GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 g de gel vaginal contient 50 microgrammes d’estriol.

Excipients : 1 g de gel vaginal contient 1,60 mg de parahydroxybenzoate deméthyle sodique et 0,20 mg de parahydroxybenzoate de propyle sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gel vaginal.

Gel homogène, incolore, clair à légèrement translucide.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement local de la sécheresse vaginale chez les femmes ménopauséespré­sentant une atrophie vaginale.

4.2. Posologie et mode d'administration

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal est un médicament à based’estrogènes seuls utilisé par voie vaginale.

Conseils sur la façon de débuter le traitement et sur le traitementd’en­tretien

GELISTROL peut être débuté à tout moment après la manifestation d’unevaginite atrophique.

Traitement initial : une dose d’applicateur de gel vaginal par jour pendant3 semaines (de préférence au coucher). En traitement d'entretien, il estrecommandé de prescrire une dose d’applicateur deux fois par semaine (depréférence au coucher). Une évaluation de la poursuite du traitement après12 semaines doit être effectuée par le médecin.

Pour initier et poursuivre le traitement des symptômes de lapost-ménopause, ce médicament doit être prescrit à la dose minimale efficacependant la période la plus courte possible (voir également rubrique 4.4.)

Si la patiente a oublié d’appliquer une dose, la dose oubliée doit êtreappliquée dès que possible, dans les 12 heures suivant l’heure habituellede l’application. Au-delà de 12 heures, la dose oubliée ne doit pas êtreappliquée et la patiente doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Administration :

GELISTROL doit être appliqué dans le vagin à l’aide d’un applicateurdoseur, en suivant attentivement les instructions contenues dans la notice etci-dessous.

Une dose d’applicateur (applicateur rempli jusqu’à l’anneau qui sertde repère) délivre une dose d’1g de gel vaginal contenant 50 microgrammes­d’estriol. L’applicateur rempli doit être inséré dans le vagin et vidé,de préférence le soir.

Pour appliquer le gel, allongez-vous, avec les genoux pliés et écartés.Insérez doucement l’extrémité ouverte de l’applicateur profondément dansle vagin et enfoncez doucement le piston jusqu’au fond, aussi loin quepossible pour vider le gel dans le vagin.

Après utilisation, retirez le piston de la canule puis, en fonction de laprésentation, vous pouvez nettoyer ou jeter la canule comme indiqué dans lesinstructions de la notice.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l’endomètre)

· Hémorragie génitale non diagnostiquée

· Hyperplasie endométriale non traitée

· Antécédents de maladie thromboembolique veineuse idiopathique ouprésence de maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde,embolie pulmonaire)

· Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemples :angor, infarctus du myocarde)

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C,protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4)

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,jusqu’à normalisation des tests hépatiques

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Porphyrie

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la post-ménopause,l’es­trogénothérapie locale ne doit être instaurée que si les troubles sontperçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas,une évaluation minutieuse des risques et des bénéfices doit être entrepriseau moins une fois par an et le traitement hormonal substitutif (THS) ne doitêtre poursuivi que tant que les bénéfices l’emportent sur les risques.

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal ne doit pas être associé à despréparations estrogéniques administrées en traitement systémique, iln’existe aucune étude sur la sécurité et les risques liés auxconcentrations en estrogènes atteintes en traitement combiné.

L’applicateur vaginal peut occasionner des traumatismes locaux mineurs,notamment chez les femmes souffrant d’une atrophie vaginale importante.

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal contient du parahydroxybenzoate deméthyle sodique (E 219) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217),qui peuvent causer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Examen clinique/surve­illance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement avec estriol, il estindispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiauxde la patiente. Un examen clinique (avec examen mammaire et pelvien) doit êtrepratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de la patiente et descontre-indications et mises en garde concernant le traitement.

Pendant toute la durée du traitement, il est recommandé d’effectuer desexamens réguliers, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaquefemme. Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires àsignaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein » ci-dessous).

Des examens, incluant une mammographie, doivent être pratiquésconfor­mément aux pratiques de dépistage actuellement en vigueur, adaptées auxbesoins cliniques de la personne Toute infection vaginale doit être traitéeavant le début du traitement par GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Lesaffections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours dutraitement par GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir rubrique «Accidents thrombo-emboliques veineux » ci-dessous) ;

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein ;

· hypertension artérielle ;

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

· lithiase biliaire ;

· migraines ou céphalées (sévères) ;

· lupus érythémateux disséminé (LED) ;

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir rubrique « hyperplasieen­dométriale ») ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique ;

· augmentation significative de la pression artérielle ;

· céphalée de type migraine inhabituelle ;

· grossesse.

GELISTROL est une préparation d’estriol à faible dose agissantlocalement. Par conséquent, la survenue des affections mentionnées ci-dessousest moins probable qu’avec un traitement systémique aux estrogènes.

