Résumé des caractéristiques - GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 40 mg de gemcitabine(sous forme de chlorhydrate).
Chaque flacon de 5 ml contient 200 mg de gemcitabine (sous forme dechlorhydrate).
Chaque flacon de 25 ml contient 1000 mg de gemcitabine (sous forme dechlorhydrate).
Chaque flacon de 50 ml contient 2000 mg de gemcitabine (sous forme dechlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution claire, incolore ou légèrement jaune.
pH : 2,0 – 2,8.
Osmolarité : 270 –280 mOsmol/kg.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessielocalement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteintsd'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine est indiquée dans letraitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement pargemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ouchez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial del'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec lecarboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sansrécidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base desels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans lecancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechuteaprès une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapieantérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci estcliniquement contre-indiquée.
4.2. Posologie et mode d'administration
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dansl'utilisation d'un traitement anticancéreux.
PosologieCancer de la vessie
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusionintraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée les jours 1,8 et 15 pour un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine.
Le cisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après lagemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semainessera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au coursd'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présentépar le patient.
Cancer du pancréas
En monothérapie
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cyclesuivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose àchaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du gradede toxicité présenté par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusionintraveineuse de 30 minutes. L'administration devra être répétée une foispar semaine pendant 3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine.Ce cycle de 4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose àchaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du gradede toxicité présenté par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surfacecorporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, les Jours1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours), en association avec lecisplatine. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au cours d'un cyclepourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par lepatient. Le cisplatine a été administré à des doses comprises entre 75–100mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.
Cancer du sein
En association
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il estrecommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusionintraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine(1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 dechaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au coursd'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présentépar la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytesd'au moins 1 500 (x 106/l) avant l'instauration de la gemcitabine enassociation avec le paclitaxel.
Cancer de l'ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, estde 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 dechaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après lagemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de4,0 mg/ml x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cyclepourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par lapatiente.
Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'unetoxicité
Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique etrénale devront être réalisés afin de détecter une toxiciténon-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'uncycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté parle patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabinedevra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourraêtre différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de latoxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel,en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produitcorrespondant.
Modification des doses en raison d'une toxicité hématologique
Initiation d'un cycle
Quelle que soit l'indication, les patients doivent être soumis, avant chaqueadministration, à une surveillance hématologique pour les taux de plaquetteset de granulocytes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoirun nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/l) et un nombre deplaquettes d'au moins 100 000 (x 106/l).
Au cours d'un cycle
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront êtreadaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :
| Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou enassociation avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie,dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas | |||
| Nombre absolu de granulocytes) (x 106/l) | Nombre de plaquettes (x 106/l) | Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%) | |
| > 1 000 | et | > 100 000 | 100 |
| 500–1 000 | ou | 50 000–100 000 | 75 |
| <500 | ou | < 50 000 | Aucune dose* |
<em>Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycleavant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/l) etque le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x106/l).</em>
| Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel aucours d'un cycle dans le cancer du sein | ||||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/l) | Nombre de plaquettes (x 106/l) | Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine | ||
| (%) | ||||
| ≥ 1 200 | et | >75 000 | 100 | |
| 1 000– <1 200 | ou | 50 000–75 000 | 75 | |
| 700– <1 000 | et | ≥ 50 000 | 50 | |
| <700 | ou | <50 000 | Aucune dose | |
<em>Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre deplaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).</em>
| Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine aucours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire | ||||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/l) | Nombre de plaquettes (x 106/l) | Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine (%) | ||
| > 1 500 | et | ≥ 100 000 | 100 | |
| 1 000–1 500 | ou | 75 000–100 000 | 50 | |
| < 1 000 | ou | < 75 000 | Aucune dose | |
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/l) et que le nombre deplaquettes aura atteint 100 000 (x106/l).
Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicitéhématologique, pour toutes les indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75 % de la dose initiale dupremier cycle, dans les cas où les toxicités hématologiques suivantesseraient observées :
· nombre absolu de granulocytes < 500 × 106/l pendant plus de5 jours,
· nombre absolu de granulocytes < 100 × 106/l pendant plus de3 jours,
· neutropénie fébrile,
· plaquettes < 25 000 × 106/l,
· report de cycle de plus d'une semaine en raison d'une toxicité.
Mode d'administrationLa gemcitabine est bien tolérée au cours de la perfusion et peut êtreadministrée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devragénéralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans uneautre veine. Une surveillance particulière devra être effectuée au patientaprès l'administration.
