Résumé des caractéristiques - GEMCITABINE EG 38 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
GEMCITABINE EG 38 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml contient 38 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate degemcitabine).
Chaque flacon de 5,26 ml de solution à diluer pour perfusion contient200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine).
Chaque flacon de 26,3 ml de solution à diluer pour perfusion contient1000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine).
Chaque flacon de 39,5 ml de solution à diluer pour perfusion contient1500 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine).
Chaque flacon de 52,6 ml de solution à diluer pour perfusion contient2000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate de gemcitabine).
Excipients:
3,32 mg/ml (0,144 mmol/ml) de sodium.
421 mg/ml d'éthanol à 96 %.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6. 1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion. Solution limpide, incolore àjaune pâle.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessielocalement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteintsd'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans letraitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique.
Un traitement par gemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez lespatients âgés ou chez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial del'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec lecarboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sansrécidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base desels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans lecancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechuteaprès une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapieantérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci estcliniquement contre-indiquée.
4.2. Posologie et mode d'administration
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dansl'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Posologie recommandée
Cancer de la vessie
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusionintraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1,8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Lecisplatine est donné à la dose recommandée de 70mg/m2 à J1 après lagemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semainessera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au coursd'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présentépar le patient.
Cancer du pancréas
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cyclesuivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose àchaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du gradede toxicité présenté par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusionintraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une foispar semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine.Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose àchaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du gradede toxicité présenté par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surfacecorporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la doseà chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction dugrade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administréà des doses comprises entre 75–100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.
Cancer du sein
En association
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il estrecommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusionintraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine(1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 dechaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au coursd'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présentépar la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytesd'au moins 1 500 (x 106/l) avant l'instauration de la gemcitabine enassociation avec le paclitaxel.
Cancer de l'ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, estde 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 dechaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après lagemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de4,0mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cyclepourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par lapatiente.
Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'unetoxicité
Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique etrénale devront être réalisés afin de détecter une toxiciténon-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'uncycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté parle patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabinedevra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourraêtre différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de latoxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel,en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produitcorrespondant.
Modification des doses en raison d une toxicité hématologique
Initiation d'un cycle
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaqueadministration, à une surveillance hématologique: Numération Formule Sanguineet taux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doiventavoir un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombrede plaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).
Au cours d'un cycle
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront êtreadaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous:
| Modification de doses de gemcitabine, administée en monothérapie ou enassociation avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie,dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas | |||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/l) | Nombre de plaquettes (x 106/l) | Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine(%) | |
| > 1 000 | et | > 100 000 | 100 |
| 500–1 000 | ou | 50 000–100 000 | 75 |
| <500 | ou | < 50 000 | Aucune dose* |
<em>Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycleavant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) etque le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x106/l).</em>
| Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel aucours d'un cycle dans le cancer du sein | |||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/l) | Nombre de plaquettes (x 106/l) | Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%) | |
| ≤ 1 200 | et | >75 000 | 100 |
| 1 000– <1 200 | ou | 50 000–75 000 | 75 |
| 700– <1 000 | et | ≤ 50 000 | 50 |
| <700 | ou | <50 000 | Aucune dose |
<em>Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre deplaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).</em>
| Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine aucours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire | |||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/l) | Nombre de plaquettes (x 106/l) | Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%) | |
| > 1 500 | et | ≤ 100 000 | 100 |
| 1 000–1 500 | ou | 75 000–100 000 | 50 |
| < 1 000 | ou | < 75 000 | Aucune dose |
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre degranulocytes aura atteint au moins 1500 (x 106/l) et le nombre de plaquettesaura atteint 100 000 (x 106/l).
Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicitéhématologique, pour toutes les indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale dupremier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantesseraient observées:
· Nombre absolu de granulocytes < 500 × 106/l pendant plus de5 jours.
· Nombre absolu de granulocytes < 100 × 106/l pendant plus de3 jours.
· Neutropénie fébrile.
· Plaquettes < 25 000 × 106/l.
· Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.