Hyperplasie endométriale et carcinome

En cas d’administration d’estrogènes seuls per os, le risqued’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre dépend à la foisde la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée. Le risqued’hyperplasie endométriale ou de cancer de l’utérus n’augmente pas encas d’administration vaginale d’estriol. Cependant, en casd’administration prolongée, il est recommandé d’effectuer des examensréguliers, en prêtant une attention particulière aux symptômes évocateursd’hy­perplasie endométriale ou de tumeur maligne de l’endomètre.

La survenue de métrorragies ou de « spottings » au cours du traitementdoit faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peutnécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologiemaligne.

La stimulation estrogénique non compensée peut conduire à unetransformation prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. Cemédicament doit donc être prescrit avec précaution chez les femmes ayant subiune hystérectomie suite à une endométriose, notamment chez celles ayant uneendométriose résiduelle.

Cancer du sein

Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analysesuggèrent l’absence d’augmentation du risque du cancer du sein chez lesfemmes n’ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant desœstrogènes par voie vaginale à faible dose. Il n’a pas été établi si lesœstrogènes par voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancerdu sein.

Cancer de l’ovaire et de l’utérus

Le traitement systémique par estrogènes peut augmenter le risque decertains types de cancer, en particulier, de l’ovaire et de l’utérus.GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal pour application locale, qui contientune faible dose d’estriol, ne semble pas augmenter le risque de cancer.

Accidents thrombo-emboliques veineux, accidents vasculaires cérébraux etmaladie coronarienne

Le traitement hormonal substitutif avec des préparations à actionsystémique augmente le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), d’accidentvas­culaire cérébral et de maladie coronarienne. GELISTROL 50 microgrammes/g,gel vaginal pour application locale, qui contient une faible dose d’estriol,ne semble pas accroître le risque de TEV, d’accident vasculaire cérébral etde maladie coronarienne.

Les facteurs de risques reconnus pour les TEV sont : antécédents personnelsou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2) et lupus érythémateuxdis­séminé (LED). En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôlepossible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux. Il est recommandéde surveiller étroitement les patientes présentant ces facteurs de risque.

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes à effets systémiques pouvant provoquer une rétentionhydrique ou une augmentation de la concentration de triglycérides dans leplasma, les patientes présentant, respectivement, une insuffisance rénale oucardiaque ou une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant les premières semaines du traitement.GE­LISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal pour application locale contenant unefaible dose d’estriol, il est peu probable qu’il ait des effetssystémiques.

Les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère doivent êtreétroitement surveillées en raison de l’augmentation possible des tauxcirculants d’estriol.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction entre GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginalet d’autres médicaments n’a été réalisée. En raison de l’applicationlocale à faible dose du gel GELISTROL, aucune interaction cliniquementsig­nificative n’est attendue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal n’a pas d’indication au coursde la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par GELISTROL50 microgrammes/g, gel vaginal impose l’arrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l’estriol n'estdisponible.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes ayantsubi une exposition involontaire.

GELISTROL 50 microgrammes/g – gel vaginal n’a pas d’indication aucours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal n’a aucun effet sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des effets indésirables de l’estriol sont habituellement observés chez3 à 10 % des patientes traitées. Ils sont généralement transitoires etd’intensité légère.

En début du traitement, lorsque la muqueuse vaginale est encore atrophique,une irritation locale peut se développer sous la forme d’une sensation dechaleur et/ou de démangeaisons.

Les effets indésirables rencontrés lors des essais cliniques menés surGELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal ont été classés parfréquence :

GELISTROL est un gel vaginal pour traitement local qui contient une trèsfaible dose d’estriol et est associé à une exposition systémiqueauto-limitée (qui s’est avérée être pratiquement négligeable aprèsapplication répétée). Par conséquent, il est très improbable qu’ilproduise les effets les plus graves de l’estrogénothérapie oralesubstitutive. Toutefois, d’autres effets indésirables très rares sontrapportés lors de l’administration d’un traitement estroprogesta­tifsystémique à plus forte dose, tels que :

· tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes, telles que cancerdu sein ou de l’endomètre (voir également rubriques 4.3 et 4.4.) ;

· maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienneou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmessous traitement hormonal substitutif que chez les non-utilisatrices. Pour desinformations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4 ;

· infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ;

· affections biliaires ;

· troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire ;

· probable démence.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La toxicité de l’estriol est très faible. Un surdosage avec GELISTROL50 microgrammes/g – gel vaginal est très improbable après applicationva­ginale. L’ingestion accidentelle d’une dose importante de gel peutprovoquer des nausées, des vomissements et des saignements vaginaux chez lesfemmes. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Si nécessaire, untraitement symptomatique doit être instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Estrogènes, code ATC : G03CA04

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal contient de l’estriol desynthèse, qui est chimiquement et biologiquement identique à l’estriolhumain. L’estriol exerce ses effets biologiques et pharmacologiques enagissant sur des récepteurs des estrogènes (RE). Il présente une affinité deliaison relativement élevée pour les récepteurs des estrogènes (RE)présents dans les tissus vaginaux et vésicaux, et une affinité de liaisonrelativement faible pour ceux présents dans les tissus mammaires etendométriaux. Ainsi, la liaison de l’estriol aux récepteurs endométriauxdes estrogènes n’est pas assez forte pour entraîner une véritableproli­fération avec une seule administration quotidienne d’estriol, alors quesa liaison aux récepteurs vaginaux des estrogènes est suffisante pour exercerun effet trophique vaginal maximal en n’utilisant qu’une très faible dosed'estriol.

