GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution reconstituée contient 38 mg de gemcitabine.

Pour un flacon de 200 mg :

Chaque flacon contient 200 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate degemcitabine) à reconstituer dans 5 ml de solvant.

Pour un flacon de 1000 mg :

Chaque flacon contient 1000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate degemcitabine) à reconstituer dans 25 ml de solvant.

Pour un flacon de 2000 mg :

Chaque flacon contient 2000 mg de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate degemcitabine) à reconstituer dans 50 ml de solvant.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon de 200 mg contient 3,5 mg (< 1 mmol) de sodium.

Chaque flacon de 1000 mg contient 17,5 mg (< 1 mmol) de sodium.

Chaque flacon de 2000 mg contient 35 mg (1,5 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessielocalement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteintsd’adé­nocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.

La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans letraitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement pargemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients plus âgésou chez ceux ayant un indice de performance de 2.

La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial del'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec lecarboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sansrécidive d’au moins 6 mois après un traitement en première ligne à basede sels de platine.

La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans lecancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechuteaprès une chimiothérapie adjuvante/néo­adjuvante. La chimiothérapi­eantérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci estcliniquement contre-indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Cancer de la vessie

En association

La dose recommandée est de 1 000 mg/m² en perfusion I.V. de 30 minutes.La dose devra être administrée les jours 1, 8 et 15 pour un cycle de28 jours en association avec le cisplatine. Le cisplatine est donné à la doserecommandée de 70 mg/m² à J1 après la gemcitabine ou à J2 pour chaquecycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Uneréduction de la dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra êtreenvisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer du pancréas

La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion I.V. de30 minutes. L’administration doit être répétée une fois par semainependant 7 semaines consécutives suivies d’une semaine de repos. A partir ducycle suivant, l’administration doit être répétée une fois par semainependant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de ladose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra être envisagée enfonction du grade de toxicité présenté par le patient.

Cancer bronchique non à petites cellules

En monothérapie

La dose recommandée est de 1 000 mg/m², administrée en perfusion I.V. de30 minutes. L’administration devra être répétée une fois par semainependant 3 semaines, suivie d’une période de repos d’une semaine. Ce cyclede 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycleou au cours d’un cycle pourra être envisagée en fonction du grade detoxicité présenté par le patient.

En association

La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m² administrée enperfusion I.V. de 30 minutes, les jours 1 et 8 du cycle de traitement (cyclede 21 jours). Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d’uncycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté parle patient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre75–100 mg/m² une fois toutes les 3 semaines.

Cancer du sein

En association

Pour l’utilisation de gemcitabine avec le paclitaxel, il est recommandéd’ad­ministrer le paclitaxel (175 mg/m²) au jour 1 en perfusion I.V.d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine (1250 mg/m²) enperfusion I.V. de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaque cycle de21 jours.

Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourra êtreenvisagée en fonction du grade de toxicité présenté par la patiente. Lespatientes devront avoir un nombre absolu de granulocytes d’au moins 1 500 (x106/l) avant l’instauration de la gemcitabine en association avec lepaclitaxel.

Cancer de l’ovaire

En association

La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, estde 1 000 mg/m² en perfusion I.V. de 30 minutes aux jours 1 et 8 de chaquecycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après la gemcitabine aujour 1 à la posologie permettant d’atteindre une AUC cible de 4,0 mg/ml xmin. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’un cycle pourraêtre envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par lapatiente.

Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d’unetoxicité

Modification des doses en raison d’une toxicité non-hématologique

Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique etrénale devront être réalisés afin de détecter une toxiciténon-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d’uncycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté parle patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade3 ou 4), excepté les nausées/vomis­sements, le traitement par la gemcitabinedevra être réduit ou suspendu suivant l’avis du médecin. Le traitementpourra être différé, suivant l’avis du médecin, jusqu’à résolution dela toxicité.

Pour l’ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et dupaclitaxel, en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques duProduit correspondant.

Modification des doses en raison d’une toxicité hématologique

Initiation d’un cycle

Quelle que soit l’indication, les patients doivent être soumis, avantchaque administration, à une surveillance hématologique : Numération FormuleSanguine et taux de plaquettes. Avant l’instauration d’un cycle, lespatients doivent avoir un nombre absolu de granulocytes d’au moins 1 500 (x106/l) et un nombre de plaquettes d’au moins 100 000 (x 106/l).

Au cours d’un cycle

Des modifications de doses de gemcitabine au cours d’un cycle devront êtreadaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :

Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle avant quele nombre absolu de granulocytes n’atteigne au moins 500 (x106/l) et que lenombre de plaquettes n’atteigne au moins 50 000 (x106/l).

Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et le nombre de plaquettesaura atteint 100 000 (x106/l).

Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et le nombre de plaquettesaura atteint 100 000 (x106/l).

Modifications des doses dans les cycles suivants, en raison d’une toxicitéhémato­logique pour toutes les indications

La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale dupremier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantesseraient observées :

· Nombre absolu de granulocytes < 500 × 106/l pendant plus de5 jours ;

· Nombre absolu de granulocytes < 100 × 106/l pendant plus de3 jours ;

· Neutropénie fébrile ;

· Plaquettes < 25 000 × 106/l ;

· Report de cycle de plus d’une semaine en raison d’une toxicité.

GEMCITABINE KABI 38 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion est bientoléré au cours de la perfusion et peut être administrée en ambulatoire. Encas d’extravasation, la perfusion doit généralement être interrompueim­médiatement et réadministrée dans une autre veine. Une surveillancepar­ticulière du patient devra être effectuée après administration.

Pour les instructions sur la reconstitution, voir rubrique 6.6.

Populations particulières

Insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques

La gemcitabine devra être utilisée avec précaution chez les patients dontla fonction rénale ou hépatique est altérée car les données issues desessais cliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations clairessur les doses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Patients âgés (> 65 ans)

La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de65 ans. En dehors des doses recommandées pour l’ensemble des patients, iln’existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez lespatients âgés (voir rubrique 5.2).

Enfants (< 18 ans)

L’utilisation de la gemcitabine chez les patients de moins de 18 ansn’est pas recommandée car les données d’efficacité et de sécuritéd’emploi sont insuffisantes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps deperfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myelosuppression qui se traduit par uneleucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaqueadminis­tration, d’un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes etdes granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra êtreenvisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicamentest décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est decourte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose etrarement l’arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l’arrêtde traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudencechez les patients dont la fonction médullaire est déficiente.

Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myelosuppression cumulée doitêtre pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ouséquentielle.

Troubles hépatiques et rénaux

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les patients dont lafonction hépatique ou rénale est altérée en l’absence de donnéesd’études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires surles doses à administrer pour ces populations de patients (voirrubrique 4.2).

L’administration de gemcitabine chez des patients présentant desmétastases hépatiques préexistantes ou des antécédents d’hépatite,d’al­coolisme ou de cirrhose du foie peut aggraver l’insuffisance hépatiquesous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des testsvirologiques) devra être effectué périodiquement.

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 joursd'inter­valle) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour lesdétails et recommandations d’utilisation).

Vaccins vivants

Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténuésne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine (voirrubrique 4.5).

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) avecpotentiellement de graves conséquences ont été reportés chez les patientsrecevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres molécules dechimiothérapie. Une hypertension aigüe et des convulsions ont été reportéeschez la plupart des patients recevant de la gemcitabine, ayant un SEPR.D’autres symptômes tels des maux de tête, une léthargie, un étatconfusionnel et une cécité peuvent aussi apparaître. Le diagnostic estconfirmé par imagerie à résonnance magnétique (IRM). Le SEPR est réversiblesi des mesures adéquates de prise en charge sont décidées. L’administrationde gemcitabine doit être temporairement interrompue et des mesures de prise encharge instaurées. Si un SEPR survient au cours du traitement par lagemcitabine, un suivi de la tension artérielle ainsi qu’un traitementanti-convulsivant doivent être mis en place.

Cardiovasculaire

En raison du risque de troubles cardiaques et/ou vasculaires avec lagemcitabine, une attention particulière doit être portée aux patients ayantdes antécédents d’évènements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire

Des syndromes de fuite capillaire ont été reportés chez les patientsrecevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres molécules dechimiothérapie (voir rubrique 4.8). Ce syndrome est habituellement traitables’il est diagnostiqué suffisamment tôt et pris en charge de manièreadéquate. Cependant des cas fatals ont été reportés. Cet état occasionneune hyperperméabilité capillaire systémique au cours duquel les liquides etles protéines de l’espace intravasculaire fuient vers l’espaceinter­stitiel. Les signes cliniques sont un œdème généralisé, une prise depoids, une hypoalbuminémie, une hypotension sévère, une défaillance rénaleimportante et un œdème pulmonaire. L’administration de gemcitabine doitêtre temporairement interrompue et des mesures de prise en charge instauréessi un syndrome de fuite capillaire survient pendant le traitement. Un syndromede fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a étéassocié dans la littérature à un syndrome de détresse respiratoire chezl’adulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu’œdème pulmonaire,pne­umopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l’adulte(SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine.Si de tels effets se développent, l’interruption du traitement pargemcitabine devra être considérée. La mise en place précoce des soins desupport peut aider à améliorer l’état des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique eturémique (SHU) ont été rarement rapportées (données post-commercialisa­tion)chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique 4.8). Un SHU est unétat engageant le pronostic vital. La gemcitabine devra être arrêtée dèsles premiers signes d’une anémie hémolytique microangiopathique, telsqu’une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante,une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine del'urée, ou la LDH. L’insuffisance rénale pourrait ne pas être réversibleavec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehyposperma­togénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est doncconseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d’enfantpendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander desinformations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant dedébuter le traitement en raison de la possibilité d’infertilité liée à lagemcitabine (voir rubrique 4.6).

