Résumé des caractéristiques - GEMCITABINE SUN 10 mg/mL, solution pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
GEMCITABINE SUN 10 mg/mL, solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque poche de 120 mL contient 1200 mg de gemcitabine (sous forme dechlorhydrate). Un mL de solution pour perfusion contient 10 mg degemcitabine.
Excipient à effet notoire :
Chaque poche de 120 mL contient 549,00 mg de sodium. Un mL de solution pourperfusion contient 4,575 mg de sodium.
Chaque poche de 140 mL contient 1400 mg de gemcitabine (sous forme dechlorhydrate). Un mL de solution pour perfusion contient 10 mg degemcitabine.
Excipient à effet notoire :
Chaque poche de 140 mL contient 640.50 mg de sodium. Un mL de solution pourperfusion contient 4,575 mg de sodium.
Chaque poche de 160 mL contient 1600 mg de gemcitabine (sous forme dechlorhydrate). Un mL de solution pour perfusion contient 10 mg degemcitabine.
Excipient à effet notoire :
Chaque poche de 160 mL contient 732,00 mg de sodium. Un mL de solution pourperfusion contient 4,575 mg de sodium.
Chaque poche de 170 mL contient 1700 mg de gemcitabine (sous forme dechlorhydrate). Un mL de solution pour perfusion contient 10 mg degemcitabine.
Excipient à effet notoire :
Chaque poche de 170 mL contient 777,75 mg de sodium. Un mL de solution pourperfusion contient 4,575 mg de sodium.
Chaque poche de 180 mL contient 1800 mg de gemcitabine (sous forme dechlorhydrate). Un mL de solution pour perfusion contient 10 mg degemcitabine.
Excipient à effet notoire :
Chaque poche de 180 mL contient 823,50 mg de sodium. Un mL de solution pourperfusion contient 4,575 mg de sodium.
Chaque poche de 200 mL contient 2000 mg de gemcitabine (sous forme dechlorhydrate). Un mL de solution pour perfusion contient 10 mg degemcitabine.
Excipient à effet notoire :
Chaque poche de 200 mL contient 915,00 mg de sodium. Un mL de solution pourperfusion contient 4,575 mg de sodium.
Chaque poche de 220 mL contient 2200 mg de gemcitabine (sous forme dechlorhydrate). Un mL de solution pour perfusion contient 10 mg degemcitabine.
Excipient à effet notoire :
Chaque poche de 220 mL contient 1006,50 mg de sodium. Un mL de solutionpour perfusion contient 4,575 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion.
Solution limpide, incolore, stérile, exempte de particules visibles avec unpH compris entre 6 et 8 et une osmolalité comprise entre 350 et450 mOsmol/kg.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du cancer de la vessielocalement avancé ou métastatique, en association avec le cisplatine.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement de patients atteintsd'adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique.
La gemcitabine, en association avec le cisplatine, est indiquée dans letraitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non àpetites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique. Un traitement pargemcitabine en monothérapie peut être envisagé chez les patients âgés ouchez ceux ayant un indice de performance de 2.
La gemcitabine est indiquée dans le traitement du carcinome épithélial del'ovaire localement avancé ou métastatique, en association avec lecarboplatine, chez les patientes en rechute suite à un intervalle sansrécidive d'au moins 6 mois après un traitement en première ligne à base desels de platine.
La gemcitabine, en association avec le paclitaxel, est indiquée dans lecancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechuteaprès une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapieantérieure doit avoir comporté une anthracycline sauf si celle-ci estcliniquement contre-indiquée.
4.2. Posologie et mode d'administration
La gemcitabine ne peut être prescrite que par un médecin qualifié dansl'utilisation d'un traitement anticancéreux.
Les poches de GEMCITABINE SUN 10 mg/mL, solution pour perfusion permettentd’administrer 120 mL, 140 mL, 160 mL, 170 mL, 180 mL, 200 mL ou 220 mLde solution (équivalent à 1200 mg, 1400 mg. 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg,2000 mg ou 2200 mg, respectivement).
Si la dose requise ne peut pas être atteinte avec les présentationsdisponibles, l'utilisation d'un produit alternatif à base de gemcitabine, ycompris la gemcitabine sous forme de solution concentrée ou sous forme depoudre pour solution pour perfusion, est recommandée.
PosologieCancer de la vessie
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 en perfusionintraveineuse de 30 minutes. La dose devra être administrée aux jours 1,8 et 15 d’un cycle de 28 jours en association avec le cisplatine. Lecisplatine est donné à la dose recommandée de 70 mg/m2 à J1 après lagemcitabine ou à J2 pour chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semainessera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ou au coursd'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présentépar le patient.
Cancer du pancréas
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusion I.V. de30 minutes. L'administration doit être répétée une fois par semaine pendant7 semaines consécutives suivies d'une semaine de repos. A partir du cyclesuivant, l'administration doit être répétée une fois par semaine pendant3 semaines consécutives toutes les 4 semaines. Une réduction de la dose àchaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du gradede toxicité présenté par le patient.
Cancer bronchique non à petites cellules
En monothérapie
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en perfusionintraveineuse de 30 minutes.
L'administration devra être répétée une fois par semaine pendant3 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine. Ce cycle de4 semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose à chaque cycle ouau cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicitéprésenté par le patient.
En association
La dose recommandée de gemcitabine est de 1 250 mg/m2 de surfacecorporelle administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes, aux Jours1 et 8 du cycle de traitement (cycle de 21 jours). Une réduction de la doseà chaque cycle ou au cours d'un cycle pourra être envisagée en fonction dugrade de toxicité présenté par le patient. Le cisplatine a été administréà des doses comprises entre 75–100 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines.