Gemcitabine SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit êtrediluée avant utilisation (voir rubrique 4.4 et 6.6). Il est recommandéd'utiliser de grosses veines pour la perfusion afin de prévenir les lésionsdes vaisseaux et l'extravasation.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministration, voir la rubrique 6.6.
Populations particulièresInsuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essaiscliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur lesdoses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.2).
Patients âgés (> 65 ans)
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, iln'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patientsâgés (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique (< 18 ans)
La gemcitabine n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 18 ans enraison de l'absence de données suffisantes de sécurité et d'efficacité.
4.3. Contre-indications
· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1,
· allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps deperfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
Gemcitabine SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit êtrediluée avant utilisation (voir rubriques 4.2 et 6.6). Il est recommandéd’utiliser de grosses veines pour la perfusion afin de prévenir les lésionsdes vaisseaux et l’extravasation.
Toxicité hématologique
La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par uneleucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaqueadministration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes etdes granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra êtreenvisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicamentest décelée (voir rubrique 4.2). Toutefois, la myélosuppression est de courtedurée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarementl'arrêt du traitement.
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt detraitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudencechez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avecd'autres cytolytiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être prisen considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.
Insuffisance hépatique et insuffisance rénale
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou rénale en l’absence de donnéesd’études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires surles doses à administrer pour ces populations de patients (voirrubrique 4.2).
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints demétastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou decirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatiquesous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des testsvirologiques) devra être effectué périodiquement.
Radiothérapie concomitante
Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 joursd'intervalle) : une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5 pour lesdétails et recommandations d'utilisation).
Vaccins vivants
Le vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les autres vaccins vivantsatténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine(voir rubrique 4.5).
Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)
Des cas de Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) auxconséquences potentiellement sévères ont été rapportés chez des patientsrecevant de la gemcitabine en monothérapie ou en association avec d'autresagents chimiothérapeutiques. Une hypertension aiguë et une activitéconvulsive ont été rapportées chez la plupart des patients sous gemcitabineprésentant un SEPR, mais d'autres symptômes peuvent également êtreprésents, comme des céphalées, une léthargie, une confusion et une cécité.Idéalement, le diagnostic sera confirmé par imagerie par résonancemagnétique (IRM). Le SEPR s’est généralement avéré réversible lorsquedes traitements symptomatiques appropriés étaient adoptés. La gemcitabinedoit être définitivement arrêtée et des traitements symptomatiques doiventêtre mis en place – incluant un contrôle de la tension artérielle etl’instauration d’un traitement anticonvulsivant – si le patientdéveloppe un SEPR durant son traitement par gemcitabine.
Cardiovasculaire
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sousgemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayantdes antécédents d'évènements cardiovasculaires.
Syndrome de fuite capillaire
Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez despatients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autresagents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe destraitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise encharge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affectionentraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienneet protéique allant du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel.Les caractéristiques cliniques incluent œdème généralisé, prise de poids,hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aigüe et œdèmepulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitementssymptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillairesurvient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenirau cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature, ausyndrome de détresse respiratoire de l’adulte.
Pulmonaire
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'œdème pulmonaire,pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte(SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine.Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devraêtre considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider àaméliorer l'état des patients.
Rénal
Syndrome hémolytique et urémique
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique eturémique (SHU) ont été rarement rapportées (d’après les donnéespost-commercialisation) chez des patients recevant la gemcitabine (voir rubrique4.8). Le SHU est une affection pouvant potentiellement engager le pronosticvital. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d'uneanémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une chute brutale del'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des tauxsériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée, ou la LDH.L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt dutraitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
Fertilité
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est doncconseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfantpendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander desinformations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant dedébuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à lagemcitabine (voir rubrique 4.6).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voirrubrique 5.2)
RadiothérapieConcomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) –La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreuxfacteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquenced'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de laradiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études pré-cliniqueset cliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine.Dans un essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de1 000 mg/m2 de façon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pourune durée allant jusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicitésignificative sous forme de mucite sévère et mettant potentiellement en jeu lepronostic vital, notamment œsophagite, et une pneumopathie a été observée,en particulier chez les patients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie[médiane de volume du traitement : 4 795 cm3]. Les études réaliséesultérieurement ont suggéré la possibilité d'administrer la gemcitabine avecla radiothérapie à des doses plus faibles avec une toxicité prévisible,comme dans le cas d'une étude de phase II dans le cancer bronchique non àpetites cellules, où les doses de radiothérapie thoracique de 66 Gy ont étéadministrées de façon concomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatrefois) et le cisplatine (80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schémaoptimal pour une administration sécurisée de la gemcitabine avec laradiothérapie à doses thérapeutiques n'a pas encore été déterminé danstous les types de tumeurs.
Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) – L'analyse desdonnées n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine estadministrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que laréactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut êtredébutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moinsune semaine après l'irradiation.
Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (parexemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisationconcomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.
AutresLe vaccin antiamarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués nesont pas recommandés du fait du risque d'atteinte systémique potentiellementfatale, et notamment chez les patients immunodéprimés.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseIl n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabinechez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et le mécanismed'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant lagrossesse sauf en cas de nécessité.
Les patientes doivent être averties du risque lié au traitement pargemcitabine pendant la grossesse et doivent immédiatement en informer leurmédecin dans ce cas.
AllaitementOn ne sait pas si la gemcitabine est excrétée dans le lait maternel, ainsiles effets indésirables sur le nouveau-né/nourrisson ne peuvent pas êtreexclus. L'allaitement doit être interrompu au cours du le traitement pargemcitabine.
FertilitéDans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Parconséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pasengendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et dedemander des informations complémentaires concernant la cryoconservation desperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilitéd'infertilité liée à la gemcitabine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que lagemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment enassociation avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertis dene pas conduire de véhicules ou d'utiliser des machines, tant qu'il n'a pasété constaté qu'ils ne sont plus somnolents.
4.8. Effets indésirables
Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés associés àla gemcitabine incluent : nausées avec ou sans vomissements, élévation destransaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportéechez approximativement 60 % des patients, protéinurie et hématurierapportées chez approximativement 50 % des patients ; dyspnée rapportée chez10 à 40 % des patients (incidence plus importante chez les patients atteintsde cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chezapproximativement 25 % des patients, et associées à un prurit chez 10 % despatients.
La fréquence et la gravité des effets indésirables sont dépendantes de ladose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voir rubrique4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont : diminution du nombre deplaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).
Données issues des études cliniquesLes fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10),Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100),Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des donnéesdisponibles).
Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquenceest basée sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaquefréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.
| Classe de système d'organe | Groupe de fréquence |
| Infections et infestations | Fréquent · infections. Fréquence indéterminée · sepsis |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très fréquent · leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 % ; Grade 4 = 6 %). La myélosuppression est généralement légère à modérée et affecteprincipalement le nombre de granulocytes (voir rubrique 4.2). · thrombopénie, · anémie. Fréquent · neutropénie fébrile. Très rare · thrombocytose, · microangiopathie thrombotique. |
| Affections du système immunitaire | Très rare · réaction anaphylactoïde. |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent · anorexie. |
| Affections du système nerveux | Fréquent · céphalées, · insomnie, · somnolence. Peu fréquent · accident cérébrovasculaire clinique Très rare · syndrome d'encéphalopathie postérieur réversible (SEPR) (voirrubrique 4.4) |
| Affections cardiaques | Peu fréquent · arythmies en majorité supraventriculaire, · Insuffisance cardiaque. Rare · infarctus du myocarde. |
| Affections vasculaires | Rare · signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène, · hypotension. Très rare · syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4). |
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Très fréquent · dyspnée – habituellement légère et disparaissant rapidement sanstraitement. Fréquent · toux, · rhinite. Peu fréquent · pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4), · bronchospasme habituellement léger et transitoire mais pouvantnécessiter un traitement parentéral. Rare · œdème pulmonaire, · syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (voir rubrique 4.4). |
| Affections gastro-intestinales | Très fréquent · vomissements, · nausées. Fréquent · diarrhée, · stomatite et ulcérations buccales, · constipation. Très rare · colite ischémique. |
| Affections hépatobiliaires | Très fréquent · élévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et desphosphatases alcalines. Fréquent · élévation de la bilirubine. Peu fréquent · hépatotoxicité grave incluant insuffisance hépatique et décès. Rare · élévation du taux de gamma-glutamyl transférases (GGT). |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très fréquent · éruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit, · alopécie. Fréquent · prurit, · sueurs. Rare · réactions cutanées sévères incluant desquamation et éruptionsbulleuses, · ulcération, · formation de vésicules et d'ulcérations, · desquamation. Très rare · nécrolyse épidermique toxique, · syndrome de Stevens-Johnson. Fréquence indéterminée · pseudo-cellulite |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Fréquent · douleur dorsale, · myalgies. |
| Affections du rein et des voies urinaires | Très fréquent · hématurie, · protéinurie faible. Peu fréquent · insuffisance rénale (voir rubrique 4.4), · syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4). |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Très fréquent · symptômes grippaux – les symptômes les plus fréquents sont :fièvre, céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite,sensation de malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également étérapportées, · œdèmes/œdèmes périphériques-incluant œdèmes de la face. Lesœdèmes sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement. Fréquent · fièvre, · asthénie, · frissons. Rare · réactions au site d'injection – le plus souvent légères. |
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Rare · toxicité radique (voir rubrique 4.5), · réactivation radique. |
La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment dela neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en associationavec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effetsindésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidenced'évènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrilesurviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée enassociation avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie,disparaît généralement après le premier cycle.
| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel | ||||||
| Nombre (%) de Patients | ||||||
| Bras Paclitaxel (N=259) | Bras Gemcitabine plus Paclitaxel (N=262) | |||||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |||
| Biologique | ||||||
| Anémie | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) | ||
| Thrombopénie | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) | ||
| Neutropénie | 11 (4,2) | 17 (6,6)<em></em> | 82 (31,3) | 45 (17,2) | ||
| Non biologique | ||||||
| Neutropénie fébrile | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1(0,4) | ||
| Fatigue | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) | ||
| Diarrhée | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 | ||
| Neuropathie motrice | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1(0,4) | ||
| Neuropathie sensitive | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1(0,4) | ||
*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportéechez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec lepaclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant uniquementdu paclitaxel.
En association dans le cancer de la vessie| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 MVAC versus Gemcitabine plus cisplatine | ||||||
| Nombre (%) de Patients | ||||||
| Bras MVAC (méthotrexate vinblastine, doxorubicine et cisplatine) (N=196) | Bras Gemcitabine plus cisplatine (N=200) | |||||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |||
| Biologique | ||||||
| Anémie | 30(16) | 4(2) | 47(24) | 7(4) | ||
| Thrombopénie | 15(8) | 25(13) | 57(29) | 57(29) | ||
| Non biologique | ||||||
| Nausées et vomissements | 37(19) | 3(2) | 44(22) | 0(0) | ||
| Diarrhée | 15(8) | 1(1) | 6(3) | 0(0) | ||
| Infection | 19(10) | 10(5) | 4(2) | 1(1) | ||
| Stomatite | 34(18) | 8(4) | 2(1) | 0(0) | ||
| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 Carboplatine versus Gemcitabine plus carboplatine | ||||||
| Nombre % de patients | ||||||
| Bras carboplatine (N=174) | Bras Gemcitabine plus carboplatine (N=175) | |||||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |||
| Biologique | ||||||
| Anémie | 10(5,7) | 4(2,3) | 39(22,3) | 9(5,1) | ||
| Neutropénie | 19(10,9) | 2(1,1) | 73(41,7) | 50(28,6) | ||
| Thrombopénie | 18(10,3) | 2(1,1) | 53(30,3) | 8(4,6) | ||
| Leucopénie | 11(6,3) | 1(0,6) | 84(48,0) | 9(5,1) | ||
| Non biologique | ||||||
| Hémorragie | 0(0,0) | 0(0,0) | 3(1,8) | (0,0) | ||
| Neutropénie fébrile | 0(0,0) | 0(0,0) | 2(1,1) | (0,0) | ||
| Infection sans neutropénie | 0(0) | 0(0,0) | (0,0) | 1(0,6) | ||
Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le brasen association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine enmonothérapie.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des dosesallant jusqu'à 5 700 mg/m2 ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutestoutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Sion suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant lesnumérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitementd'appoint.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE, Code ATC:L01BC05.
Activité cytotoxique en culture cellulaireLa gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diversescellules murines et tumorales humaines en culture. Son action estphase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement lamort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certainescirconstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre lajonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabinedépend à la fois de la concentration et du temps.
Activité antitumorale dans les modèles précliniquesDans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de lagemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administréequotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimaleest observée parmi les animaux.
Toutefois, lorsque la gemcitabine est administrée tous les trois ou quatrejours, elle peut l'être à des doses non létales pourvues d'une activitéantitumorale substantielle sur un grand nombre de tumeurs de la souris.
