GEMCITABINE HOSPIRA 38 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GEMCITABINE HOSPIRA 38 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 38 mg de gemcitabine(sous forme de chlorhydrate de gemcitabine).

La composition quantitative pour chaque présentation est fournie dans letableau ci-dessous :

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore ou jaune pâle, exempte de particulesvisibles.

pH : 2,0 – 3,0

Osmolarité : 266 mOsm/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessielocalement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteintsd'adé­nocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans letraitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement pargemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ouchez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial del'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec lecarboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sansrécidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base desels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans lecancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechuteaprès une chimiothérapie adjuvante/néo-adjuvante. La chimiothérapi­eantérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci estcliniquement contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dansl’utilisation d’un traitement anticancéreux.

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2, administrée enperfusion de 30 minutes. La dose doit être administrée les Jours 1, 8 et15 de chaque cycle de 28 jours en association avec du cisplatine. Lecisplatine est administré, à la dose recommandée de 70 mg/m2, à J1, à lasuite de la gemcitabine ou à J2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose à chaque cycle ouau cours d’un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicitéprésenté par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m², administrée enperfusion intraveineuse de 30 minutes. L’administration doit être répétéeune fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d’une semainede repos. L’administration, lors des cycles suivants, doit être répétéeune fois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines.Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra êtreenvisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du poumon non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2, administrée enperfusion intraveineuse de 30 minutes. L’administration doit être répétéeune fois par semaine pendant 3 semaines, suivie d’une semaine de repos. Cecycle de 4 semaines sera ensuite renouvelé. Une réduction de dose à chaquecycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée, en fonction du grade detoxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² de surfacecorporelle, administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les Jours1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la doseà chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée, en fonction dugrade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administréà des doses comprises entre 75–100 mg/m², une fois toutes les3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il estrecommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) à J1 en perfusionintra­veineuse d'environ 3 heures, suivie de la gemcitabine (1 250 mg/m2) enperfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1 et 8 de chaque cycle de21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourraêtre envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente.Les patientes devront avoir un nombre absolu de polynucléaires d'au moins1 500 (x 106/l) avant l'instauration de l’association gemcitabine –paclitaxel.

Cancer de l’ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, estde 1 000 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux Jours 1 et8 de chaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après lagemcitabine à J1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’uncycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté parla patiente.

Modification des doses en raison d’une toxicité non-hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique etrénale devront être réalisés afin de détecter une toxiciténon-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’uncycle pourra être envisagée, en fonction du grade de toxicité présenté parle patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade3 ou 4), excepté les nausées/vomis­sements, le traitement par la gemcitabinedevra être réduit ou suspendu suivant l’avis du médecin. Le traitementpourra être suspendu, suivant l’avis du médecin, jusqu’à résolution dela toxicité.

Pour l’ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxelen association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produitcorres­pondant.

Modification des doses en raison d’une toxicité hématologique

Initiation d’un cycle

Quelle que soit l’indication, le patient doit être soumis, avant chaqueadminis­tration, à une surveillance du nombre de plaquettes et depolynucléaires. Avant l’instauration d’un cycle, les patients doivent avoirun nombre absolu de polynucléaires d’au moins 1 500 (x 106/l) et un nombrede plaquettes d’au moins 100 000 (x 106/l).

Au cours d’un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d’un cycle devront êtreadaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :

<em>Le traitement non administré ne sera pas réinstauré au coursd’un cycle avant que le nombre absolu de polynucléaires n’atteigne au moins500 (x106/l) et que le nombre de plaquettes n’atteigne au moins 50 000 (x106/l).</em>

* Le traitement non administré ne sera pas réinstauré au cours d’uncycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que lenombre absolu de polynucléaires aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que lenombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).

Le traitement non administré ne sera pas réinstauré au cours d’uncycle. Le traitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que lenombre absolu de polynucléaires aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que lenombre de plaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).