Cancer du sein
En association
Pour l'utilisation de gemcitabine en association avec le paclitaxel, il estrecommandé d'administrer le paclitaxel (175 mg/m2) au jour 1 en perfusionintraveineuse d'environ 3 heures suivie de l'administration de gemcitabine(1250 mg/m2) en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 dechaque cycle de 21 jours. Une réduction de dose à chaque cycle ou au coursd'un cycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présentépar la patiente. Les patientes devront avoir un nombre absolu de granulocytesd'au moins 1 500 (x 106/L) avant l'instauration de la gemcitabine enassociation avec le paclitaxel.
Cancer de l'ovaire
En association
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec le carboplatine, estde 1 000 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux jours 1 et 8 dechaque cycle de 21 jours. Le carboplatine sera administré après lagemcitabine au jour 1 à la posologie permettant d'atteindre une AUC cible de4,0 mg/mL x min. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'un cyclepourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté par lapatiente.
Surveillance de la toxicité et modification des doses en raison d'unetoxicité
Modifications des doses en raison d'une toxicité non hématologique
Un examen clinique et des contrôles périodiques des fonctions hépatique etrénale devront être réalisés afin de détecter une toxiciténon-hématologique. Une réduction de dose à chaque cycle ou au cours d'uncycle pourra être envisagée en fonction du grade de toxicité présenté parle patient. En général, en cas de toxicité non-hématologique sévère (Grade3 ou 4), excepté les nausées/vomissements, le traitement par la gemcitabinedevra être réduit ou suspendu suivant l'avis du médecin. Le traitement pourraêtre différé, suivant l'avis du médecin, jusqu'à résolution de latoxicité.
Pour l'ajustement des doses du cisplatine, du carboplatine et du paclitaxel,en association, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produitcorrespondant.
Modification des doses en raison d’une toxicité hématologique
Initiation d'un cycle
Quelle que soit l'indication, et avant chaque administration, unesurveillance hématologique sera réalisée : Numération Formule Sanguine ettaux de plaquettes. Avant l'instauration d'un cycle, les patients doivent avoirun nombre absolu de granulocytes d'au moins 1 500 (x 106/L) et un nombre deplaquettes d'au moins 100 000 (x 106/L).
Au cours d'un cycle
Des modifications de doses de gemcitabine au cours d'un cycle devront êtreadaptées comme indiqué dans les tableaux ci-dessous :
| Modification de doses de gemcitabine, administrée en monothérapie ou enassociation avec le cisplatine au cours d'un cycle dans le cancer de la vessie,dans le CBNPC et dans le cancer du pancréas | ||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/L) | Nombre de plaquettes (x 106/L) | Pourcentage de la dose moyenne de GEMCITABINE SUN (%) |
| > 1 000 et | > 100 000 00 | 100 |
| 500–1 000 ou | 50 000–100 000 | 75 |
| <500 ou | < 50 000 | Aucune dose* |
<em>Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycleavant que le nombre absolu de granulocytes n'atteigne au moins 500 (x106/L) etque le nombre de plaquettes n'atteigne au moins 50 000 (x106/L).</em>
| Modification de doses de gemcitabine en association avec le paclitaxel aucours d'un cycle dans le cancer du sein | ||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/L) | Nombre de plaquettes (x 106/L) | Pourcentage de la dose moyenne de GEMCITABINE SUN (%) |
| ≥ 1 200 et | >75 000 | 100 |
| 1 000– <1 200 ou | 50 000–75 000 | 75 |
| 700 – <1 000 et | ≥ 50 000 | 50 |
| <700 ou | <50 000 | Aucune dose |
<em>Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/L) et que le nombre deplaquettes aura atteint 100 000 (x106/L).</em>
| Modification de doses de gemcitabine en association avec le carboplatine aucours d'un cycle dans le cancer de l'ovaire | ||
| Nombre absolu de granulocytes (x 106/L) | Nombre de plaquettes (x 106/L) | Pourcentage de la dose moyenne de Gemcitabine SUN (%) |
| > 1 500 et | ≥ 100 000 | 100 |
| 1 000–1 500 ou | 75 000–100 000 | 50 |
| < 1 000 ou | < 75 000 | Aucune dose |
*Le traitement omis ne sera pas réinstauré au cours d'un cycle. Letraitement débutera au jour 1 du prochain cycle une fois que le nombre absolude granulocytes aura atteint au moins 1 500 (x106/L) et que le nombre deplaquettes aura atteint 100 000 (x106/L).
Modifications des doses, dans les cycles suivants, en raison d'une toxicitéhématologique, pour toutes les Indications
La dose de gemcitabine doit être réduite à 75% de la dose initiale(définies au cours du premier cycle), dans les cas où les toxicitéshématologiques suivantes seraient observées :
· Nombre absolu de granulocytes < 500 × 106/L pendant plus de5 jours
· Nombre absolu de granulocytes < 100 × 106/L pendant plus de3 jours
· Neutropénie fébrile
· Plaquettes < 25 000 × 106/L
· Report de cycle de plus d’une semaine en raison d’une toxicité
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques
La gemcitabine devra être administrée avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique ou rénale car les données issues des essaiscliniques sont insuffisantes pour établir des recommandations claires sur lesdoses à administrer pour ces populations de patients (voir rubriques4.4 et 5.2).
