GEMCITABINE ACCORD 2000 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GEMCITABINE ACCORD 2000 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gemcitabine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............2000 mg

Sous forme de chlorhydrate de gemcitabine

Pour 1 flacon.

1 mL de solution pour perfusion reconstituée (voir rubrique 6.6) contient38 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate).

Excipient: contient environ 1,5 mmol (35 mg) de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessielocalement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteintsd'adé­nocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans letraitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement pargemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ouchez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial del'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec lecarboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sansrécidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base desels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans lecancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechuteaprès une chimiothérapie adjuvante/néo­adjuvante. La chimiothérapi­eantérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci estcliniquement contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dansl'utilisation d'un traitement anticancéreux.

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusionintra­veineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1,8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Lecisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après lagemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semainessera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au coursd'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présentépar le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cyclesuivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose àchaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du gradede toxicité présenté par le patient.

Cancer bronchique non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusionintra­veineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une foispar semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine.Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose àchaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du gradede toxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surfacecorporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la doseà chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction dugrade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administréà des doses comprises entre 75–100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il estrecommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusionintra­veineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine(1250 mg/m­2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 dechaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au coursd'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présentépar la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytesd'au moins 1 500 (x 106/L) avant l'instauration de la gemcitabine enassociation avec le paclitaxel.

Cancer de l'ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, estde 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 dechaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après lagemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de4,0 mg/mL x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cyclepourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par lapatiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'unetoxicité

Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique etrénale devront être réalisés afin de détecter une toxiciténon-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'uncycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté parle patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade3 ou 4), excepté les nausées/vomis­sements, le traitement par la gemcitabinedevra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourraêtre différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de latoxicité.

Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel,en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produitcorres­pondant.

Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique

Initiation d'un cycle

Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaqueadminis­tration, à une surveillance hématologique: Numération Formule Sanguineet taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doiventavoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/L) et un nombrede plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/L).

Au cours d'un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront êtreadaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous:

<em>Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycleavant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/L) etque le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x106/L).</em>

<em>Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/L) et que le nombre deplaquettes aura atteint 100 000 (x106/L).</em>

*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/L) et que le nombre deplaquettes aura atteint 100 000 (x106/L).

Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicitéhémato­logique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale dupremier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantesseraient observées:

· Nombre absolu de granulocytes < 500 × 106/L pendant plus de5 jours.

· Nombre absolu de granulocytes < 100 × 106/L pendant plus de3 jours.

· Neutropénie fébrile.

· Plaquettes < 25 000 × 106/L.

· Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.

La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut êtreadministré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devragénéralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans uneautre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patientaprès l'administration.

Pour des instructions concernant la reconstitution, voir rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essaiscliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur lesdoses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, iln'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patientsâgés (voir rubrique 5.2).

Enfants (< 18 ans)

La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans enraison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps deperfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myelosuppression qui se traduit par uneleucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaqueadminis­tration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes etdes granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra êtreenvisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicamentest décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est decourte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose etrarement l'arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt detraitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudencechez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avecd'autres cytolytiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être prisen considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez présentant uneinsuffisance hépatique ou rénale en l'absence de données d'études cliniquessuffi­santes pour établir des recommandations claires sur les doses àadministrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints demétastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou decirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatiquesous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des testsvirologiques) devra être effectué périodiquement.

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 joursd'inter­valle): une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour lesdétails et recommandations d'utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténuésne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (voirrubrique 4.5).

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)pouvant avoir des conséquences sévères ont été rapportés chez des patientsrecevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agentsantican­céreux. Une hypertension sévère et des convulsions ont étérapportées chez la plupart des patients recevant de la gemcitabine qui ontprésenté un SEPR, mais d’autres symptômes tels que maux de tête,léthargie, confusion et cécité pourraient également être présents. Lediagnostic est confirmé de façon optimale par imagerie par résonancemagnétique (IRM). Le SEPR était généralement réversible avec destraitements symptomatiques adéquats. Si un SEPR se développe en cours detraitement, la gemcitabine doit être arrêtée de façon permanente et destraitements symptomatiques doivent être mis en place tels qu’un contrôle dela pression artérielle et un traitement anti-épileptique.

Cardiovasculaires

En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sousgemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayantdes antécédents d'évènements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez despatients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autresagents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe destraitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise encharge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affectionentraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienneet protéique allant du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel.Les caractéristiques cliniques incluent œdème généralisé, prise de poids,hypoalbu­minémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aigüe et œdèmepulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitementssym­ptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillairesurvient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenirau cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature, ausyndrome de détresse respiratoire de l’adulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'œdème pulmonaire,pne­umopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte(SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine.Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devraêtre considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider àaméliorer l'état des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique eturémique (SHU) ont été rarement rapportées (données post-commercialisa­tion)chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est uneaffection pouvant potentiellement engager le pronostic vital. La gemcitabinedevra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémie hémolytiquemi­croangiopathi­que, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobine avec unethrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine,de la créatinine de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pasêtre réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait êtrenécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehyposperma­togénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est doncconseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfantpendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander desinformations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant dedébuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à lagemcitabine (voir rubrique 4.6).