Modification des doses, dans les cycles suivants, en raison d’unetoxicité hématologique, pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale dupremier cycle, dans les cas de toxicités hématologiques suivants :

· Nombre absolu de polynucléaires < 500 × 106/l pendant plus de5 jours

· Nombre absolu de polynucléaires < 100 × 106/l pendant plus de3 jours

· Neutropénie fébrile

· Plaquettes < 25 000 × 106/l

· Report de cycle de plus d’une semaine en raison d’une toxicité.

La gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut êtreadministrée en ambulatoire. En cas d’extravasation, la perfusion devragénéralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans uneautre veine. Une surveillance particulière du patient devra être effectuéeaprès l’administration.

Pour des instructions sur la dilution de la solution, voir rubrique 6.6.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique ou rénale car les données issues desessais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations clairessur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Personnes âgées

La gemcitabine a été bien tolérée chez les patients âgés de plus de65 ans. En dehors des doses recommandées pour l’ensemble des patients, iln’existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez lespatients âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique (< 18 ans)

La gemcitabine n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 18 ansen raison de l’absence de données suffisantes de sécurité etd’efficacité.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps deperfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par uneleucopénie, une thrombopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaqueadminis­tration, d’un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes etdes polynucléaires. Une suspension ou une modification du traitement devraêtre envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par lemédicament est décelée (voir rubrique 4.2). Toutefois, la myélosuppressionest de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de doseet rarement l’arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l’arrêtdu traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudencechez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avecd'autres traitements cytotoxiques, le risque de myélosuppression cumulée doitêtre pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ouséquentielle.

Insuffisance hépatique et rénale

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisantshé­patiques ou insuffisants rénaux en l’absence de données d’étudescliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses àadministrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).

L’administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteintsde métastases hépatiques ou ayant un antécédent d’hépatite,d’al­coolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation del’insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des testsvirologiques) devra être effectué périodiquement.

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (réalisée simultanément ou pendant unintervalle de 7 jours) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique4.5 pour les détails et recommandations d’utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivantsatténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec lagemcitabine (voir rubrique 4.5).

Système nerveux

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible :

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES)ayant de potentielles conséquences graves ont été rapportés chez despatients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autresagents anticancéreux. Une hypertension aiguë et des crises d’épilepsie ontété rapportées chez la plupart des patients traités par la gemcitabinepré­sentant un PRES, mais d’autres symptômes, tels que maux de tête,léthargie, confusion et cécité peuvent également survenir. Le diagnostic estconfirmé par l’imagerie par résonnance magnétique (IRM). Le PRES esthabituellement réversible grâce à des traitements symptomatiques appropriés.Si le PRES survient en cours de traitement, la gemcitabine doit être arrêtéedéfini­tivement et des traitements symptomatiques doivent être mis en place,incluant le contrôle de la pression artérielle et un traitementanti-épileptique.

Cardiovasculaire

En raison du risque de troubles cardiaques et/ou vasculaires sousgemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayantdes antécédents d’événements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire :

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez despatients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autresagents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe destraitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise encharge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affectionentraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienneet protéique allant de l’espace intravasculaire vers l’espace interstitiel.Les caractéristiques cliniques incluent œdème généralisé, prise de poids,hypoalbu­minémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aiguë et œdèmepulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitementssym­ptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillairesurvient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenirau cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature ausyndrome de détresse respiratoire de l’adulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu’œdème pulmonaire,pne­umopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l’adulte(SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine.L’é­tiologie de ces effets n’est pas connue. Si de tels effets sedéveloppent, l’arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré.La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorerl’état des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique :

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique eturémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant de lagemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est une maladie susceptible de mettre lavie en danger. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signesavérant l’existence d’une anémie hémolytique microangiopathique, telsqu’une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante,une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, del'urée ou de la LDH. L’insuffisance rénale pourrait ne pas être réversibleavec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehyposperma­togenèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est doncconseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d’enfantpendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander desinformations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant dedébuter le traitement en raison de la possibilité d’infertilité liée à lagemcitabine (voir rubrique 4.6).