Patients âgés
La gemcitabine a été bien tolérée par les patients âgés de plus de65 ans. En dehors des doses recommandées pour l'ensemble des patients, iln'existe pas de données justifiant une adaptation posologique chez les patientsâgés (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la Gemcitabine SUN chez les enfants demoins de 18 ans n'ont pas été établies. Gemcitabine SUN ne doit pas êtreutilisé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de problèmes desécurité et d'efficacité.
Méthodes d’administration
GEMCITABINE SUN, solution pour perfusion est destiné à la voieintraveineuse uniquement. La solution doit être administrée directement aupatient sans autre préparation. GEMCITABINE SUN, solution pour perfusion estcompatible avec les sets de perfusion lorsqu’elle administrée sur unepériode de 30 minutes. Réservé à un usage unique.
GEMCITABINE SUN est bien toléré au cours de la perfusion et peut êtreadministré en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion devragénéralement être interrompue immédiatement et réadministrée dans uneautre veine. Une surveillance particulière du patient devra être effectuéeaprès l'administration.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps deperfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.
Toxicité hématologique
La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par uneleucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.
Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaqueadministration, d'un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes etdes granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra êtreenvisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicamentest décelée (voir rubrique 4.2.). Toutefois, la myélosuppression est decourte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose etrarement l'arrêt du traitement.
Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l'arrêt detraitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudencechez les patients dont la fonction médullaire est déficiente.
Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myélosuppression cumuléedoit être pris en considération, lorsque la gemcitabine est administrée avecune autre chimiothérapie.
Insuffisance hépatique et insuffisance rénale
La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les insuffisantshépatiques ou insuffisants rénaux en l'absence de données d'études cliniquessuffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses àadministrer pour ces populations de patients (voir rubrique 4.2).
L'administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints demétastases hépatiques ou ayant un antécédent d'hépatite, d'alcoolisme ou decirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l'insuffisance hépatiquesous-jacente.
Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des testsvirologiques) devra être effectué périodiquement.
Radiothérapie concomitante
Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 joursd'intervalle): une toxicité a été rapportée (voir rubrique 4.5).
Vaccins vivants
Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténuésne sont pas recommandés chez les patients traités avec la gemcitabine (voirrubrique 4.5).
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)pouvant avoir des conséquences sévères ont été rapportés chez des patientsrecevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agentsanticancéreux. Une hypertension aigue et des convulsions ont été rapportéeschez la plupart des patients recevant de la gemcitabine qui ont présenté unSEPR, mais d’autres symptômes tels que maux de tête, léthargie, confusionet cécité pourraient également être présents. Le diagnostic est confirméde façon optimale par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le SEPR étaitgénéralement réversible avec des traitements symptomatiques adéquats. Si unSEPR se développe en cours de traitement, la gemcitabine doit être arrêtéede façon permanente et des traitements symptomatiques doivent être mis enplace tels qu’un contrôle de la pression artérielle et un traitementanti-épileptique.
Affections cardiovasculaires
En raison du risque d'atteintes cardiaques et/ou vasculaires sousgemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayantdes antécédents d'évènements cardiovasculaires.
Syndrome de fuite capillaire
Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez despatients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autresagents anticancéreux (voir rubrique 4.8). En général, il existe destraitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise encharge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affectionentraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienneet protéique allant du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel.Les caractéristiques cliniques incluent œdème généralisé, prise de poids,hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aigüe et œdèmepulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitementssymptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillairesurvient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenirau cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature, ausyndrome de détresse respiratoire de l’adulte.
Affections respiratoires
Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu'œdème pulmonaire,pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l'adulte(SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine.Si de tels effets se développent, l'arrêt du traitement par gemcitabine devraêtre considéré. La mise en place précoce de traitements symptomatiques peutaider à améliorer l'état des patients.
Rénal
Syndrome hémolytique et urémique
Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique eturémique (SHU) ont été rarement rapportées chez des patients recevant lagemcitabine (voir rubrique 4.8). Le SHU est une affection pouvantpotentiellement engager le pronostic vital. La gemcitabine devra être arrêtéedès les premiers signes d'une anémie hémolytique microangiopathique, telsqu'une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, uneélévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine de l'urée,ou la LDH. L'insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avecl'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.
Fertilité
Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Il est doncconseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d'enfantpendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et de demander desinformations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant dedébuter le traitement en raison de la possibilité d'infertilité liée à lagemcitabine (voir rubrique 4.6).
Sodium
Ce médicament contient 549,00 mg (23,88 mmol) de sodium dans chaque pochede 120 mL. équivalent à 27,5 % de la dose journalière maximale de 2 g desodium recommandée par l'OMS pour un adulte. Ce médicament contient 640,50 mg(27,86 mmol) de sodium dans chaque poche de 140 mL. équivalent à 32 % de ladose journalière maximale de 2 g de sodium recommandée par l'OMS pour unadulte.
Ce médicament contient 732,00 mg (31,84 mmol) de sodium dans chaque pochede 160 mL. équivalent à 36,6 % de la dose journalière maximale de 2 g desodium recommandée par l'OMS pour un adulte.
Ce médicament contient 777,75 mg (33,83 mmol) de sodium dans chaque pochede 170 mL. équivalent à 38,8 % de la dose journalière maximale de 2 g desodium recommandée par l'OMS pour un adulte.
ce médicament contient 823,50 mg (35,82 mmol) de sodium dans chaque pochede 180 mL. équivalent à 41,2 % de la dose journalière maximale de 2 g desodium recommandée par l'OMS pour un adulte.
Ce médicament contient 915,00 mg (39,80 mmol) de sodium dans chaque pochede 200 mL. équivalent à 45,8 % de la dose journalière maximale de 2 g desodium recommandée par l'OMS pour un adulte.
