Résumé des caractéristiques - GEMCITABINE KABI 38 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
GEMCITABINE KABI 38 mg/mL, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient du chlorhydrate degemcitabine, équivalent à 38 mg de gemcitabine.
La composition quantitative de chaque présentation est décrite dans letableau ci-dessous
| Présentation | Concentration | Quantité de gemcitabine (sous forme de chlorhydrate) | Volume de solution |
| 200 mg/5,26 mL | 38 mg/mL | 200 mg | 5,26 mL |
| 1000 mg/26,3 mL | 38 mg/mL | 1000 mg | 26,3 mL |
| 2000 mg/52,6 mL | 38 mg/mL | 2000 mg | 52,6 mL |
Excipients à effet notoire :
3,16 mg/mL à 3,74 mg/mL (0,14 mmol/ mL à 0,16 mmol/mL) de sodium.
30 % v/v (310,8 mg/mL) de propylène glycol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution claire, incolore à jaune pâle, exempte de particules visibles.
pH : 7,0 à 9,0
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessielocalement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteintsd'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans letraitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement pargemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ouchez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial del'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec lecarboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sansrécidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base desels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans lecancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechuteaprès une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapieantérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci estcliniquement contre-indiquée.
4.2. Posologie et mode d'administration
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dansl'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Posologie recommandéeCancer de la vessie
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusionintraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1,8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Lecisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après lagemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semainessera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au coursd'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présentépar le patient.
Cancer du pancréas
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2, administrée enperfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration doit être répétéeune fois par semaine pendant 7 semaines consécutives suivies d'une semaine derepos. A partir du cycle suivant, l'administration doit être répétée unefois par semaine pendant 3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Uneréduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra êtreenvisagée en fonction du grade de toxicité présenté par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2, administrée enperfusion intraveineuse de 30 minutes.
L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ouau cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicitéprésenté par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1250 mg/m2 de surface corporelleadministrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les jours 1 et 8 ducycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la dose à chaquecycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade detoxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administré à desdoses comprises entre 75–100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.
Cancer du sein
En association
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il estrecommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusionintraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine(1250 mg/m2 ) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 dechaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au coursd'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présentépar la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytesd'au moins 1500 (x 106/l) avant l'instauration de la gemcitabine en associationavec le paclitaxel
Cancer de l'ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, estde 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 dechaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après lagemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une aire sous lacourbe (AUC) cible de 4,0 mg/mL x min. Une réduction de dose à chaque cycleou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicitéprésenté par la patiente.
Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'unetoxicitéModifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique etrénale devront être réalisés afin de détecter une toxiciténon-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'uncycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté parle patient.
En général, en cas de toxicité non hématologique sévère (Grade 3 ou4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabine devraêtre réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourra êtredifféré, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de la toxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel,en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produitcorrespondant.
Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique
Initiation d'un cycle
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaqueadministration, à une surveillance hématologique : taux de granulocytes ettaux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoirun nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre deplaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).
Au cours d'un cycle
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront êtreadaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :
| Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou enassociation avec le cisplatine au cours d’un cycle dans le cancer de lavessie, dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas | |||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/l) | Nombre de plaquettes (x 106/l) | Pourcentage de la dose moyenne de gemcitabine (%) | |
| > 1 000 | et | > 100 000 | 100 |
| 500–1 000 | ou | 50 000–100 000 | 75 |
| < 500 | ou | < 50 000 | Aucune dose <em></em> |
Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle avant quele nombre absolu de granulocytes n’atteigne au moins 500 (x 106/l) et que lenombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x 106/l).
| Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel aucours d’un cycle dans le cancer du sein | |||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/l) | Nombre de plaquettes (x 106/l) | Pourcentage de la dose moyenne de gemcitabine (%) | |
| > 1 200 | et | > 75 000 | 100 |
| 1 000 – <1 200 | ou | 50 000–75 000 | 75 |
| 700 – <1 000 | et | > 50 000 | 50 |
| < 700 | ou | < 50 000 | Aucune dose <em></em> |
Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre deplaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
| Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine aucours d’un cycle dans le cancer de l’ovaire | |||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/l) | Nombre de plaquettes (x 106/l) | Pourcentage de la dose moyenne de gemcitabine (%) | |
| > 1 500 | et | > 100 000 | 100 |
| 1 000–1 500 | ou | 75 000–100 000 | 50 |
| < 1 000 | ou | < 75 000 | Aucune dose <em></em> |
Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d’un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre deplaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicitéhématologique, pour toutes les indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale dupremier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantesseraient observées :
· Nombre absolu de granulocytes < 500 × 106/l pendant plus de5 jours.