Sodium

Un flacon contenant 200 mg de gemcitabine contient moins de 1 mmol desodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Un flacon contenant 1000 mg de gemcitabine contient moins de 1 mmol desodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Un flacon contenant 2000 mg de gemcitabine contient 35 mg de sodium parflacon, ce qui équivaut à 1,75% de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée (voirrubrique 5.2).

Radiothérapie :

Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) –La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreuxfacteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquenced’ad­ministration, la dose d’irradiation, la technique de planification de laradiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniqueset cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine.Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pourune durée allant jusqu’à 6 semaines consécutives, une toxicitésigni­ficative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu lepronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumopathie a été observée,en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie[mé­diane de volume du traitement : 4 795 cm3]. Les études réaliséesulté­rieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avecla radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible,comme dans le cas d’une étude de phase II dans le cancer bronchique non àpetites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont étéadministrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatrefois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schémaoptimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec laradiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé danstous les types de tumeurs.

Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) – L'analyse desdonnées n'indique pas d’augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabineest administrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre quela réactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut êtredébutée après la résolution des effets aigus de l’irradiation ou au moinsune semaine après l’irradiation.

Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (parexemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l’utilisation­concomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.

Autres

Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués nesont pas recommandés du fait du risque d’atteinte systémique potentiellemen­tfatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de lagemcitabine chez les femmes enceintes.

Les études chez l’animal ont montré des effets toxiques sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Sur la base des résultats d’études conduites chez l’animal et lemécanisme d’action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisépendant la grossesse sauf en cas de nécessité.

Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement pargemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leurmédecin dans ce cas.

Le passage de la gemcitabine dans le lait maternel n’est pas connu et leseffets indésirables sur le fœtus ne sont pas exclus. L’allaitement doitêtre interrompu durant le traitement par gemcitabine.

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehyposperma­togénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Parconséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pasengendrer d’enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, etde demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation desperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilitéd’in­fertilité liée à la gemcitabine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que lagemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment enassociation avec la consommation d’alcool. Les patients devront être avertiscontre la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, tant qu’iln’a pas été constaté qu’ils ne sont plus somnolents.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés àla gemcitabine incluent : nausées avec ou sans vomissements, élévation destransaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportéechez approximativement 60% des patients, protéinurie et hématurie rapportéeschez approximativement 50% des patients ; dyspnée rapportée chez 10 à 40%des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancerbronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximative­ment25% des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.

La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de ladose, du débit de perfusion et de l’intervalle entre les doses (voir rubrique4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont : diminutions du nombre deplaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).

Données issues des études cliniques

Les fréquences sont définies comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Trèsrare (<1/10 000).

Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquenceest basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaquefréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité.

En association dans le cancer du sein

La fréquence des toxicités hématologiques de grade 3 et 4, notamment dela neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en associationavec le paclitaxel. Toutefois, l’augmentation de fréquence de ces effetsindésirables n’est pas associée à une augmentation de l’incidenced’évène­ments infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrilesurviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée enassociation avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie,disparaît généralement après le premier cycle.

*Une neutropénie de grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportéechez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec lepaclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant dupaclitaxel.

En association dans le cancer de la vessie

En association dans le cancer de l’ovaire

Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le brasen association avec le carboplatine qu’avec le carboplatine enmonothérapie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des dosesallant jusqu'à 5 700 mg/m² ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutestoutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Sion suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant lesnumérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitementd'ap­point.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analogue de la pyrimidine, code ATC :L01BC05.

Activité cytotoxique en culture cellulaire

La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diversescellules murines et tumorales humaines en culture. Son action estphase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement lamort de cellules en cours de synthèse d’ADN (phase S) et, dans certainescircon­stances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre lajonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabinedépend à la fois de la concentration et du temps.