Ce médicament contient 1006,50 mg (43,78 mmol) de sodium dans chaque pochede 220 mL. équivalent à 50,3 % de la dose journalière maximale de 2 g desodium recommandée par l'OMS pour un adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée (voirrubrique 5.2)
Radiothérapie
Concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle) –La toxicité associée à cette thérapie multimodale dépend de nombreuxfacteurs différents, notamment la dose de gemcitabine, sa fréquenced'administration, la dose d'irradiation, la technique de planification de laradiothérapie, le tissu cible, et le volume cible. Des études précliniques etcliniques ont montré une activité radio sensibilisante de la gemcitabine. Dansun essai clinique chez des patients atteints de cancer bronchique non à petitescellules, où la gemcitabine a été administrée à la dose de 1 000 mg/m2 defaçon concomitante avec une radiothérapie thoracique et pour une durée allantjusqu'à 6 semaines consécutives, une toxicité significative sous forme demucite sévère et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, notammentœsophagite, et une pneumopathie a été observé, en particulier chez lespatients ayant reçu de gros volumes de radiothérapie [médiane de volume dutraitement: 4 795 cm3]. Les études réalisées ultérieurement ont suggéréla faisabilité d'administrer la gemcitabine avec la radiothérapie à des dosesplus faibles avec une toxicité prévisible, comme dans le cas d'une étude dephase II dans le cancer bronchique non à petites cellules, où les doses deradiothérapie thoracique de 66 Gy ont été administrées de façonconcomitante avec la gemcitabine (600 mg/m2, quatre fois) et le cisplatine(80 mg/m2 deux fois) pendant 6 semaines. Le schéma optimal pour uneadministration sécurisée de la gemcitabine avec la radiothérapie à dosesthérapeutiques n'a pas encore été déterminé dans tous les types detumeurs.
Non concomitante (administrée > 7 jours d'intervalle) – L'analyse desdonnées n'indique pas d'augmentation de la toxicité lorsque la gemcitabine estadministrée plus de 7 jours avant ou après la radiothérapie, autre que laréactivation radique. Les données suggèrent que la gemcitabine peut êtredébutée après la résolution des effets aigus de l'irradiation ou au moinsune semaine après l'irradiation.
Des atteintes radiques ont été rapportées au niveau des tissus cibles (parexemple, œsophagite, colite et pneumopathie), lors de l'utilisationconcomitante ou non de la gemcitabine avec la radiothérapie.
Autres
Le vaccin anti-amarile (fièvre jaune) et les vaccins vivants atténués nesont pas recommandés en raison du risque de maladie vaccinale généraliséemortelle, en particulier chez les patients immunodéprimés.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseIl n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la gemcitabinechez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).
Sur la base des résultats d'études conduites chez l'animal et du mécanismed'action de la gemcitabine, ce produit ne devra pas être utilisé pendant lagrossesse sauf en cas de nécessité. Les patientes doivent être averties durisque lié au traitement par gemcitabine pendant la grossesse et doiventimmédiatement en informer leur médecin dans ce cas.
AllaitementLe passage de la gemcitabine dans le lait maternel n'est pas connu et leseffets indésirables sur l’enfant allaité ne sont pas exclus. L'allaitementdoit être interrompu durant le traitement par gemcitabine.
FertilitéDans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné unehypospermatogénèse chez les souris mâles (voir rubrique 5.3). Parconséquent, il est conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pasengendrer d'enfant pendant et dans les 6 mois qui suivent le traitement, et dedemander des informations complémentaires concernant la cryoconservation desperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilitéd'infertilité liée à la gemcitabine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que lagemcitabine pouvait provoquer une somnolence légère à modérée, notamment enassociation avec la consommation d'alcool. Les patients devront être avertiscontre la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, tant qu'il n'apas été constaté qu'ils ne sont plus somnolents.
4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés associés à lagemcitabine incluent: nausées avec ou sans vomissements, élévation destransaminases hépatiques (ASAT/ALAT), et des phosphatases alcalines, rapportéechez approximativement 60 % des patients, protéinurie et hématurierapportées chez approximativement 50 % des patients ; dyspnée rapportée chez10 à 40 % des patients (incidence plus importante chez les patients atteintsde cancer bronchique), éruptions cutanées allergiques survenues chezapproximativement 25 % des patients, et associées à un prurit chez 10% despatients.
La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont dépendantes dela dose, du débit de perfusion et de l'intervalle entre les doses (voirrubrique 4.4). Les effets indésirables dose-limitants sont: diminutions dunombre de plaquettes, leucocytes et granulocytes (voir rubrique 4.2).
Données issues des études cliniques
Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquent (≥ 1/10),Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100),Rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000), Fréquenceindéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
Liste récapitulative des effets indésirables
Le tableau suivant présentant les effets indésirables et leur fréquenceest basé sur les données issues des études cliniques. Au sein de chaquefréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordredécroissant de gravité.