· Nombre absolu de granulocytes < 100 × 106/l pendant plus de3 jours.
· Neutropénie fébrile.
· Plaquettes < 25 000 × 106/l.
· Report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.
Mode d’administrationLa gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut êtreadministrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devragénéralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans uneautre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée sur lepatient après l'administration.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministration, voir la rubrique 6.6.
Populations particulièresInsuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essaiscliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur lesdoses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques4.4 et 5.2).
Patients âgés (> 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, iln'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patientsâgés (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique (< 18 ans)
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans enraison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1
Allaitement (voir rubrique 4.6)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps deperfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
Toxicité hématologiqueLa gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par uneleucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaqueadministration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes etdes granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra êtreenvisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicamentest décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est decourte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose etrarement l'arrêt du traitement.
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt detraitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudencechez les patients dont la fonction médullaire est déficiente.
Comme avec d'autres cytotoxiques, le risque de myélosuppression cumuléedoit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée.
Insuffisance hépatique et rénaleLa gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisantshépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniquessuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses àadministrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints demétastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou decirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatiquesous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des testsvirologiques) devra être effectué périodiquement.
Radiothérapie concomitanteRadiothérapie concomitante (administrée simultanément ou < 7 joursd'intervalle) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour lesdétails et recommandations d'utilisation).
Vaccins vivantsLe vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les autres vaccins vivantsatténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine(voir rubrique 4.5).
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversibleDes cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) avecdes conséquences potentiellement graves ont été rapportés chez des patientsrecevant de la gemcitabine en monothérapie ou en association avec d’autresagents anticancéreux. Une hypertension sévère, des crises convulsives ontété reportées chez la plupart des patients ayant présenté un SEPR, maisd’autres symptômes comme des maux de tête, une léthargie, un état deconfusion, et une cécité peuvent aussi apparaître. Le diagnostic seraconfirmé de façon optimale par l’imagerie à résonnance magnétique (IRM).Le SEPR est généralement réversible avec des traitements symptomatiquesadéquats. Si un SEPR survient en cours de traitement, la gemcitabine doit êtrearrêtée de façon permanente et des traitements symptomatiques doivent êtremis en œuvre, comme notamment, un contrôle de la pression artérielle et untraitement anticonvulsivant.
CardiovasculaireEn raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sousgemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayantdes antécédents d'évènements cardiovasculaires.
Syndrome de fuite capillaire
Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez despatients recevant la gemcitabine en monothérapie ou en association avecd’autres agents anticancéreux (voir rubrique 4.8). Cet état est en généralréversible lorsque le diagnostic est établi de manière précoce et pris encharge de manière adéquate. Cependant des cas fatals ont été rapportés. Cesyndrome se caractérise par une hyperperméabilité systémique des capillairesavec fuites liquidiennes et protéiques de l’espace intravasculaire versl’espace interstitiel. Les signes cliniques incluent en général un œdème,une prise de poids, une hypoalbuminémie, une hypotension sévère, uneinsuffisance rénale aigüe et un œdème pulmonaire. La gemcitabine doit êtreinterrompue si un syndrome de fuite capillaire apparait, et des traitementssymptomatiques doivent être mis en œuvre.
Le syndrome de fuite capillaire peut survenir lors de cycles dechimiothérapie ultérieurs, et a été associé, dans la littérature, à dessyndromes de détresse respiratoire chez l’adulte.