Méthodes d'administration
Gemcitabine EG est bien toléré au cours de la perfusion et peut êtreadministré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devragénéralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans uneautre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patientaprès l'administration.
Pour des instructions sur la reconstitution, voir rubrique 6.6.
Populations particulières
Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essaiscliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur lesdoses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques4.4 et 5.2).
Patients âgés (> 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, iln'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patientsâgés (voir rubrique 5.2).
Enfants (< 18 ans)
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans enraison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps deperfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
Toxicité hématologique
La gemcitabine peut induire une myelosuppression qui se traduit par uneleucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaqueadministration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes etdes granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra êtreenvisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicamentest décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est decourte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose etrarement l'arrêt du traitement.
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt detraitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudencechez les patients dont la fonction médullaire est déficiente.
Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doitêtre pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ouséquentielle.
Insuffisance hépatique
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints demétastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou decirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatiquesous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des testsvirologiques) devra être effectué périodiquement.
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisantshépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniquessuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses àadministrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).
Radiothérapie concomitante
Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 joursd'intervalle): une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour lesdétails et recommandations d'utilisation).
Vaccins vivants
Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténuésne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (voirrubrique 4.5).
Cardiovasculaire
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sousgemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayantdes antécédents d'évènements cardiovasculaires.
Pulmonaire
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'oedème pulmonaire,pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte(SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitementpar gemcitabine.L'étiologie de ces effets n'est pas connue. Si de tels effets se développent,l'arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en placeprécoce des soins de support peut aider à améliorer l'état des patients.
Rénal
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique eturémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant lagemcitabine (voir rubrique 4.8). La gemcitabine devra être arrêtée dès lespremiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chutebrutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévationdes taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH.L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt dutraitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
Fertilité
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est doncconseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfantpendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander desinformations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant dedébuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à lagemcitabine (voir rubrique 4.6).
Sodium
Une dose de 2 g de GEMCITABINE EG 38 mg/ml, solution à diluer pourperfusion ontient 175 mg (7,6 mmol) de sodium. Cette donnée doit être priseen compte chez les patients qui suivent un régime pauvre en sodium.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voirrubrique 5.2)
Radiothérapie
Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) –La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreuxfacteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquenced'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de laradiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniqueset cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine.Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pourune durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicitésignificative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu lepronostic vital, notamment oesophagite, et une pneumonathie a été observé, enparticulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie[médiane de volume du traitement: 4 795 cm3]. Les études réaliséesultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avecla radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible,comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non àpetites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont étéadministrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatrefois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schémaoptimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec laradiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé danstous les types de tumeurs.
Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) – L'analyse desdonnées n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine estadministrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que laréactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut êtredébutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moinsune semaine après l'irradiation.
Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (parexemple, oesophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisationconcomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.
Autres
Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués nesont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellementfatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabinechez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).
Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanismed'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant lagrossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties durisque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doiventimmédiatement en informer leur médecin dans ce cas.
Allaitement
Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et leseffets indésirables sur le foetus ne sont pas exclus. L'allaitement doit êtreinterrompu durant le traitement par gemcitabine.
Fertilité
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Parconséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pasengendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et dedemander des informations complémentaires concernant la cryoconservation desperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilitéd'infertilité liée à la gemcitabine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que lagemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment enassociation avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertiscontre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'apas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.
4.8. Effets indésirables
Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés àla gemcitabine incluent: nausées avec ou sans vomissements, élevation destransaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportéechez approximativement 60% des patients, protéinurie et hématurie rapportéeschez approximativement 50% des patients; dyspnée rapportée chez 10 à 40% despatients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancerbronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement25% des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.
La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de ladose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont: diminutions du nombre deplaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).
Données issues des études cliniques
Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent (≥ 1/10),Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100),Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000).
Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquenceest basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaquefréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.
| Classe de système d'organe | Groupe de fréquence |
| Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent | Très fréquent · Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 %; Grade 4 = 6 %). Lamyélosuppression est généralement légère à modérée et affecteprincipalement le nombre de granulocytes (voir rubrique 4.2) · Thrombopénie. · Anémie. |
| Fréquent | |
| Affections du système immunitaire | |
| Troublesdu métabolisme et de la nutrition | |
| · Anorexie. | |
| Affectionsdu système nerveux | |
| · Céphalées. · Insomnie. · Somnolence. | |
| Affections cardiaques | |
| Affections vasculaires | |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
| Affections gastro-intestinales | |
| Affections hépatobiliaires | |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
| Affections du rein et des voies urinaires | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
| Lésions, intoxications et complications liéesauxprocédures |
Surveillance après commercialisation (notification spontanée) fréquenceinconnue (ne pouvant être estimée à partir des données disponibles)
Système Nerveux Central
Accident cérébro-vasculaire.
Affections cardiaques
Arythmie, en majorité supra-ventriculaire.
Insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires
Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Œdème pulmonaire.
Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales
Colite ischémique.
Affections hépatobiliaires
Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance hépatique et décès.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptionsbulleuses, syndrome de Lyell, syndrome de Steven-Johnson.
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4).
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Réactivation radique.
En association dans le cancer du sein
La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment dela neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en associationavec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effetsindésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidenced'évènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrilesurviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée enassociation avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie,disparaît généralement après le premier cycle.
| EPaclitaxel Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Paclitaxel contregemcitabine plus paclitaxel | ||||
| Nombre (%) de Patients | ||||
| Bras Paclitaxel (N=259) | Bras Gemcitabine plus Paclitaxel (N=262) | |||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |
| Biologique | ||||
| Anémie | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Thrombopénie | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Neutropénie | 11 (4,2) | 17 (6,6)<em></em> | 82 (31,3) | 45 (17,2) |
| Non biologique | ||||
| Neutropénie fébrile | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1(0,4) |
| Fatigue | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Diarrhée | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Neuropathie motrice | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1(0,4) |
| Neuropathie sensitive | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1(0,4) |
*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportéechez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec lepaclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant dupaclitaxel.
En association dans le cancer de la vessie
| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 MVAC contre Gemcitabine pluscisplatine | ||||
| Nombre (%) de Patients | ||||
| cisplatine) vinblastine, doxorubicine e Bras MVAC (methotrexate (N=196) | Bras Gemcitabine plus cisplatine (N=200) | |||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |
| Biologique | ||||
| Anémie | 30(16) | 4(2) | 47(24) | 7(4) |
| Thrombopénie | 15(8) | 25(13) | 57(29) | 57(29) |
| Non biologique | ||||
| Nausées et vomissements | 37(19) | 3(2) | 44(22) | 0(0) |
| Diarrhée | 15(8) | 1(1) | 6(3) | 0(0) |
| Infection | 19(10) | 10(5) | 4(2) | 1(1) |
| Stomatite | 34(18) | 8(4) | 2(1) | 0(0) |
En association dans le cancer de l'ovaire
| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Carboplatine contre Gemcitabineplus carboplatine | ||||
| % de patients | ||||
| Bras Carboplatine (N=174) | carboplatine Bras Gemcitabine plus (N=175) | |||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |
| Biologique | ||||
| Anémie | 10(5,7) | 4(2,3) | 39(22,3) | 9(5,1) |
| Neutropénie | 19(10,9) | 2(1,1) | 73(41,7) | 50(28,6) |
| Thrombopénie | 18(10,3) | 2(1,1) | 53(30,3) | 8(4,6) |
| Leucopénie | 11(6,3) | 1(0,6) | 84(48,0) | 9(5,1) |
| Non biologique | ||||
| Hémorragie | 0(0,0) | 0(0,0) | 3(1,8) | (0,0) |
| Neutropénie fébrile | 0(0,0) | 0(0,0) | 2(1,1) | (0,0) |
| Infection sans neutropénie | 0(0) | 0(0,0) | (0,0) | 1(0,6) |
Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le brasen association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine en monothérapie
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des dosesallant jusqu'à 5 700 mg/m2 ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutestoutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Sion suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant lesnumérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitementd'appoint.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: analogues de la pyrimidine, code ATC:L01BC05.