| Classe de système d'organe | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Indéterminée |
| Infections et infestations | Infections | Sepsis | ||||
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Leucopénie (Neutropénie Grade 3 = 19,3 %; Grade 4 = 6 %). | Neutropénie fébrile | Thrombo-cytémie Microangio-pathie thrombotique | |||
| La myélosup-pression est généralement légère à modérée et affecteprincipalement le nombre de granulocytes (voir rubriques 4.2 et 4.4) | ||||||
| Thrombopénie | ||||||
| Anémie | ||||||
| Affections du système immunitaire | Réaction anaphylac-toïde | |||||
| Troubles du métabolisme et de la nutrition | Anorexie | |||||
| Affections du système nerveux | Céphalées | Accident cérébro-vasculaire | Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (voirrubrique 4.4.) | |||
| Insomnie | ||||||
| Somnolence | ||||||
| Affections cardiaques | Arythmie, en majorité supra-ventriculaire | Infarctus du myocarde | ||||
| Insuffisance cardiaque | ||||||
| Affections vasculaires | Signes cliniques de vascularite périphérique et de gangrène | Syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4) | ||||
| Hypotension | ||||||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Dyspnée – habituellement légère et disparaissant rapidement sanstraitement | Toux | Pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4) | Œdème pulmonaire | Eosinophilie pulmonaire | |
| Rhinite | ||||||
| Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (voir rubrique 4.4) | ||||||
| Bronchospasme – habituelle-ment léger et transitoire mais pouvantnécessiter un traitement parentéral | ||||||
| Affections gastro-intestinales | Vomissements | Diarrhée | Colite ischémique | |||
| Nausées | Stomatite et ulcérations buccales Constipation | |||||
| Affections hépatobiliaires | Elévation des transamina-ses hépatiques (ASAT et ALAT) et des phosphatasesalcalines | Elévation de la bilirubine | Hépatotoxicité grave, incluant insuffisance hépatique et décès | Elévation du taux de gamma-glutamyl transférases (GGT) | ||
| Classe de système d'organe | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Indéterminée |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Eruptions cutanées allergiques fréquemment associées à un prurit | Prurit | Réactions cutanées sévères, incluant desquamation et éruptionsbulleuses | Nécrolyse épidermique toxique | Pseudo-cellulite | |
| Sueurs | ||||||
| Syndrome de Stevens-Johnson | ||||||
| Alopécie | ||||||
| Ulcération | ||||||
| Formation de vésicules et d'ulcérations | ||||||
| Desquamation | ||||||
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Douleur dorsal | |||||
| Myalgies | ||||||
| Affections du rein et des voies urinaires | Hématurie | Syndrome hémolytique et urémique (voir rubrique 4.4) | ||||
| Protéinurie légère | ||||||
| Insuffisance rénale (voir rubrique 4.4) | ||||||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administra-tion | Symptômes grippaux – les symptômes les plus fréquents sont: fièvre,céphalées, frissons, myalgies, asthénie et anorexie. Toux, rhinite, sensationde malaise, sueurs et difficultés à dormir ont également étérapportées. | Fièvre | Réactions au site d’injection – le plus souvent légères | |||
| Asthénie | ||||||
| Frissons | ||||||
| Œdèmes/œdèmes périphériques-incluant œdèmes de la face. Les œdèmessont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement. | ||||||
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Toxicité radique (voir rubrique 4.5). | |||||
| Réactivation radique |
Description des effets indésirables sélectionnés
En association dans le cancer du sein
La fréquence des toxicités hématologiques de grades 3 et 4, notamment dela neutropénie, augmente lorsque la gemcitabine est administrée en associationavec le paclitaxel. Toutefois, l'augmentation de fréquence de ces effetsindésirables n'est pas associée à une augmentation de l'incidenced'évènements infectieux ou hémorragiques. Fatigue et neutropénie fébrilesurviennent plus fréquemment lorsque la gemcitabine est administrée enassociation avec le paclitaxel. La fatigue, non associée à une anémie,disparaît généralement après le premier cycle.
| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 paclitaxel versus gemcitabineplus paclitaxel | ||||
| Nombre (%) de Patients | ||||
| Bras paclitaxel (N=259) | Bras gemcitabine plus Paclitaxel (N=262) | |||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |
| – Biologiques | ||||
| Anémie | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3(1,1) |
| Thrombopénie | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Neutropénie | 11(4,2) | 17 (6,6)<em></em> | 82(31,3) | 45 (17,2) |
| – Non biologiques | ||||
| Neutropénie fébrile | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1(0,4) |
| Fatigue | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Diarrhée | 5 (1,9) | 0 | 8(3,1) | 0 |
| Neuropathie motrice | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1(0,4) |
| Neuropathie sensitive | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1(0,4) |
*Une neutropénie de Grade 4 persistant plus de 7 jours a été rapportéechez 12,6 % des patients inclus dans le bras gemcitabine en association avec lepaclitaxel et chez 5,0 % des patients inclus dans le bras recevant dupaclitaxel.
En association dans le cancer de la vessie
| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 MVAC versus gemcitabine pluscisplatine | ||||
| Nombre (%) de Patients | ||||
| Bras MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicine et cisplatine) (N=196) | Bras gemcitabine plus cisplatine (N=200) | |||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |
| – Biologiques | ||||
| Anémie | 30(16) | 4(2) | 47(24) | 7(4) |
| Thrombopénie | 15(8) | 25(13) | 57(29) | 57(29) |
| – Non biologiques | ||||
| Nausées et vomissements | 37(19) | 3(2) | 44(22) | 0(0) |
| Diarrhée | 15(8) | 1(1) | 6(3) | 0(0) |
| Infection | 19(10) | 10(5) | 4(2) | 1(1) |
| Stomatite | 34(18) | 8(4) | 2(1) | 0(0) |
En association dans le cancer de l 'ovaire
| Evènements indésirables de Grade 3 et 4 carboplatine versus gemcitabineplus carboplatine | ||||
| Nombre (%) de Patients | ||||
| Bras carboplatine (N=174) | Bras gemcitabine plus carboplatine (N=175) | |||
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 3 | Grade 4 | |
| – Biologiques | ||||
| Anémie | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) |
| Neutropénie | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) |
| Thrombopénie | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) |
| Leucopénie | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9 (5,1) |
| – Non biologiques | ||||
| Hémorragie | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3 (1,8) | (0,0) |
| Neutropénie fébrile | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,1) | (0,0) |
| Infection sans neutropénie | 0 (0) | 0 (0,0) | (0,0) | 1 (0,6) |
Une neuropathie sensitive a été plus fréquemment rapportée dans le brasen association avec le carboplatine qu'avec le carboplatine enmonothérapie.