Chez les femmes ménopausées, la diminution des taux d’estrogènesen­traîne sécheresse, démangeaisons et fréquentes irritations au niveau desparties génitales. En traitement vaginal local, l’estriol agit directementsur les tissus sensibles aux estrogènes dans le système génito-urinaireinférieur, et soulage ainsi les symptômes de l’atrophie vaginale.L’estriol induit la normalisation de l’épithélium urétral, cervical etvaginal, et restaure ainsi la microflore normale et le pH physiologique duvagin. Par ailleurs, l’estriol augmente la résistance des cellulesépithé­liales vaginales à l’infection et à l’inflammation, et diminuel’incidence des affections urogénitales.

L’estriol peut être utilisé dans le traitement des affections etsymptômes vaginaux (sécheresse vaginale, démangeaisons, inconfort etdyspareunies) associés à la carence estrogénique de la ménopause (qu’ellesoit naturelle ou induite chirurgicalement).

Un essai clinique randomisé versus placebo a montré que l’application­vaginale d’une faible dose d’estriol (50 microgrammes par application)a­méliore significativement l’indice de maturation de l’épithéliumva­ginal, le pH vaginal et les symptômes de l’atrophie vaginale tels que lafragilité, la sécheresse et la pâleur de la muqueuse et l’aplatissement desplis. L’analyse des réponses par symptôme (critère secondaire) a permis deconstater que la signification statistique était atteinte pour la sécheressevaginale, mais pas pour la dyspareunie, le prurit vaginal, les brûlures et ladysurie, après 12 semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une première application de GELISTROL 50 microgrammes/g, gelvaginal, l’estriol est rapidement absorbé. La concentration plasmatiqued’es­triol atteint son pic de 106±63 pg/ml dans les 2 heures qui suiventl'appli­cation (entre 0,5 et 4 h) puis diminue de façon mono-exponentielle,avec une demi-vie moyenne de 1,65 ± 0,82 h.

Après 21 jours de traitement répété avec GELISTROL, l’absorptiondiminue significativement et l’exposition systémique à l’estriol estpratiquement négligeable. Les taux d’estriol étaient inférieurs à lalimite de quantification pour tous les sujets testés 24 heures aprèsl’application d’une dose de GELISTROL.

L’estriol est lié à 90 % à l’albumine plasmatique, et très peu à laprotéine de transport des hormones sexuelles (SHBG). Le métabolisme del’estriol consiste principalement en des mécanismes de conjugaison et dedéconjugaison dans la circulation entéro-hépatique. La majeure partie del’estriol est excrétée dans les urines sous forme conjuguée. Seule unepetite fraction (≤ 2 %) est excrétée dans les fèces, principalement sousforme non conjuguée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les propriétés toxicologiques de l’estriol sont bien connues. Iln’existe pas de données précliniques considérées comme pertinentes auregard de la sécurité clinique en dehors des données présentées dans lesautres parties du résumé des caractéristiques du produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glycérol (E422)

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219)

Parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217)

Polycarbophile

Carbomère

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tube en aluminium de 10 g et de 30 g.

Le tube de 10 g se trouve dans une boîte en carton contenant la notice etpeut être commercialisé en 2 présentations :

– une plaquette thermoformée contenant 10 canules jetables avecindicateur de remplissage et un piston réutilisable.

ou

– une plaquette thermoformée contenant 1 canule jetable avec indicateurde remplissage et un piston réutilisable.

Le tube de 30 g se trouve dans une boîte en carton contenant la notice etpeut être commercialisé en 2 présentations :

– trois plaquettes thermoformées contenant chacune 10 canules jetablesavec indicateur de remplissage et un piston réutilisable.

ou

– une plaquette thermoformée contenant 1 canule jetable avec indicateurde remplissage et un piston réutilisable.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ITALFARMACO S.A.

SAN RAFAEL 3

28108 ALCOBENDAS (MADRID)

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 616 8 8 : 30 g en tube (Aluminium) + 1 canule jetable +1 piston réutilisable

· 496 951–9 ou 34009 496 951 9 5 : 30 g en tube (Aluminium) +30 canules jetables + 1 piston réutilisable

· 34009 300 616 9 5 : 10 g en tube (Aluminium) + 1 canules jetables +1 piston réutilisable

· 219 722–5 ou 34009 219 722 5 2 : 10 g en tube (Aluminium) +10 canules jetables + 1 piston réutilisable

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.

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