Informations sur les excipients

Gemcitabine 200 mg, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon,c'est-à-dire essentiellement «sans sodium».

Gemcitabine 1 g, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon,c'est-à-dire essentiellement «sans sodium».

Gemcitabine 2 g, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon,c'est-à-dire essentiellement «sans sodium».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée (voirrubrique 5.2)

Radiothérapie

Concomitante (réalisée simultanément ou pendant un intervalle de7 jours) – La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend denombreux facteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquenced’ad­ministration, la dose d’irradiation, la technique de planification de laradiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques etcliniques ont montré une activité radio-sensibilisante de la gemcitabine. Dansun essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petitescellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 defaçon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allantjusqu’à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme demucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notammentœsop­hagite, et une pneumopathie a été observée, en particulier chez lespatients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume dutraitement : 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéréla faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des dosesplus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d’une étude dephase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses deradiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façonconcomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine(80 mg/m2, deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour uneadministration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à dosesthérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types detumeurs.

Non concomitante (réalisée après 7 jours d'intervalle) – L'analyse desdonnées n'indique pas d’augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabineest administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre quela réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut êtredébutée après la résolution des effets aigus de l’irradiation ou au moinsune semaine après l’irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (parexemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l’utilisation­concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin anti-amaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivantsatténués ne sont pas recommandés du fait du risque de maladie systémiquepoten­tiellement fatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de lagemcitabine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des résultats d’études conduites chez l’animal et lemécanisme d’action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisépendant la grossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent êtreinformées de ne pas être enceintes pendant le traitement par gemcitabine etd’avertir leur médecin traitant immédiatement si cela se produit.

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n’est pas connu et leseffets indésirables sur le nourrisson ne sont pas exclus. L’allaitement doitêtre interrompu durant le traitement par gemcitabine.

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehyposperma­togenèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Par conséquent,il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrerd’enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demanderdes informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avantde débuter le traitement en raison de la possibilité d’infertilité liée àla gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que lagemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment enassociation avec la consommation d’alcool. Il doit être déconseillé auxpatients de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines sauf si toutrisque de somnolence peut être écarté.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables liés au traitement par gemcitabine les pluscouramment rapportés sont des nausées, accompagnées ou non de vomissements,une élévation des taux des transaminases hépatiques (ASAT/ALAT) et desphosphatases alcalines, chez environ 60% des patients ; une protéinurie et unehématurie chez environ 50% des patients ; une dyspnée chez 10 à 40% despatients (plus forte incidence chez les patients atteints d’un cancer dupoumon) ; des éruptions cutanées de nature allergique surviennent chez environ25% des patients, et sont associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables dépendent de la dose,du débit de perfusion et de l’intervalle entre les doses (voir rubrique 4.4).Les réactions indésirables dose-limitantes sont constituées par lesdiminutions du nombre des thrombocytes, des leucocytes et des polynucléaires(voir rubrique 4.2).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (³ 1/10) ;fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100) ;rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquenceest basée sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment dela neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en associationavec le paclitaxel. Toutefois, l’augmentation de fréquence de ces effetsindésirables n’est pas associée à une augmentation de l’incidenced’é­vénements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrilesurviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée enassociation avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie,disparaît généralement après le premier cycle.

<em>Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a étérapportée chez 12,6% des patients inclus dans le bras gemcitabine enassociation avec le paclitaxel et chez 5,0% des patients inclus dans le brasrecevant du paclitaxel.</em>

En association dans le cancer de la vessie

* Méthotrexate, Vinblastine, Doxorubicine et Cisplatine

En association dans le cancer de l’ovaire

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le brasen association avec le carboplatine qu’avec le carboplatine enmonothérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des dosesallant jusqu'à 5 700 mg/m² ont fait l'objet de perfusion intraveineuse en30 minutes toutes les 2 semaines avec une toxicité acceptable sur le planclinique. Si on suspecte un surdosage, le patient doit faire l'objet d'un suivicomprenant les numérations globulaires appropriées et recevoir, sinécessaire, un traitement d'appoint.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiqu­es/analogues de lapyrimidine, code ATC : L01BC05

Activité cytotoxique dans des modèles de cultures cellulaires

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diversescellules murines et tumorales humaines en culture. Son action estphase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement lamort de cellules en cours de synthèse d’ADN (phase S) et, dans certainescircon­stances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre lajonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabinedépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans des modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de lagemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administréequ­otidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimaleest observée parmi les animaux.

Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatrejours, elle peut l’être à des doses non létales pourvues d'une activitéantitu­morale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.

Métabolisme cellulaire et mécanisme d’action : La gemcitabine (dFdC), quiest un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par unenucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP)actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de lasynthèse de l'ADN par le double mécanisme d’action du dFdCDP et du dFdCTP.D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquementres­ponsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosi­destriphospha­tes (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cetteenzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations dedésoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, ledFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN(auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi êtreincorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTPpotentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon estincapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en coursde formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotidesup­plémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suitede cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète dela synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après sonincorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus demort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints decarcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n’a montréaucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cis­platinecontre méthotrexate/vin­blastine/adri­amycine/cispla­tine (MVAC), en termede survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de tempsjusqu’à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842)et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant,l’as­sociation de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil detoxicité que MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints decancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un tauxde réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquemen­tsignificatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Parailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu’àprogression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongementsta­tistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois(log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints decancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localementavancé ou métastatique, la gemcitabine en association avec le cisplatine amontré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif aucisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une prolongationsta­tistiquement significative du temps jusqu’à progression, de 3,7 à5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquemen­tsignificative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p<0,004) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine/cis­platine en comparaison aux patients traités parcisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patientsat­teints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et decisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatifà une association de cisplatine et d’étoposide (40,6% et 21,2%,respecti­vement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu’à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez lespatients traités par gemcitabine/cis­platine en comparaison aux patientstraités par étoposide/cis­platine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans lesdeux bras de traitement.

Carcinome de l’ovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes decarcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois aprèsavoir achevé un traitement à base de sels de platine ont été randomiséesavec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb).Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu’à progression dela maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez lespatientes traitées par GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Desdifférences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9%dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3(Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintesde cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique aprèschimiothérapie adjuvante/néo­adjuvante, la gemcitabine en association avec lepaclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu’à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002)chez les patientes traitées par gemcitabine/pa­clitaxel en comparaison auxpatientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globaleétait de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez lespatientes traitées par gemcitabine/pa­clitaxel en comparaison aux patientestraitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2%respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patientsdans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchiquenon à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer dupancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pourdes doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre0,4 et 1,2 heures.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de laperfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques degemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sontsupérieures à 5 µg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de laperfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l’heure qui suit.

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pourles femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter‑individu­elleétait de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphériqueétait de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait passelon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée commenégligeable.

Demi-vie : Elle était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l’âge etle sexe. Pour le schéma de dose recommandé, l’élimination de la gemcitabinedevra être virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent ledébut de la perfusion. La gemcitabine ne s’accumule pas quand elle estadministrée une fois par semaine.

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dansle foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolismein­tracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates degemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sontconsidérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas étédétectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à luiinactif.

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2suivant le sexe et l’âge (la variabilité inter‑individuelle était de52,2%). Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible quechez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l’homme et la femme, laclairance diminue avec l’âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2ad­ministrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibleschez l’homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose degemcitabine. Excrétion urinaire : Moins de 10% du médicament est excrétésous forme inchangée. La Clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98% de la dose degemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellementsous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique du dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires­circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Lesconcentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m²/30 min donnent des concentrationsà l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentration­splasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTPn’augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans cescellules.

Demi-vie d'élimination terminale : 0,7 à 12 heures.

Cinétique du dFdU

Pic plasmatique (3–15 minutes après la fin d'une perfusion de1 000 mg/m² en 30 minutes) : 28 à 52 µg/ml. Concentrations les plusbasses après une administration hebdomadaire : 0,07 à 1,12 µg/ml, sansaccumulation apparente. Courbe triphasique des concentrations plasmatiquescontre temps présentant une demi-vie moyenne de la phase terminale de :65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures).