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr
4.9. Surdosage
Il n'y a pas d'antidote connu au surdosage à la gemcitabine. Des dosesallant jusqu'à 5 700 mg/m2 ont fait l'objet de perfusion IV en 30 minutestoutes les deux semaines avec une toxicité acceptable sur le plan clinique. Sion suspecte un surdosage, le patient fera l'objet d'un suivi comprenant lesnumérations globulaires appropriées et recevra, si nécessaire, un traitementd'appoint.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : analogues de la pyrimidine, code ATC :L01BC05.
Activité cytotoxique en culture cellulaire
La gemcitabine montre des effets cytotoxiques significatifs sur diversescellules murines et tumorales humaines en culture. Son action estphase-spécifique de telle façon que la gemcitabine entraîne principalement lamort de cellules en cours de synthèse d'ADN (phase S) et, dans certainescirconstances, bloque la progression cellulaire au niveau de la limite entre lajonction des phases G1 et S. In vitro, l'action cytotoxique de la gemcitabinedépend à la fois de la concentration et du temps.
Activité antitumorale dans les modèles précliniques
Dans les modèles de tumeurs chez l'animal, l'activité antitumorale de lagemcitabine est programme-dépendante. Lorsque la gemcitabine est administréequotidiennement, une forte mortalité avec une activité antitumorale minimaleest observée parmi les animaux. Toutefois, lorsque la gemcitabine estadministrée tous les trois ou quatre jours, elle peut l'être à des doses nonlétales pourvues d'une activité antitumorale substantielle sur un grand nombrede tumeurs de la souris.
Mécanisme d'actionMétabolisme cellulaire et mécanismes d'action : La gemcitabine (dFdC), quiest un antimétabolite pyrmidique, est métabolisée en intracellulaire par unenucléoside kinase en nucléosides diphosphate (dFdCDP) et triphosphate (dFdCTP)actifs. L'effet cytotoxique de la gemcitabine est dû à l'inhibition de lasynthèse de l'ADN par le double mécanisme d'action du dFdCDP et du dFdCTP.D'abord, le dFdCDP inhibe la ribonucléotide réductase, qui est uniquementresponsable de la catalyse des réactions produisant des désoxynucléosidestriphosphates (dCTP) destinés à la synthèse de l'ADN. L'inhibition de cetteenzyme par le dFdCDP entraîne une réduction des concentrations dedésoxynucléosides en général et du dCTP en particulier. En second lieu, ledFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN(auto-potentialisation).
De la même manière, une faible quantité de gemcitabine peut aussi êtreincorporée dans l'ARN. Ainsi, la concentration intracellulaire réduite du dCTPpotentialise l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN. L'ADN polymérase epsilon estincapable d'éliminer la gemcitabine et de réparer les chaînes d'ADN en coursde formation. Après incorporation de la gemcitabine dans l'ADN, un nucléotidesupplémentaire s'ajoute aux chaînes d'ADN en cours d'élongation. A la suitede cette adjonction, on assiste essentiellement à une inhibition complète dela synthèse de l'ADN (terminaison de chaîne masquée). Après sonincorporation dans l'ADN, il apparait que la gemcitabine induit le processus demort cellulaire programmée, connu sous le nom d'apoptose.
Données cliniques
Cancer de la vessie
Une étude randomisée de phase III concernant 405 patients atteints decarcinome urothélial transitionnel avancé ou métastatique n'a montré aucunedifférence entre les deux bras de traitement, gemcitabine/cisplatine versusméthotrexate/vinblastine/adriamycine/cisplatine (MVAC), en terme desurvie médiane (12,8 et 14,8 mois respectivement, p=0,547), de temps jusqu'àprogression de la maladie (7,4 et 7,6 mois respectivement, p=0,842) et de tauxde réponse (49,4% et 45,7% respectivement, p=0,512). Cependant, l'associationde gemcitabine et cisplatine avait un meilleur profil de toxicitéque MVAC.
Cancer du pancréas
Dans une étude randomisée de phase III concernant 126 patients atteints decancer du pancréas avancé ou métastatique, la gemcitabine a montré un tauxde réponse en terme de bénéfice clinique supérieur statistiquementsignificatif au 5-fluorouracile (23,8% et 4,8% respectivement, p=0,0022). Parailleurs, une prolongation statistiquement significative du temps jusqu'àprogression de 0,9 à 2,3 mois (log-rank p<0,0002) et un allongementstatistiquement significatif de la survie médiane de 4,4 à 5,7 mois(log-rank p<0,0024) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine en comparaison aux patients traités par 5-fluorouracile.
Cancer bronchique non à petites cellules
Dans une étude randomisée de phase III concernant 522 patients atteints decancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) inopérable, localementavancé ou métastatique, gemcitabine en association avec le cisplatine amontré un taux de réponse supérieur statistiquement significatif aucisplatine seul (31,0% et 12,0%, respectivement, p< 0,0001). Une prolongationstatistiquement significative du temps jusqu'à progression, de 3,7 à5,6 mois (log-rank p< 0,0012) et une prolongation statistiquementsignificative de la survie médiane de 7,6 mois à 9,1 mois (log-rank p<0,004) ont été observés chez les patients traités pargemcitabine/cisplatine en comparaison aux patients traités parcisplatine.