Mécanisme d'actionMétabolisme cellulaire et mécanismes d'action : La gemcitabine (dFdC), quiest un antimétabolite pyrimidique, est métabolisée en intracellulaire par unenucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP)actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de lasynthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP.D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquementresponsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosidestriphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cetteenzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations dedésoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, ledFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN(auto-potentialisation).
De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi êtreincorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTPpotentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon estincapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en coursde formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotidesupplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suitede cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète dela synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après sonincorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus demort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
Données cliniquesCancer de la vessie
Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints decarcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucunedifférence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine contreméthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme desurvie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'àprogression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de tauxde réponse (49,4 % et 45,7 % respectivement, p=0,512). Cependant,l'association de gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicitéque MVAC.
Cancer du pancréas
Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints decancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un tauxde réponse en terme de bénéfice clinique supérieur et statistiquementsignificatif au 5-fluorouracile (23,8 % et 4,8 % respectivement, p=0,0022).Par ailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'àprogression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongementstatistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois(log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.
Cancer bronchique non à petites cellules
Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints decancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localementavancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine amontré un taux de réponse significativement supérieur à celui du cisplatineseul (31,0 % et 12,0 %, respectivement, p< 0,0001). Une prolongationstatistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquementsignificative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p<0,004) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités parcisplatine.
Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patientsatteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et decisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatifà une association de cisplatine et d'étoposide (40,6 % et 21,2 %,respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez lespatients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patientstraités par étoposide/cisplatine.
Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans lesdeux bras de traitement.
Carcinome de l'ovaire
Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes decarcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois aprèsavoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomiséesavec un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), ou carboplatine (Cb).Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'à progression de lamaladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a été observé chez lespatientes traitées avec GCb en comparaison aux patientes traitées par Cb. Desdifférences en terme de taux de réponse de 47,2 % dans le bras GCb contre30,9 % dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de 18 mois (GCb)contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.
Cancer du sein
Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintesde cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique aprèschimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec lepaclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002)chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison auxpatientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globaleétait de 18,6 mois contre 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez lespatientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientestraitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4 % et26,2 % respectivement (p= 0,0002).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patientsdans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45 % avaient un cancerbronchique non à petites cellules et 35 % ont été diagnostiqués avec uncancer du pancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont étéobtenus pour des doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2 qui ont étéperfusées entre 0,4 et 1,2 heure.
AbsorptionLe pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de laperfusion) était de 3,2 à 45,5 µg/ml. Les concentrations plasmatiques degemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30 minutes sontsupérieures à 5 µg/ml pendant près de 30 minutes après la fin de laperfusion et supérieures à 0,4 µg/ml pendant l'heure qui suit.
DistributionLe volume de distribution du compartiment central était de 12,4 l/m2 pourles femmes et 17,5 l/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelleétait de 91,9 %). Le volume de distribution du compartiment périphériqueétait de 47,4 l/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait passelon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée commenégligeable.
La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et lesexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devraêtre virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début dela perfusion. La gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée unefois par semaine.
BiotransformationLa gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine désaminase dansle foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolismeintracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates degemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sontconsidérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas étédétectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à luiinactif.
EliminationLa clairance systémique est comprise entre 29,2 l/h/m2 et 92,2 l/h/m2suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de52,2 %). Chez la femme, la clairance est approximativement 25 % plus faibleque chez l'homme. Bien que rapide, il apparaît que, chez l'homme et la femme,la clairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibleschez l'homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose degemcitabine.
L'excrétion urinaire montre que moins de 10 % du médicament est excrétésous forme inchangée.
La clairance rénale est de 2 à 7 l/h/m2.
Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose degemcitabine administrée sont retrouvés, 99 % dans les urines, essentiellementsous forme de dFdU et 1 % s'élimine par voie fécale.
Cinétique du dFdCTPCe métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléairescirculantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Lesconcentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent des concentrationsà l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/ml. Pour des concentrationsplasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/ml, les taux de dFdCTPn'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans cescellules.
La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.
Cinétique du dFdULe pic plasmatique (3–15 minutes après la fin d'une perfusion de1 000 mg/m2 en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/ml. Les concentrations lesplus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à1,12 µg/ml, sans accumulation apparente. La courbe triphasique desconcentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de laphase terminale de 65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures).
La formation de dFdU représente 91 à 98 % du composé parent.
Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 l/m2(extrêmes : 11 et 22 l/m2).