PulmonaireDes effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'œdème pulmonaire,pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte(SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine.Si de tels effets surviennent, l'arrêt du traitement, par gemcitabine devraêtre considéré. La mise en place précoce de soins de support peut aider àaméliorer l'état des patients.
RénalSyndrome hémolytique et urémique
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique eturémique (SHU) ont été rarement rapportées (données aprèscommercialisation) chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique4.8). Le SHU est une affection pouvant engager le pronostic vital. Lagemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'une anémiehémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale de l'hémoglobineavec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de labilirubine, de la créatinine, de l'urée, ou la LDH. L'insuffisance rénalepourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialysepourrait être nécessaire.
FertilitéDans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est doncconseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfantpendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander desinformations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant dedébuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à lagemcitabine (voir rubrique 4.6).
SodiumLe flacon contenant 200 mg de gemcitabine contient moins de 1 mmol desodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».
Le flacon contenant 1000 mg de gemcitabine contient 98,36 mg de sodium parflacon, ce qui équivaut à 4,92% de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Le flacon contenant 2000 mg de gemcitabine contient 196,72 mg de sodium parflacon, ce qui équivaut à 9,84% de l’apport alimentaire quotidien maximalrecommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
GEMCITABINE KABI 38 mg/mL, solution à diluer pour perfusion contient dupropylène glycol, ce qui peut causer des symptômes semblables à ceux del’alcool.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée (voirrubrique 5.2).
RadiothérapieConcomitante (administrée simultanément ou < 7 jours d'intervalle) –La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreuxfacteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquenced'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de laradiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniqueset cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine.Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de1000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pourune durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicitésignificative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu lepronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumopathie a été observée,en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie[médiane de volume du traitement : 4795 cm3 ]. Les études réaliséesultérieurement ont suggéré la faisabilité d'administrer la gemcitabine avecla radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible,comme dans le cas d'une étude de phase Il dans le cancer bronchique non àpetites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont étéadministrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatrefois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schémaoptimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec laradiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé danstous les types de tumeurs.
Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) – L'analyse desdonnées n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine estadministrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que laréactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut êtredébutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moinsune semaine après l'irradiation.
Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (parexemple, oesophagite, colite et pneumopathie) lors de l'utilisation concomitanteou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.
AutresLe vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués nesont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellementfatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseIl n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabinechez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).
Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanismed'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant lagrossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties durisque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doiventimmédiatement en informer leur médecin dans ce cas.
AllaitementLe passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et leseffets indésirables sur le nouveau-né ne sont pas exclus. L'allaitement doitêtre interrompu durant le traitement par gemcitabine.
FertilitéDans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Parconséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pasengendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et dedemander des informations complémentaires concernant la cryoconservation desperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilitéd'infertilité liée à la gemcitabine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que lagemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment enassociation avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertiscontre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'apas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.
4.8. Effets indésirables
Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés àGEMCITABINE KABI incluent : nausées avec ou sans vomissements, élévation destransaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportéechez approximativement 60% des patients, protéinurie et hématurie rapportéeschez approximativement 50% des patients ; dyspnée rapportée chez 10 à 40%des patients (incidence plus importante chez les patients atteints de cancerbronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chez approximativement25 % des patients, et associées à un prurit chez 10% des patients.
La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de ladose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont : diminutions du nombre deplaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).
Données issues des études cliniquesLes fréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10),fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à <1/100), rare (>1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquenceest basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaquefréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.