Activité antitumorale dans les modèles précliniques

Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de lagemcitabine est programme -dépendante. Lorsque la gemcitabine est administréequ­otidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimaleest observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine estadministrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l’être à des dosesnon létales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grandnombre de tumeurs de la souris.

Métabolisme cellulaire et mécanisme d'action : la gemcitabine (dFdC), quiest un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par unenucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP)actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine semble dû à l'inhibition de lasynthèse de l'ADN par le double mécanisme d’action du dFdCDP et du dFdCTP.D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquementres­ponsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosi­destriphospha­tes (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cetteenzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations dedésoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, ledFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN(auto-potentialisation).

De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi êtreincorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTPpotentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon estincapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en coursde formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotidesup­plémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suitede cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète dela synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après sonincorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus demort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.

Données cliniques

Cancer de la vessie

Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints decarcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n’a montréaucune différence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cis­platinecontre méthotrexate/vin­blastine/adri­amycine/cispla­tine (MVAC), en termede survie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de tempsjusqu’à progression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842)et de taux de réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant,l’as­sociation de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil detoxicité que MVAC.

Cancer du pancréas

Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints decancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un tauxde réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquemen­tsignificatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022).

Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du tempsjusqu’à progression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et unallongement statistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à5,7 mois (log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traitéspar gemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.

Cancer bronchique non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints decancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localementavancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine amontré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif aucisplatine seul (31% et 12%, respectivement, p < 0,0001). Une prolongationsta­tistiquement significative du temps jusqu’à progression, de 3,7 à5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquemen­tsignificative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p<0,004) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine/cis­platine en comparaison aux patients traités parcisplatine.

Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patientsat­teints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et decisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatifà une association de cisplatine et d’étoposide (40,6% et 21,2%,respecti­vement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu’à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez lespatients traités par gemcitabine/cis­platine en comparaison aux patientstraités par étoposide/cis­platine.

Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans lesdeux bras de traitement.

Carcinome de l'ovaire

Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes decarcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois aprèsavoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomiséesavec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb).Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu’à progression dela maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez lespatientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Desdifférences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9%dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3(Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.

Cancer du sein

Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintesde cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique aprèschimiothérapie adjuvante/néo­adjuvante, gemcitabine en association avec lepaclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu’à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002)chez les patientes traitées par gemcitabine/pa­clitaxel en comparaison auxpatientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globaleétait de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez lespatientes traitées par gemcitabine/pa­clitaxel en comparaison aux patientestraitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2%respectivement (p= 0,0002).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patientsdans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchiquenon à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer dupancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pourdes doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre0,4 et 1,2 heure.

Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de laperfusion) était de 3,2 à 45,5 μg/ml. Les concentrations plasmatiques degemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sontsupérieures à 5 μg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de laperfusion et supérieures à 0,4 μg/ml pendant l’heure qui suit.

Le volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pourles femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelleétait de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphériqueétait de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait passelon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée commenégligeable.

Demi-vie : elle est comprise entre 42 et 94 minutes suivant l’âge et lesexe. Pour le schéma de dose recommandé, l’élimination de gemcitabine devraêtre virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début dela perfusion. La gemcitabine ne s’accumule pas quand elle est administrée unefois par semaine.

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine désaminase dansle foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolismein­tracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates degemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sontconsidérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas étédétectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le2'-désoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine estquant à lui inactif.

La clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2suivant le sexe et l’âge (la variabilité inter-individuelle était de52,2%). Chez les femmes, la clairance est approximativement 25% plus faible quechez l'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l’homme et la femme, laclairance diminue avec l’âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2ad­ministrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibleschez l’homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose degemcitabine.

Excrétion urinaire : moins de 10% du médicament sont excrétés sous formeinchangée.

La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.

Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98% de la dose degemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellementsous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.

Cinétique de la dFdCTP

Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléaires­circulantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Lesconcentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m²/30 min donnent des concentrationsà l'état d'équilibre de 0,4 à 5 μg/ml. Pour des concentration­splasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 μg/ml, les taux de dFdCTPn’augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans cescellules.

Demi-vie d'élimination terminale : 0,7 à 12 heures.

Cinétique de la dFdU

Pic plasmatique (3–15 minutes après la fin d'une perfusion de1 000 mg/m² en 30 minutes) : 28 à 52 μg/ml.

Concentrations les plus basses après une administration hebdomadaire :0,07 à 1,12 μg/ml, sans accumulation apparente.