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de150 l/m2 (extrêmes : 96 et 228 l/m2).
La distribution tissulaire est importante.
La clairance moyenne apparente représente 2,5 l/h/m2 (extrêmes : 1 et4 l/h/m2).
L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.
Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxelL'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de lagemcitabine ni celle du paclitaxel.
Association thérapeutique gemcitabine et carboplatineAdministrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de lagemcitabine n'était pas modifiée.
Insuffisance rénaleUne insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatininecomprise entre 30 et 80 ml/min) n'a pas d'effet avéré et significatif surles propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chezla souris et le chien, l'observation principale a été la suppressionprogrammée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaientréversibles.
La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test de mutation invitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse. Des étudesà long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogénique n'ont pasété effectuées.
Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué unehypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur lafertilité des femelles n'a été décelé.
L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré unetoxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autreseffets sur le développement de l'embryon ou du fœtus, le déroulement de lagestation ou le développement péri et postnatal.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Eau pour préparations injectables.
Acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH).
6.2. Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3. Durée de conservation
Flacon avant ouverture : 2 ans.
Après première ouverture
La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C et à température ambiante (entre15°C et 25°C).
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et nedevraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et8°C, sauf si l’ouverture a été réalisée en conditions d'asepsie dûmentcontrôlées et validées.
Après dilution
La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 28 jours à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C et à température ambiante aprèsdilution dans du glucose 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 % (1,0 mg/ml,7,0 mg/ml et 25 mg/ml).
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et nedevraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et8°C, sauf si la dilution a été réalisée en conditions d'asepsie dûmentcontrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Flacon avant ouverture
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Si le médicament est conservé à une température inférieur à 2°C, lasolution peut former des précipités.
Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, lasolution doit être écartée.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voirrubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre incolore (type I), fermés avec un bouchon en caoutchoucgris (type I), avec ou sans protection plastique (dispositif Onco-Safe® ougaine de protection). Le dispositif Onco-Safe® et la gaine de protectionn'entrent pas en contact avec le médicament et apportent une protectionsupplémentaire pour le transport, ce qui améliore la sécurité pour lepersonnel médical et pharmaceutique.
Les présentations :
200 mg/5 ml : 1 flacon, 5 flacons, 10 flacons.
1000 mg/25 ml : 1 flacon.
2000 mg/50 ml : 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Les médicaments injectables doivent être inspectés visuellement pour lataille des particules et la décoloration, avant l’administration, lorsque lasolution et le contenant le permettent.
Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, lasolution doit être écartée.
GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit êtrediluée avant utilisation (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il est recommandéd’utiliser de grosses veines pour la perfusion afin de prévenir les lésionsdes vaisseaux et l’extravasation.
Transférez la quantité de solution souhaitée sous conditions aseptiquesdans une poche ou flacon pour perfusion adapté. La solution doit être diluéede nouveau avec une solution de chlorure de sodium 0,9 % ou de glucose 5 % demanière appropriée. Mélangez les liquides parfaitement en agitant avecla main.
Manipulation
Les précautions de sécurité habituelles pour les agents cytostatiquesdoivent être observées au moment de la préparation et l’élimination de lasolution pour perfusion. La manipulation de la solution pour perfusion doitêtre effectuée dans un isolateur ou une armoire sécurisée pour cytotoxiques.Des vêtements de protection devront être portés comme requis (blouses, gants,masques, lunettes de protection).
Si la préparation entre en contact avec les yeux, cela risque de provoquerde graves irritations. Les yeux devront être rincés immédiatement etabondamment à l’eau. En cas d’irritation persistante, veuillez consulter unmédecin. Si la solution est en contact avec la peau, rincez abondammentà l’eau.
Les restes de produit ainsi que tous les matériels qui ont été utiliséspour la reconstitution, pour la dilution et l’administration doivent êtredétruits selon les procédures hospitalières standards requises pour lesagents cytotoxiques et en conformité avec les exigences locales requises pourl’élimination des déchets dangereux.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 578 730 6 6 : 5 ml en flacon verre (Type I). Boîte de 1.
· 34009 578 731 2 7 : 5 ml en flacon verre (Type I). Boîte de 5.
· 34009 578 732 9 5 : 5 ml en flacon verre (Type I). Boîte de 10.
· 34009 578 733 5 6 : 25 ml en flacon verre (Type I). Boîte de 1.
· 34009 578 734 1 7 : 50 ml en flacon verre (Type I). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.
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