| Classe de système d’organe | Groupe de fréquence |
| Infections et infestations | Fréquent · Infections Fréquence indéterminée · Septicémie |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent · Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 % ; Grade 4 = 6 %). La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecteprincipalement le nombre de granulocytes (voir rubrique 4.2) · Thrombocytopénie. · Anémie. Fréquent · Neutropénie fébrile. Très rare · Thrombocytémie. · Microangiopathie thrombotique |
| Affections du système immunitaire | Très rare · Réaction anaphylactoïde. |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent · Anorexie. |
| Affections du système nerveux | Fréquent · Céphalées. · Insomnie. · Somnolence. Peu fréquent · Accident vasculaire cérébral. Très rare · Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (voirrubrique 4.4). |
| Affections cardiaques | Peu fréquent · Arythmies, en majorité supra-ventriculaires. · Insuffisance cardiaque. Rare · Infarctus du myocarde. |
| Affections vasculaires | Rare · Signes cliniques de vascularite périphérique et gangrène. · Hypotension. Très rare · Syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4). |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très fréquent · Dyspnée – habituellement légère et disparaissant rapidement sanstraitement. Fréquent · Toux. · Rhinite. Peu fréquent · Pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4). · Bronchospasme – habituellement léger et transitoire mais pouvantnécessiter un traitement parentéral. Rare · Œdème pulmonaire. · Syndrome de détresse respiratoire aigüe de l’adulte (voirrubrique 4.4). |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent · Vomissements. · Nausées. Fréquent · Diarrhée. · Stomatite et ulcérations buccales. · Constipation. Très rare · Colite ischémique. |
| Affections hépatobiliaires | Très fréquent · Elévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et de laphosphatase alcaline. Fréquent · Elévation de la bilirubine. Peu fréquent · Hépatotoxicité sévère, incluant insuffisance hépatiqueet décès. Rare · Elévation du taux de gamma-glutamyl transférase (GGT). |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent · Eruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit. · Alopécie. Fréquent · Prurit. · Sueurs. Rare · Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptionsbulleuses. · Ulcération. · Formation de vésicules et d’ulcérations. · Desquamation. Très rare · Syndrome de Lyell. · Syndrome de Stevens-Johnson. Fréquence indéterminée · Pseudocellulite |
| Affections musculo-squelettiques | Fréquent · Douleur dorsale · Myalgies |
| Affections du rein et des voies urinaires | Très fréquent · Hématurie. · Protéinurie faible. Peu fréquent · Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). · Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4). |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent · Symptômes grippaux – les symptômes les plus fréquents sont :fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite,sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également étérapportées. · Œdème/œdème périphérique, incluant œdèmes de la face. Les œdèmessont habituellement réversibles après l’arrêt du traitement. Fréquent · Fièvre. · Asthénie. · Frissons. Rare · Réactions au site d’injection – le plus souvent légères. |
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Rare |
| · Toxicité radique (voir rubrique 4.5). · Réactivation radique. |
En association dans le cancer du sein
La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment dela neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en associationavec le paclitaxel.
Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effets indésirables n'est pasassociée à une augmentation de l'incidence d'évènements infectieux ouhémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrile surviennent plus fréquemmentlorsque la gemcitabine est administrée en association avec le paclitaxel. Lafatigue, non associée à une anémie, disparaît généralement après lepremier cycle.
| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel | ||||
| Nombre (%) de patients | ||||
| Bras paclitaxel (N=259) | Bras Gemcitabine plus paclitaxel (N=262) | |||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |
| Biologique | ||||
| Anémie | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Thrombopénie | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Neutropénie | 11 (4,2) | 17 (6,6)<em></em> | 82 (31,3) | 45 (17,2) |
| Non biologique | ||||
| Neutropénie fébrile | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
| Fatigue | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Diarrhée | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Neuropathie motrice | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) |
| Neuropathie sensitive | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportéechez 12,6% des patients inclus dans le bras en association avec le paclitaxel etchez 5,0% des patients inclus dans le bras recevant du paclitaxeluniquement.