Dans une autre étude de phase III randomisée concernant 135 patientsatteints de CBNPC au stade IIIB ou IV, une association de gemcitabine et decisplatine a montré un taux de réponse supérieur statistiquement significatifà une association de cisplatine et d'étoposide (40,6% et 21,2%,respectivement, p=0,025). Un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu'à progression, de 4,3 à 6,9 mois (p=0,014) a été observé chez lespatients traités par gemcitabine/cisplatine en comparaison aux patientstraités par étoposide/cisplatine.
Dans les deux études, une tolérance similaire a été observée dans lesdeux bras de traitement.
Carcinome de l'ovaire
Dans une étude randomisée de phase III, 356 patientes atteintes decarcinome épithélial ovarien avancé ayant rechuté au moins 6 mois aprèsavoir complété un traitement à base de sels de platine ont été randomiséespour recevoir un traitement par gemcitabine et carboplatine (GCb), oucarboplatine (Cb). Un allongement statistiquement significatif du temps jusqu'àprogression de la maladie, de 5,8 à 8,6 mois (log-rank p= 0,0038) a étéobservé chez les patientes traitées avec GCb en comparaison aux patientestraitées par Cb. Des différences en terme de taux de réponse de 47,2% dans lebras GCb contre 30,9% dans le bras Cb (p=0,0016) et de survie médiane de18 mois (GCb) contre 17,3 (Cb) (p=0,73) étaient en faveur du bras GCb.
Cancer du sein
Dans une étude randomisée de phase III concernant 529 patientes atteintesde cancer du sein inopérable, localement récidivant ou métastatique aprèschimiothérapie adjuvante/néoadjuvante, gemcitabine en association avec lepaclitaxel a montré un allongement statistiquement significatif du tempsjusqu'à progression de la maladie de 3,98 à 6,14 mois (log-rank p=0,0002)chez les patientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison auxpatientes traitées par paclitaxel. Après 377 décès, la survie globaleétait de 18,6 mois versus 15,8 mois (log rank p=0,0489, HR 0,82) chez lespatientes traitées par gemcitabine/paclitaxel en comparaison aux patientestraitées par paclitaxel et le taux de réponse globale était de 41,4% et 26,2%respectivement (p= 0,0002).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de la gemcitabine a été étudiée chez 353 patientsdans sept études. Les 121 femmes et 232 hommes étaient âgés de 29 à79 ans. Parmi ces patients, approximativement 45% avaient un cancer bronchiquenon à petites cellules et 35% ont été diagnostiqués avec un cancer dupancréas. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été obtenus pourdes doses comprises entre 500 et 2 592 mg/m2qui ont été perfusées entre0,4 et 1,2 heure.
Le pic plasmatique (obtenu dans les 5 minutes qui suivent la fin de laperfusion) était de 3,2 à 45,5 microgrammes/mL. Les concentrationsplasmatiques de gemcitabine consécutives à une dose de 1 000 mg/m2/30minutes sont supérieures à 5 µg/mL pendant près de 30 minutes après lafin de la perfusion et supérieures à 0,4 µg/mL pendant l'heurequi suit.
DistributionLe volume de distribution du compartiment central était de 12,4 L/m2 pourles femmes et 17,5 L/m2 pour les hommes (la variabilité inter-individuelleétait de 91,9%). Le volume de distribution du compartiment périphériqueétait de 47,4L/m2. Le volume du compartiment périphérique ne variait passelon le sexe. La liaison aux protéines plasmatiques était considérée commenégligeable.
La demi-vie était comprise entre 42 et 94 minutes suivant l'âge et lesexe. Pour le schéma de dose recommandé, l'élimination de gemcitabine devraêtre virtuellement complète dans les 5 à 11 heures qui suivent le début dela perfusion. Gemcitabine ne s'accumule pas quand elle est administrée une foispar semaine.
MétabolismeLa gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine déaminase dansle foie, les reins, le sang et les autres tissus. Le métabolismeintracellulaire de la gemcitabine produit des mono, di et triphosphates degemcitabine (dFdCMP, dFdCDP et dFdCTP) parmi lesquels les dFdCDP et dFdCTP sontconsidérés actifs. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas étédétectés dans le plasma ou l'urine. Le métabolite principal, le 2'-déoxy-2',2'-difluorouridine (dFdU) retrouvé dans le plasma et l'urine est quant à luiinactif.
ExcrétionLa clairance systémique est comprise entre 29,2 L/h/m2et 92,2 L/h/m2suivant le sexe et l'âge (la variabilité inter-individuelle était de 52,2%).Chez la femme, la clairance est approximativement 25% plus faible que chezl'homme. Bien que rapide, il apparait que, chez l'homme et la femme, laclairance diminue avec l'âge. Pour la dose recommandée de 1 000 mg/m2administrée en perfusion de 30 minutes, des valeurs de clairance plus faibleschez l’homme et la femme ne nécessitent pas de diminution de dose degemcitabine. L'excrétion urinaire montre que moins de 10% du médicament estexcrété sous forme inchangée. La clairance rénale est de 2 à7 L/h/m2.
Pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose degemcitabine administrée sont retrouvés, 99% dans les urines, essentiellementsous forme de dFdU et 1% s'élimine par voie fécale.