La courbe triphasique des concentrations plasmatiques contre temps présenteune demi-vie moyenne de la phase terminale de 65 heures (extrêmes : 33 et84 heures).

La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.

Volume de distribution moyen du compartiment central : 18 l/m² (extrêmes :11 et 22 l/m²).

Volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 150 l/m²(extrêmes : 96 et 228 l/m²).

La distribution tissulaire est importante.

La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m² (extrêmes : 1 et4 l/h/m²).

L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.

Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel

L’association ne modifiait ni la pharmacocinétique de la gemcitabine nicelle du paclitaxel.

Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine

Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de lagemcitabine n’était pas modifiée.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatininecomprise entre 30 et 80 ml/min) n’a pas d’effet avéré et significatifsur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d'études à doses répétées durant jusqu’à 6 mois, réaliséeschez la souris et le chien, l'observation principale a été la suppressionpro­grammée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaientréversibles.

La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation invitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse. Des étudesà long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n’ont pasété effectuées.

Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué unehyposperma­togénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur lafertilité des femelles n’a été décelé. L’évaluation des étudesexpérimen­tales chez l’animal a montré une toxicité reproductive, parexemple des anomalies congénitales et d’autres effets sur le développementde l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation ou ledéveloppement périnatal et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421)

Acétate de sodium trihydraté (E262)

Hydroxyde de sodium (E507) (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (E524) (pour l’ajustement du pH).

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

2 ans.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a étédémontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois, d’un point de vuemicrobiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à 25°C à moins quela reconstitution (et dilutions supplémentaires, si applicable) n’ait étéréalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et dûment validées.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontréependant 30 jours à 25°C.

La solution reconstituée de gemcitabine ne doit pas être réfrigérée pourcause de risque de cristallisation.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 10 ml, de 50 ml, de 100 ml en verre transparent de type I avecun bouchon en caoutchouc (chlorobutyle).

Boite de 1 flacon de 200 mg, de 1 g ou 2 g de gemcitabine.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Manipulation

Il convient de respecter les recommandations usuelles de préparation etd’élimination sécurisée des médicaments cytotoxiques lors de lapréparation de la solution pour perfusion. La manipulation de la solution pourperfusion doit avoir lieu dans une zone sécurisée réservée à cet usage etle port de blouse protectrice et de gants est obligatoire. Si aucun espacesécurisé n’est prévu, l’équipement doit être complété par un masqueet des lunettes de protection. En cas de contact de la préparation avec lesyeux, une irritation importante peut apparaitre. Les yeux devront être rincésimmédiatement et abondamment avec de l’eau. Si l’irritation perdure, uneconsultation médicale est nécessaire. Si la solution entre accidentellement encontact avec la peau, rincer abondamment avec de l’eau.

Instructions pour la reconstitution (et dilutions ultérieures, siapplicable):

La compatibilité de la poudre stérile de gemcitabine n’a étédémontrée qu’avec une solution injectable (sans conservateurs) de chlorurede sodium à 9 mg/ml (0,9%). Pour des raisons de solubilité, la concentration­maximale pour la reconstitution est de 40 mg/ml.

La reconstitution à des concentrations supérieures à 40 mg/ml est àéviter en raison du risque de dissolution incomplète.

1– Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution et les autresdilutions complémentaires nécessaires si besoin pour une administration parperfusion intraveineuse.

2– Pour reconstituer le produit, ajouter lentement le volume approprié desolution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateurs: 5 ml dans le flacon contenant 200 mg de gemcitabine, 25 ml dans le flaconcontenant 1000 mg de gemcitabine ou 50 ml dans le flacon contenant 2000 mg degemcitabine. Le volume total après reconstitution est de 5,26 ml (flacon de200 mg), 26,3 ml (flacon de 1000 mg) ou 52,6 ml (flacon de 2000 mg)respec­tivement. La concentration finale de la solution obtenue est de 38 mg/ml,tenant compte du volume de déplacement de la poudre. Bien agiter pourdissoudre. Des dilutions supplémentaires peuvent être réalisées dans unesolution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), sansconservateurs. La solution reconstituée est incolore àlégèrement jaune.

3– Avant d’être administrés, les médicaments pour usage parentéraldoivent faire l’objet d’une inspection visuelle pour détecter la présenceéventuelle de particules et d’un changement de couleur. Si des particulessont présentes, ne pas administrer.

Toute solution non utilisée ou déchet doit être éliminé conformément àla règlementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 place du marivel

92316 sevres CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 577 910 0 1 : 200 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 1.

· 34009 577 911 7 9 : 1000 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 1.

· 34009 577 912 3 0 : 2000 mg de poudre en flacon (verre). Boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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