En association dans le cancer de la vessie
| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 MVAC versus Gemcitabine plus cisplatine | ||||
| Nombre (%) de patients | ||||
| Bras MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) (N=196) | Bras Gemcitabine plus cisplatine (N=200) | |||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |
| Biologique | ||||
| Anémie | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) |
| Thrombopénie | 15 (8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) |
| Non biologique | ||||
| Nausées et vomissements | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) |
| Diarrhée | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) |
| Infection | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1 (1) |
| Stomatite | 34 (18) | 8 (4) | 2 (1) | 0 (0) |
En association dans le cancer de l’ovaire
| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Carboplatine versus gemcitabine plus carboplatine | ||||
| Nombre (%) de patients | ||||
| Bras carbopatine (N=174) | Bras Gemcitabine plus carboplatine (N=175) | |||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |
| Biologique | ||||
| Anémie | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) |
| Neutropénie | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) |
| Thrombopénie | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) |
| Leucopénie | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9 (5,1) |
| Non biologique | ||||
| Hémorragie | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3 (1,8) | (0,0) |
| Neutropénie fébrile | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,1) | (0,0) |
| Infection sans neutropénie | 0(0) | 0 (0,0) | (0,0) | 1 (0,6) |
Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le brasen association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine enmonothérapie.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des dosesallant jusqu'à 5700 mg/m2 ont été administrées par perfusion intraveineuseen 30 minutes toutes les 2 semaines avec une toxicité cliniquementacceptable. Si on suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivicomprenant les numérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire,un traitement d'appoint.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, analogues de lapyrimidine, code ATC : L01BC05.
Activité cytotoxique en culture cellulaireLa gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diversescellules murines et tumorales humaines en culture. Son action estphase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement lamort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certainescirconstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre lajonction des phases G1 et S. ln vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabinedépend à la fois de la concentration et du temps.
Activité antitumorale dans les modèles précliniquesDans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de lagemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administréequotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimaleest observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine estadministrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses nonlétales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombrede tumeurs de la souris.
Mécanisme d’actionMétabolisme cellulaire et mécanisme d'action : La gemcitabine (dFdC), quiest un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par unenucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP)actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de lasynthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP.D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquementresponsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosidestriphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cetteenzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations dedésoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, ledFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN(auto-potentialisation).
De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi êtreincorporée dans I'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTPpotentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon estincapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en coursde formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotidesupplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suitede cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète dela synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après sonincorporation dans l'ADN, il apparaît que la gemcitabine induit le processus demort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
Données cliniquesCancer de la vessie
Une étude randomisée de phase Ill concernant 405 patients atteints decarcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucunedifférence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contreméthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme desurvie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'àprogression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de tauxde réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l'associationde gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicitéque MVAC.
Cancer du pancréas
Dans une étude randomisée de phase Ill concernant 126 patients atteints decancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un tauxde réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquementsignificatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Parailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'àprogression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongementstatistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois(log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.
Cancer bronchique non à petites cellules
Dans une étude randomisée de phase Ill concernant 522 patients atteints decancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localementavancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine amontré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif aucisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p<0,0001). Une prolongationstatistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à5,6 mois (log-rank p<0,0012) et une prolongation statistiquementsignificative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rankp<0,004) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités parcisplatine.
Dans une autre étude de phase Ill randomisée concernant 135 patientsatteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et decisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatifà une association de cisplatine et d'étoposide (40,6% et 21,2%,respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez lespatients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patientstraités par étoposide/cisplatine.
Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans lesdeux bras de traitement.
Carcinome de l'ovaire
Dans une étude randomisée de phase Ill, 356 patientes atteintes decarcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois aprèsavoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomiséesavec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), oucarboplatine (Cb).
Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression dela maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez lespatientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Desdifférences en terme de taux de réponse de 47,2% dans le bras GCb contre 30,9%dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb) contre 17,3(Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.
Cancer du sein
Dans une étude randomisée de phase Ill concernant 529 patientes atteintesde cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique aprèschimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec lepaclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002)chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison auxpatientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globaleétait de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez lespatientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientestraitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2%respectivement (p= 0,0002).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patientsdans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchiquenon à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer dupancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pourdes doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont été perfusées entre0,4 et 1,2 heure.
Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de laperfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/mL. Les concentrations plasmatiques degemcitabine consécutives à une dose de 1000 mg/m2/30 minutes sontsupérieures à 5 µg/mL pendant près de 30 minutes après la fin de laperfusion et supérieures à 0,4 µg/mL pendant l'heure qui suit.
DistributionLe volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pourles femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelleétait de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphériqueétait de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait passelon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée commenégligeable.
La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et lesexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devraêtre virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début dela perfusion. La gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée unefois par semaine.