Activité cytotoxique en culture cellulaire
La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diversescellules murines et tumorales humaines en culture. Son action estphase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement lamort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certainescirconstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre lajonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabinedépend à la fois de la concentration et du temps.
Activité antitumorale dans les modèles précliniques
Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de lagemcitabine est programmedépendante.
Lorque la gemcitabine est administrée quotidiennement, une forte mortalitéavec une activité antitumorale minimale est observée parmi les animaux.Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatrejours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activitéantitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.
Mécanisme d'action
Métabolisme cellulaire et mécanismes d'action: La gemcitabine (dFdC), quiest un antimétabolite pyrmidique, est métabolisée en intracelluleaire par unenucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP)actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de lasynthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP.D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquementresponsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosidestriphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cetteenzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations dedésoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, ledFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN(auto-potentialisation).
De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi êtreincorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTPpotentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon estincapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en coursde formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotidesupplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suitede cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète dela synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après sonincorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus demort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
Données cliniques
Cancer de la vessie
Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints decarcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucunedifférence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contreméthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme desurvie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'àprogression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de tauxde réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l'associationde gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicitéque MVAC.
Cancer du pancréas
Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints decancer du pancréas avancé oumétastatique, la gemcitabine a montré un taux deréponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquement significatifau 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Par ailleurs, uneprolongation statistiquement significative du temps jusqu'à progression de0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongement statistiquementsignificatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois (log-rank p<0,0024)ont été observés chez les patients traités par gemcitabine en comparaisonaux patients traités par 5-fluorouracile.
Cancer bronchique non à petites cellules
Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints decancer bronchique non à petitescellules (CBNPC) inopérable, localement avancéou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine a montré untaux de réponse supérieur statistiquement significatif au cisplatine seul(31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une prolongation statistiquementsignificative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à 5,6 mois (log-rankp< 0,0012) et une prolongation statistiquement significative de la surviemédiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p< 0,004) ont été observéschez les patients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison auxpatients traités par cisplatine.
Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patientsatteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et decisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatifà une association de cisplatine et d'étoposide (40,6% et 21,2%,respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez lespatients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patientstraités par étoposide/cisplatine.
Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans lesdeux bras de traitement.
Carcinome de l'ovaire
Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes decarcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois aprèsavoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomiséesavec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb).Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de lamaladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez lespatientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Desdifférences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9%dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3(Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.
Cancer du sein
Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintesde cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique aprèschimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec lepaclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002)chez les patient es traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison auxpatientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globaleétait de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez lespatientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientestraitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2%respectivement (p= 0,0002).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patientsdans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchiquenon à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer dupancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pourdes doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre0,4 et 1,2 heure.
Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de laperfusion) était de 3,2 à 45,5 μg/ml. Les concentrations plasmatiques degemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sontsupérieures à 5 μg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de laperfusion et supérieures à 0,4 μg/ml pendant l'heure qui suit.
Distribution
Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pourles femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelleétait de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphériqueétait de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait passelon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée commenégligeable.
La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et lesexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devraêtre virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début dela perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une foispar semaine.
Métabolisme
La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dansle foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolismeintracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates degemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sontconsidérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas étédétectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à luiinactif.
Excrétion
La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2%).Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chezl'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, laclairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibleschez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose degemcitabine.
L'excrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament est excrétésous forme inchangée.
La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.
Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose degemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellementsous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.
Cinétique du dFdCTP
Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléairescirculantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Lesconcentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose degemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent desconcentrations à l'état d'équilibre de 0,4 à 5 μg/ml. Pour desconcentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 μg/ml, les taux dedFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans cescellules.
La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.
Cinétique du dFdU
Le pic plasmatique (3–15 minutes après la fin d'une perfusion de1 000 mg/m2 en 30 minutes) est de 28 à 52 μg/ml. Les concentrations lesplus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à1,12 μg/ml, sans accumulation apparente. La courbe triphasique desconcentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de laphase terminale de 65 heures (extrêmes: 33 et 84 heures). La formation dedFdU représente 91 à 98 % du composé parent.
Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m2(extrêmes: 11 et 22 l/m2). Le volume moyen de distribution à l'étatd'équilibre (Vss) est de 150 l/m2 (extrêmes: 96 et 228 l/m2).
La distribution tissulaire est importante.
La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m2 (extrêmes: 1 et4 l/h/m2).
L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.
Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel
L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de lagemcitabine ni celle du paclitaxel.
Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine
Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de lagemcitabine n'était pas modifiée.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatininecomprise entre 30 et 80 ml/min) n'a pas d'effet avéré et significatif surles propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chezla souris et le chien, l'observation principale a été la suppressionprogrammée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaientréversibles.
La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation invitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse. Des étudesà long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pasété effectuées.
Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué unehypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur lafertilité des femelles n'a été décelé. L'évaluation des étudesexpérimentales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exempledes anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement del'embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développementpéri et post natal.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Ethanol à 96%.
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).
Eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
Flacon non ouvert:
3 ans
Solution pour perfusion:
La stabilité physico-chimique du produit après dilution dans une solutionde chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 3 jours entre 2 et8°C ou à 30°C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doitêtre utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les duréeset conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent dela seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser24 heures entre 2 et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans desconditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouvertureou dilution, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre incolore (type I) munis d'un bouchon en caoutchouc(chlorobutyle) et d'une capsule de type flip-off en aluminium.
Présentations:
1 flacon de 5, 26 ml de solution à diluer pour perfusion contient 200 mgde gemcitabine.
1 flacon de 26,3 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1000 mgde gemcitabine.
1 flacon de 39,5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1500 mgde gemcitabine.
1 flacon de 52,6 ml de solution à diluer pour perfusion contient 2000 mgde gemcitabine.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Manipulation
Les précautions normales de sécurité pour les agents cytotoxiques doiventêtre observées lors de la préparation et de la pose de la solution pourperfusion. La manipulation de la solution pour perfusion doit être faite souszone à atmosphère contrôlée ou isolateur avec port d'une blouse et de gantsprotecteurs. En l'absence de zone à atmosphère contrôlée ou d'isolateur,l'équipement doit être complété par un masque et des lunettesprotectrices.
En cas de contact de la préparation avec les yeux, ceci peut entraîner desérieuses irritations. Les yeux doivent être rincés immédiatement etabondamment avec de l'eau. Si l'irritation perdure, un médecin doit êtreconsulté. Si la solution s'est déversée sur la peau, rincez minutieusementavec de l'eau.
Instructions pour la reconstitution
Le seul solvant autorisé pour la dilution de la solution à diluer stérilede gemcitabine est le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), solution injectable(sans conservateur).
1. Utiliser des techniques aseptiques pour la préparation de la solution degemcitabine pour administration par perfusion intraveineuse.
2. GEMCITABINE EG 38mg/ ml, solution à diluer pour perfusion est unesolution limpide, incolore à jaune pâle, contenant 38 mg/ml de gemcitabine.La solution doit être diluée dans une solution injectable stérile de chlorurede sodium à 9 mg/ml (0,9 %), sans conservateur.
3. Avant d'être administrés, les médicaments pour usage parentéraldoivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présenceéventuelle de particules et d'un changement de couleur. En cas de présence departicule, ne pas administrer.
Tout produit non utilisé ainsi que les déchets doivent être éliminésconformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO – LABORATOIRES EuroGenerics
« LE QUINTET »-BATIMENT A
12, RUE DANJOU
92517 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 575 593–8 ou 34009 575 593 8 0: 5.26 ml de solution à diluer pourperfusion en flacon (verre incolore) . Boîte de 1.
· 575 594–4 ou 34009 575 594 4 1: 26.3 ml de solution à diluer pourperfusion en flacon (verre incolore) . Boîte de 1.
· 575 595–0 ou 34009 575 595 0 2: 39.5 ml de solution à diluer pourperfusion en flacon (verre incolore) . Boîte de 1.
· 575 596–7 ou 34009 575 596 7 0: 52.6 ml de solution à diluer pourperfusion en flacon (verre incolore) . Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.
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