Formation de dFdU : 91 à 98% du composé parent.

Volume de distribution moyen du compartiment central : 18 l/m² (extrêmes :11 et 22 l/m²).

Volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) : 150 l/m²(extrêmes : 96 et 228 l/m²).

Distribution tissulaire : Importante.

Clairance moyenne apparente : 2,5 l/h/m² (extrêmes : 1 et4 l/h/m²).

Elimination urinaire : Complète

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel :

L’association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de lagemcitabine ni celle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine :

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de lagemcitabine n’était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance glomérulairecom­prise entre 30 et 80 ml/min) n’a pas d’effet avéré et significatifsur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d'études à doses répétées allant jusqu’à 6 mois, réaliséeschez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppressionpro­grammée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaientréversibles. La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test demutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelleosseuse.

Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentielcarci­nogénique de la gemcitabine n’ont pas été effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué unehyposperma­togenèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur lafertilité des femelles n’a été décelé.

L’évaluation des études expérimentales chez l’animal a montré unetoxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d’autreseffets sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de lagestation ou le développement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables.

Acide chlorhydrique (E507) (pour l’ajustement du pH).

Hydroxyde de sodium (E524) (pour l’ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant utilisation

18 mois.

Après dilution

Après dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a étédémontrée pour :

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures àune température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réaliséeen conditions d’aseptie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Présentation 200 mg/5,3 ml

Flacon de 10 ml, en verre incolore de type I, muni d’un bouchon enchlorobutyle, d’une capsule en aluminium et d’un flip-off.

Chaque flacon de 200 mg contient 5,3 ml de solution à diluer. Chaqueboîte contient 1 flacon.

Présentation 1 g/26,3 ml

Flacon de 30 ml, en verre incolore de type I, muni d’un bouchon enchlorobutyle, d’une capsule en aluminium et d’un flip-off.

Chaque flacon de 1 g contient 26,3 ml de solution à diluer. Chaque boîtecontient 1 flacon.

Présentation 2 g/52,6 ml

Flacon de 100 ml, en verre incolore de type I, muni d’un bouchon enchlorobutyle, d’une capsule en aluminium et d’un flip-off.

Chaque flacon de 2 g contient 52,6 ml de solution à diluer. Chaque boîtecontient 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Utilisation

Les précautions de sécurité standard s’appliquant aux agentscytotoxiques doivent être suivies au cours de la préparation et del’élimination de la solution pour perfusion. La manipulation de la solutionà diluer doit se dérouler dans un isolateur, et des blouses et gantsprotecteurs doivent être utilisés. S’il n’existe pas d’isolateur,l’é­quipement doit être complété par un masque et des lunettes deprotection.

En cas de contact de la préparation avec les yeux, cela peut provoquer uneirritation grave. Rincer immédiatement les yeux à grande eau. Sil’irritation persiste, consulter un médecin. Si de la solution est renverséesur la peau, rincer à grande eau.

Instructions pour la dilution

Le chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), solution injectable (sansconservateur) est un solvant approuvé de la solution de gemcitabine.

1. Utiliser une technique aseptique pour toute dilution de la gemcitabineavant administration par perfusion intraveineuse.

2. Les médicaments à usage parentéral doivent être soumis avantadministration à une inspection visuelle pour déterminer la présence departicule en suspension et l’apparition d'un changement de couleur. Si desparticules sont observées, ne pas administrer.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 579 213 5 4 : 5,3 ml (200 mg) de solution en flacon de 10 ml(verre de type I) ; boîte de 1.

· 34009 579 214 1 5 : 26,3 ml (1 g) de solution en flacon de 30 ml(verre de type I) ; boîte de 1.

· 34009 579 215 8 3 : 52,6 ml (2 g) de solution en flacon de 100 ml(verre de type I) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 14 avril 2011.

Date de dernier renouvellement : 14 décembre 2015 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

09 mars 2021.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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