MétabolismeLa gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dansle foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolismeintracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates degemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sontconsidérés actifs.
Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été détectés dans le plasmaou l'urine. Le métabolite principal, le 2'déoxy-2', 2'-difluorouridine (dFdU)retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à lui inactif.
ExcrétionLa clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2suivant le sexe et l'âge (la variabilité interindividuelle était de 52,2%).Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chezl'homme. Bien que rapide, il apparaît que, chez l'homme et la femme, laclairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1000 mg/m2administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibleschez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose degemcitabine.
L'excrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament est excrétésous forme inchangée.
La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.
Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98% de la dose degemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellementsous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.
Cinétique du dFdCTPCe métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléairescirculantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Lesconcentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent des concentrationsà l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/mL.
Pour des concentrations plasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/mL,les taux de dFdCTP n'augmentent pas, ce qui suggère que la formation estsaturable dans ces cellules.
La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.
Cinétique du dFdULe pic plasmatique (3–15 minutes après la fin d'une perfusion de1000 mg/m2 en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/mL. Les concentrations lesplus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à1,12 µg/mL, sans accumulation apparente. La courbe triphasique desconcentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de laphase terminale de 65 heures (extrêmes: 33 et 84 heures). La formation dedFdU représente 91 à 98% du composé parent.
Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m2(extrêmes : 11 et 22 l/m2).
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de150 l/m2 (extrêmes : 96 et 228 l/m2).
La distribution tissulaire est importante.
La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m2 (extrêmes : 1 et4 l/h/m2).
L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.
Association thérapeutique qemcitabine et paclitaxelL'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de lagemcitabine ni celle du paclitaxel.
Association thérapeutique qemcitabine et carboplatineAdministrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de lagemcitabine n'était pas modifiée.
Insuffisance rénaleUne insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtrationglomérulaire compris entre 30 et 80 mL/min) n'a pas d'effet avéré etsignificatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chezla souris et le chien, l'observation principale a été la suppressionprogrammée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaientréversibles.
La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation invitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse. Des étudesà long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pasété effectuées.
Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué unehypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur lafertilité des femelles n'a été décelé. L'évaluation des étudesexpérimentales chez l'animal a montré une toxicité reproductive, par exempledes anomalies congénitales et d'autres effets sur le développement del'embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation ou le développementpéri et postnatal.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Propylène glycol, macrogol 400, hydroxyde de sodium (E524) (pour ajustementdu pH), acide chlorhydrique concentré (E507) (pour ajustement du pH), eau pourpréparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
Avant ouverture :
2 ans
Après dilution (solution pour perfusion) :
La stabilité physico-chimique après dilution dans une solution de chlorurede sodium 9 mg/mL à une concentration de 0,1 mg/mL et 5 mg/mL a étédémontrée pendant 7 jours entre 2°C et 8°C ou à 25°C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée enconditions d'asepsie dûment contrôlées et validée.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas réfrigérer nicongeler. Pour les conditions de conservation du médicament après dilution,voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Gemcitabine 200 mg/5,26 mL solution à diluer pour perfusionFlacon en verre de type I, clair, de 6 mL, fermé par un bouchon encaoutchouc chlorobutyl serti par une opercule en aluminium recouvert d’unecapsule flip-off verte. Chaque flacon possède un socle. Chaque flacon est oun’est pas suremballé.
Chaque flacon de 200 mg contient 5,26 mL de solution à diluer pourperfusion. Chaque boite contient 1 flacon.
Gemcitabine 1000 mg/26,3 mL solution à diluer pour perfusionFlacon en verre de type I, clair, de 30 mL, fermé par un bouchon encaoutchouc chlorobutyl serti par une opercule en aluminium recouvert d’unecapsule flip-off bleue. Chaque flacon possède un socle. Chaque flacon est oun’est pas suremballé.
Chaque flacon de 1000 mg contient 26,3 mL de solution à diluer pourperfusion. Chaque boite contient 1 flacon.
