures avant l’élution prévue pour le marquage. Cette élutiondoit être réalisée en utilisant 10 mL d’acide chlorhydrique stérileultra-pur 0,1 mol/L pour rincer complètement les impuretés de la colonne.

5 Il est recommandé de mesurer le 68Ge dans les éluats pour déterminer lateneur en 68Ge. Pour de plus amples détails, veuillez-vous référer à lamonographie Ph. Eur. 2464.

ATTENTION :Si des fuites sont observées à un moment donné, arrêtezimmédi­atement l’élution, et essayez de contenir la fuite.

250 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L sont fournisavec le générateur 68Ge/68Ga. Cette quantité suffit habituellement pourréaliser au moins 40 élutions. Le générateur 68Ge/68Ga doit être éluéuniquement avec l’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L fourni parle titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. Des récipientssup­plémentaires peuvent être achetés sous forme de consommables auprès dutitulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

Remplacement du récipient d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur0,1 mol/L

Une technique aseptique est cruciale pour le maintien de la stérilité, etdoit être respectée lors de la procédure de remplacement de la poche.

1 Lorsque l’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L estpratiquement totalement consommé, il peut être remplacé par un nouveaurécipient d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L. ATTENTION :l’air ne doit pas pénétrer dans le générateur 68Ge/68Ga. Avant dedéconnecter le récipient vide, fermez tous les robinets du collecteur àrobinet d’arrêt, de sorte que de l’air ne puisse pas pénétrer dans lecollecteur et dans le perforateur. Déconnectez le récipient du perforateur. Ilest recommandé d’utiliser un nouveau perforateur pour chaque récipientd’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L.

2 Accrochez le nouveau récipient en PP contenant les 250 mL d’acidechlorhy­drique stérile ultra-pur 0,1 mol/L au niveau du canal d’entrée,toujours au-dessus du générateur GalliaPharm.

3 Poussez le perforateur dans le bouchon du récipient en PP ; vérifiezsoigne­usement qu’il n’y ait pas de bulles d’air et retirez lentement latotalité de l’air du collecteur à robinet d’arrêt à l’aide des valves.Il n’est pas nécessaire de déconnecter la conduite d’entrée fixée dugénérateur GalliaPharm ou du collecteur à robinet d’arrêt. Il faut éviterque de l’air pénètre dans le générateur 68Ge/68Ga.

4 Lorsque le collecteur et la tubulure sont remplis, fermez les robinetspour arrêter l’écoulement. Le générateur est maintenant de nouveau prêtà l’emploi.

Rendement d’élution de GalliaPharm

L’activité indiquée sur l’étiquette du générateur GalliaPharm estexprimée en 68Ge disponible à la date de calibration (12h00 HEC).L’activité de 68Ga disponible dépend de l’activité de 68Ge au moment del’élution et du temps écoulé depuis l’élution précédente.

Un générateur GalliaPharm à l’équilibre complet a un rendementd’élution de plus de 60 % de 68Ga en utilisant un volume d’élution de5 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L.

L’activité éluée diminue avec la désintégration du 68Ge au fil dutemps. Par exemple, 9 mois (39 semaines) après la date de calibration, le68Ge sera réduit de 50 % (voir Tableau 6).

Tableau 6 : Tableau de désintégration du 68Ge

Après une élution du générateur GalliaPharm, le 68Ga s’accumule pardésintégration du 68Ge. Il faut au moins 7 heures pour que l’activitééluée soit maximale, mais en pratique, l’élution est possible après4 heures.

Le tableau 7 donne le facteur d’accumulation qui permet de déterminerl’ac­tivité de 68Ga qui peut être éluée après des temps compris entre0 et 410 minutes depuis l’élution précédente.

Tableau 7 : Facteurs d’accumulation de 68Ga

Exemples

Un générateur de 1,85 GBq a 12 semaines. Selon le tableau 6,l’activité de 68Ge sur la colonne peut être calculée comme suit :

1,85 GBq x 0,81 = 1,499 GBq

A l’équilibre complet, l’activité de 68Ga sur la colonne est donc de1,499 GBq.

Le générateur est élué et l’activité de 68Ga recueillie est de1,049 GBq ce qui correspond à un rendement théorique d’élutionde 70%.

Le même générateur est élué 4 heures plus tard. Les 7 heures requisespour atteindre l’équilibre 68Ge / 68Ga ne se sont pas écoulées, etl’activité de 68Ga accumulée sur la colonne peut être calculée selon letableau 7 comme suit :

1,499 GBq x 0,91 = 1,364 GBq

Avec un rendement théorique d’élution de 70 %, l’activité de 68Garécupérée serait :

1,364 GBq x 0,70 = 955 MBq

Remarque

L’activité de 68Ga dans l’éluat peut être mesurée pour vérifier laqualité en termes d’identité et de contenu. L’activité doit êtremesurée immédiatement après l’élution, mais elle peut aussi être mesuréejusqu’à 5 demi-vies après l’élution.

En raison de la courte demi-vie du 68Ga qui est de 67,71 minutes,l’ac­tivité du 68Ga doit être corrigée de la décroissance afin dedéterminer l’activité collectée au moment de l’élution en utilisant letableau de désintégration du 68Ga (tableau 8).

Exemple

Un nouveau générateur de 1,85 GBq est élué. L’activité de 68Gamesurée 10 minutes après l’élution était de 1,169 GBq.

L’activité au moment de l’élution peut être obtenue en divisantl’activité mesurée par le facteur correspondant au temps écoulé indiquéau tableau 8 :

1,169 GBq / 0,903 = 1,295 GBq

Ceci correspond à un rendement de 68Ga de 70 % au moment del’élution :

1,295 GBq / 1,85 GBq x 100 % = 70 %

Tableau 8: Tableau de désintégration de 68Ga

Contrôle qualité

Les caractères organoleptiques (limpide et incolore) de la solution, le pHet l’activité doivent être vérifiés avant le radiomarquage.

Relargage du 68Ge

Une petite quantité de 68Ge est décrochée de la colonne à chaqueélution. La teneur en 68Ge est exprimée en pourcentage de l’activité totaleen 68Ga éluée de la colonne. Elle est corrigée si besoin de la décroissanceentre le temps d’élution et le temps de la mesure par rapport àl’activité totale en 68Ga. Le relargage en 68Ge n’est pas supérieur à0,001 % de l’activité en 68Ga éluée. Le relargage pour ce générateur àla date de calibration est de l’ordre de 0,0001 % et peut augmenterlégèrement avec le nombre d’élutions. Pour maintenir le relargage à unniveau faible, le générateur doit être élué au moins une fois par jourouvrable. Lorsqu’il est utilisé conformément à ces instructions, le taux en68Ge devrait rester inférieur à 0,001 % pendant 12 mois. Pour évaluer letaux de relargage en 68Ge par la colonne, les activités en 68Ga et en 68Ge dansl’éluat doivent être comparées. Pour de plus amples détails, veuillez-vousréférer à la monographie Ph. Eur. 2464.

Avertissement : la teneur en 68Ge peut augmenter et être supérieure à0,001 % si le générateur n’est pas élué pendant plus de deux jours. Si legénérateur n’est pas utilisé pendant 3 jours ou plus, il doit êtrepré-élué avec 10 mL d’acide chlorhydrique stérile ultra-pur 0,1 mol/L,et ce 7 à 24 heures avant l’utilisation prévue.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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