Sodium

Ce médicament contient 35 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à1,75 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voirrubrique 5.2).

Radiothérapie

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) –La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreuxfacteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquenced'ad­ministration, la dose d'irradiation, la technique de planification de laradiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniqueset cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine.Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pourune durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicitésigni­ficative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu lepronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumopathie a été observée,en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie[mé­diane de volume du traitement: 4 795 cm3]. Les études réaliséesulté­rieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avecla radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible,comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non àpetites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont étéadministrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatrefois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schémaoptimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec laradiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé danstous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) – L'analyse desdonnées n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine estadministrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que laréactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut êtredébutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moinsune semaine après l'irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (parexemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisation­concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués nesont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellemen­tfatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabinechez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanismed'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant lagrossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties durisque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doiventimmédi­atement en informer leur médecin dans ce cas.

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et leseffets indésirables sur le fœtus ne sont pas exclus. L'allaitement doit êtreinterrompu durant le traitement par gemcitabine.

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehyposperma­togénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Parconséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pasengendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et dedemander des informations complémentaires concernant la cryoconservation desperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilitéd'in­fertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que lagemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment enassociation avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertiscontre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'apas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés associés àgemcitabine incluent: nausées avec ou sans vomissements, élévation destransaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportéechez approximativement 60 % des patients, protéinurie et hématurierapportées chez approximativement 50 % des patients; dyspnée rapportée chez10 à 40 % des patients (incidence plus importante chez les patients atteintsde cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chezapproxima­tivement 25 % des patients, et associées à un prurit chez 10 % despatients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de ladose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont: diminutions du nombre deplaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent (≥ 1/10),Fréquent (≥ 1/100,< 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100), Rare(≥ 1/10 000,< 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquenceest basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaquefréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment dela neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en associationavec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effetsindésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidenced'évène­ments infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrilesurviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée enassociation avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie,disparaît généralement après le premier cycle.

*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportéechez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec lepaclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant dupaclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

En association dans le cancer de l'ovaire

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le brasen association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine enmonothérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des dosesallant jusqu'à 5 700 mg/m2 ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutestoutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Sion suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant lesnumérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitementd'ap­point.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: analogues de la pyrimidine, code ATC:L01BC05.

Activité cytotoxique en culture cellulaire.

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diversescellules murines et tumorales humaines en culture. Son action estphase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement lamort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certainescircon­stances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre lajonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabinedépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans les modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de lagemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administréequ­otidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimaleest observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine estadministrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses nonlétales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombrede tumeurs de la souris.

Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action: La gemcitabine (dFdC), quiest un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par unenucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP)actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de lasynthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP.D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquementres­ponsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosi­destriphospha­tes (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cetteenzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations dedésoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, ledFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN(auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi êtreincorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTPpotentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon estincapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en coursde formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotidesup­plémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suitede cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète dela synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après sonincorporation dans l'ADN, il apparaît que la gemcitabine induit le processus demort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints decarcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucunedifférence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cis­platine contreméthotre­xate/vinblasti­ne/adriamycine/cis­platine (MVAC), en terme desurvie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'àprogression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de tauxde réponse (49,4 % et 45,7 % respectivement, p=0,512). Cependant,l'as­sociation de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicitéque MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints decancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un tauxde réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquemen­tsignificatif au 5-fluorouracile (23,8 % et 4,8 % respectivement, p=0,0022).Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'àprogression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongementsta­tistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois(log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints decancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localementavancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine amontré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif aucisplatine seul (31,0 % et 12,0 %, respectivement, p< 0,0001). Uneprolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression, de3,7 à 5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquemen­tsignificative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p<0,004) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine/cis­platine en comparaison aux patients traités parcisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patientsat­teints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et decisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatifà une association de cisplatine et d'étoposide (40,6 % et 21,2 %,respec­tivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez lespatients traités par gemcitabine/cis­platine en comparaison aux patientstraités par étoposide/cis­platine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans lesdeux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes decarcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois aprèsavoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomiséesavec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb).Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de lamaladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez lespatientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Desdifférences en terme de taux de réponse de 47,2 % dans le bras GCb contre30,9 % dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb)contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintesde cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique aprèschimiothérapie adjuvante/néo­adjuvante, gemcitabine en association avec lepaclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002)chez les patientes traitées par gemcitabine/pa­clitaxel en comparaison auxpatientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globaleétait de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez lespatientes traitées par gemcitabine/pa­clitaxel en comparaison aux patientestraitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4 % et26,2 % respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patientsdans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45 % avaient un cancerbronchique non à petites cellules et 35 % ont été diagnostiqués avec uncancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont étéobtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont étéperfusées entre 0,4 et 1,2 heure.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de laperfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/mL. Les concentrations plasmatiques degemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sontsupérieures à 5 µg/mL pendant près de 30 minutes après la fin de laperfusion et supérieures à 0,4 µg/mL pendant l'heure qui suit.

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pourles femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelleétait de 91,9 %). Le volume de distribution du compartiment périphériqueétait de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait passelon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée commenégligeable.