Gemcitabine 2000 mg/52,6 mL solution à diluer pour perfusionFlacon en verre de type I, clair, de 100 mL, fermé par un bouchon encaoutchouc chlorobutyl serti par une opercule en aluminium recouvert d’unecapsule flip-off jaune. Chaque flacon possède un socle. Chaque flacon est oun’est pas suremballé.
Chaque flacon de 2000 mg contient 52,6 mL de solution à diluer pourperfusion. Chaque boite contient 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
ManipulationLes précautions normales de sécurité pour les agents cytotoxiques doiventêtre observées lors de la préparation et de la pose de la solution pourperfusion. Les personnes enceintes du personnel ne doivent pas manipuler leproduit. La manipulation de la solution pour perfusion doit être faite sousisolateur avec port d'une blouse et de gants protecteurs. En l'absenced’isolateur, l'équipement doit être complété par un masque et des lunettesprotectrices.
En cas de contact de la préparation avec les yeux, ceci peut entraîner desérieuses irritations. Les yeux doivent être rincés immédiatement etabondamment avec de l'eau. Si l'irritation perdure, un médecin doit êtreconsulté. Si la solution entre en contact avec la peau, rincer abondamment avecde l’eau.
Instructions pour la dilutionLe seul diluant recommandé pour diluer GEMCITABINE KABI 38 mg/mL, solutionà diluer pour perfusion est une solution injectable de chlorure de sodium à9 mg/mL (0,9%) (sans conservateur).
La quantité totale de gemcitabine, solution à diluer pour perfusionnécessaire pour un patient donné, doit être diluée, avant utilisation, dansau moins 500 mL d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL,afin d’atteindre les concentrations cliniques adéquates.
En se basant sur les doses recommandées (1000 mg/m2 et 1250 mg/m2) et lasurface corporelle (entre 1,0 m2 et 2,0 m2), un intervalle de concentrationentre 2 mg/mL et 5 mg/mL doit être atteint, comme expliqué dans le tableauci-dessous.
L’osmolalité et l’intervalle de pH de la solution diluée sont donnésà titre indicatif.
| Surface corporelle (m2) (A) | Dose recommandée (mg/m2) (B) | Dose totale calculée (mg) (AxB) | Volume calculé de médicament (mL) [(AxB)/38)] | Volume dilué* (mL) (C) | Concentration finale (mg/mL) (AxB)/(C) | Osmolalité (mOsm/kg) | pH |
| 1,0 | 1000 | 1000 | 26,3 | 500 | 2,0 | 520–620 | 6,0–9,0 |
| 1,0 | 1250 | 1250 | 32,9 | 500 | 2,5 | 600–700 | |
| 1,2 | 1250 | 1500 | 39,5 | 500 | 3,0 | 680–780 | |
| 1,4 | 1250 | 1750 | 46,1 | 500 | 3,5 | 760–860 | |
| 1,5 | 1000 | 1500 | 39,5 | 500 | 3,0 | 680–780 | |
| 1,6 | 1250 | 2000 | 52,6 | 500 | 4,0 | 830–930 | |
| 1,8 | 1250 | 2250 | 59,2 | 500 | 4,5 | 930–1030 | |
| 2,0 | 1000 | 2000 | 52,6 | 500 | 4,0 | 830–930 | |
| 2,0 | 1250 | 2500 | 65,8 | 500 | 5,0 | 1020–1120 |
*des dilutions supplémentaires peuvent être faites, avec le mêmesolvant.
Les instructions suivantes pour la dilution doivent être rigoureusementrespectées afin d'éviter les effets indésirables.
1. Utiliser des techniques aseptiques pour la dilution de gemcitabine pouradministration par perfusion intraveineuse.
2. Avant d'être administrées, les substances pour usage parentéraldoivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présenceéventuelle de particules et d'une décoloration. En cas de présence departicule, ne pas administrer.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
FRESENIUS KABI FRANCE
5 PLACE DU MARIVEL
92316 SEVRES
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 013 6 2 : boîte de 1 flacon de 5,26 mL.
· 34009 550 013 7 9 : boîte de 1 flacon de 26,3 mL.
· 34009 550 013 9 3 : boîte de 1 flacon de 52,6 mL.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.
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