La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et lesexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devraêtre virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début dela perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une foispar semaine.

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dansle foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolismein­tracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates degemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sontconsidérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas étédétectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à luiinactif.

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de52,2 %). Chez la femme, la clairance est approximativement 25 % plus faibleque chez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, laclairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2ad­ministrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibleschez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose degemcitabine.

L'excrétion urinaire montre que moins de 10 % du médicament est excrétésous forme inchangée.

La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose degemcitabine administrée sont retrouvés, 99 % dans les urines, essentiellementsous forme de dFdU et 1 % s'élimine par voie fécale.

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires­circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Lesconcentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose degemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent desconcentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/mL. Pour desconcentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/mL, les taux dedFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans cescellules.

La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.

Le pic plasmatique (3–15 minutes après la fin d'une perfusion de1 000 mg/m2 en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/mL. Les concentrations lesplus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à1,12 µg/mL, sans accumulation apparente. La courbe triphasique desconcentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de laphase terminale de 65 heures (extrêmes: 33 et 84 heures). La formation dedFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m2(extrêmes: 11 et 22 l/m2). Le volume moyen de distribution à l'étatd'équilibre (Vss) est de 150 l/m2(extrêmes: 96 et 228 l/m2).

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m2 (extrêmes: 1 et4 l/h/m2).

L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de lagemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de lagemcitabine n'était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatininecomprise entre 30 et 80 mL/min) n'a pas d'effet avéré et significatif surles propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chezla souris et le chien, l'observation principale a été la suppressionpro­grammée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaientréversibles.

La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation invitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse. Des étudesà long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pasété effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué unehyposperma­togénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur lafertilité des femelles n'a été décelé. L'évaluation des étudesexpérimen­tales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exempledes anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement del'embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développementpéri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, acétate de sodium trihydraté, acide chlorhydrique 37 %,hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture: Pas de précaution particulière de conservation

Après reconstitution:

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée dans une solutionstérile de 0,9 % de chlorure de sodium doit être immédiatement utilisée ouelle peut être conservée 24 heures à une température ne dépassant pas25°C. La solution reconstituée ne doit pas être réfrigérée (risque decristallisation).

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doitêtre utilisée immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons (en verre incolore de type I USP) de 100 mL (2000 mg) avec bouchonen bromobutyle gris, scellés avec un joint à rabat en aluminium de 20 mm.

Boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Reconstitution de la solution

Le seul diluant approuvé pour la reconstitution de la solution pourperfusion de gemcitabine est une solution stérile de chlorure de sodium à0,9 % sans agent conservateur. Même si aucune incompatibilité n'a étéobservée, il est déconseillé de mélanger la gemcitabine avec d'autressubstances pendant la reconstitution ou son administration. Après dilution, lalimite de concentration supérieure de la gemcitabine est de 38 mg/mL. Ladilution à des concentrations supérieures à 38 mg/mL est susceptibled'a­boutir à une dissolution incomplète et doit donc être évitée.

Pour reconstituer le produit, ajouter respectivement au moins 50 mL desolution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % au contenu du flacon de2000 mg (pour aboutir à une concentration finale de 38 mg/mL et un volume dedéplacement de 2.6 mL).

Pendant la reconstitution de la solution, le diluant doit être ajoutélentement, le long de la paroi du flacon. Il faut ensuite agiter le flacon pourassurer la dissolution. Il est possible de diluer davantage avec une solutionstérile de chlorure de sodium à 0,9 %.

Après reconstitution, la solution doit être limpide et incolore. Avantl'adminis­tration, il faut examiner la solution à la recherche de particules oude coloration. Il ne faut l'utiliser que si elle est limpide et dénuée departicules.

Manipulation

La reconstitution du produit doit respecter les précautions standardrelatives à la manipulation des agents cytotoxiques. Les solutions injectablesde produits cytotoxiques doivent être préparées par du personnelspéci­alisé, dûment entraîné, connaissant bien les médicaments utilisés,et dans des conditions qui garantissent la protection de l'environnement et enparticulier celle des personnes qui manipulent les médicaments. Elle nécessiteun local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, demanger, de boire dans ce local.

Il faut fournir au personnel du matériel approprié pour la manipulation,no­tamment des blouses à manches longues, des masques de protection, desbonnets, des lunettes de protection, des gants stériles à usage unique, destissus protecteurs pour le plan de travail et des sacs de recueil desdéchets.

Les préparations cytotoxiques ne doivent en aucun cas être manipulées pardes femmes enceintes.

La projection accidentelle dans les yeux peut provoquer une irritationsévère. Dans ce cas, rincer immédiatement les yeux à grande eau et consulterun médecin si l'irritation persiste. Si la solution de gemcitabine vient aucontact de la peau, il faut immédiatement la rincer à grande eau. Les excrétaet les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Elimination des déchets

Tous les éléments utilisés pour la préparation, l'administration ouentrant en contact avec la gemcitabine doivent être mis au rebut conformémentaux procédures hospitalières standards applicables aux agents cytotoxiques etaux législations en vigueur relatives à l'élimination des déchetstoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45, RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 576 639 1 9: poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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