Cinétique de la dFdCTP
Ce métabolite peut se retrouver dans les cellules mononucléairescirculantes et les informations qui suivent ont trait à ces cellules. Lesconcentrations intracellulaires augmentent en fonction de la dose de gemcitabine: des doses comprises entre 35 et 350 mg/m2/30 min donnent des concentrationsà l'état d'équilibre de 0,4 à 5 µg/mL. Pour des concentrationsplasmatiques de gemcitabine au-delà de 5 µg/mL, les taux de dFdCTPn'augmentent pas, ce qui suggère que la formation est saturable dans cescellules. La demi-vie d'élimination terminale est de 0,7 à 12 heures.
Cinétique du dFdU
Le pic plasmatique (3–15 minutes après la fin d'une perfusion de1 000 mg/m2 en 30 minutes) est de 28 à 52 µg/mL. Les concentrations lesplus basses après une administration hebdomadaire sont de 0,07 à1,12 µg/mL, sans accumulation apparente. La courbe triphasique desconcentrations plasmatiques contre temps présente une demi-vie moyenne de laphase terminale de 65 heures (extrêmes : 33 et 84 heures). La formation dedFdU représente 91 à 98 % du composé parent.
Le volume de distribution moyen du compartiment central est de 18 L/m2(extrêmes : 11 et 22 L/m2). Le volume moyen de distribution à l'étatd'équilibre (Vss) est de 150 L/m2 (extrêmes : 96 et 228 L/m2).
La distribution tissulaire est importante.
La clairance moyenne apparente représente 2,5 L/h/m2 (extrêmes : 1 et4 L/h/m2).
L'élimination se fait entièrement par voie urinaire.
Association thérapeutique gemcitabine et paclitaxel
L'association thérapeutique ne modifiait ni la pharmacocinétique de lagemcitabine ni celle du paclitaxel.
Association thérapeutique gemcitabine et carboplatine
Administrée en association au carboplatine, la pharmacocinétique de lagemcitabine n'était pas modifiée.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatininecomprise entre 30 et 80 mL/min) n'a pas d'effet avéré et significatif surles propriétés pharmacocinétiques de la gemcitabine.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors d'études à doses répétées durant jusqu'à 6 mois, réalisées chezla souris et le chien, l'observation principale a été la suppressionprogrammée et dose-dépendante de l'hématopoïèse dont les effets étaientréversibles. La gemcitabine a montré des effets mutagènes dans un test demutation in vitro et dans un test in vivo du micronucleus de la moelle osseuse.Des études à long terme sur les animaux évaluant le potentiel carcinogéniquen'ont pas été effectuées.
Dans les études de fertilité, la gemcitabine a provoqué unehypospermatogénèse réversible chez les souris mâles. Aucun effet sur lafertilité des femelles n'a été décelé.
L'évaluation des études expérimentales chez l'animal a montré unetoxicité reproductive, par exemple des anomalies congénitales et d'autreseffets sur le développement de l'embryon ou du fœtus, le déroulement de lagestation ou le développement péri et postnatal.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acidechlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
6.2. Incompatibilités
Ce médicament est prêt à l’emploi et ne doit pas être mélangé avecd'autres médicaments.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
Après ouverture de la poche:
Du point de vue microbiologique, la solution doit être utiliséeimmédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation. Ne pas réfrigérer ni congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
GEMCITABINE SUN, solution pour perfusion se présente sous forme stériledans des poches de perfusion souples en plastique multicouche M312 suremballéesdans un sachet en aluminium. L’embout de type Minitulipe®, dispositif debouchage trocardable avec un disque élastomère en chlorobutyle (sans latex),est disposé sur le tube de connexion en polyoléfine.
Boîtes de 1, 5 ou 10 poches individuelles de 120 mL, 140 mL, 160 mL,170 mL, 180 mL, 200 mL or 220 mL, respectivement.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Manipulation
· Calculer la dose, et choisir le volume de poche de GEMCITABINE SUNapproprié.
· Vérifier l’intégrité de l’emballage extérieur du médicament. Nepas utiliser en cas de signes de falsification.
· Apposer sur le suremballage une étiquette spécifique au patient.
Retrait de la poche du suremballage et contrôle de la poche
· Déchirer le suremballage à partir de l’encoche. Ne pas utiliser si lesuremballage a déjà été ouvert ou endommagé.
· Retirer la poche du suremballage.
· Utiliser uniquement si la poche est intacte. Avant l’administration,vérifier l’absence de fuite en pressant la poche fermement. En cas de fuites,éliminer la poche et la solution car la stérilité peut être altérée.
· Les médicaments pour voie intraveineuse doivent être contrôlésvisuellement avant administration pour détecter toute particule etdécoloration. Ne pas administrer si des particules sont observées.
Administration
· Sectionner l’extrémité de l’embout Minitulipe® en appliquant unepression de la main d’un côté.
· En utilisant une technique aseptique, connecter le set de perfusionstérile.
· Se reporter aux instructions du set de perfusion.
Précautions d’emploi
· Ne pas utiliser pour des connexions en série.
· Ne pas ajouter d’autres produits dans la poche.
· La solution pour perfusion est prête à l’emploi et ne doit pas êtremélangée avec d'autres médicaments.
· Après ouverture de la poche :
Du point de vue microbiologique, la solution doit être utiliséeimmédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité del’utilisateur.
· La solution pour perfusion de gemcitabine est réservée à un usageunique.
Il convient de fournir du matériel de manipulation approprié au personnel,et notamment des blouses à longues manches, des masques de protection, descalots, des lunettes protectrices, des gants stériles à usage unique, deschamps de protection du plan de travail et des sacs de collecte desdéchets.
Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler les agents cytotoxiques.
En cas de contact de la préparation avec les yeux, ceci peut entraîner desérieuses irritations. Les yeux doivent être rincés immédiatement etabondamment avec de l’eau. Si l’irritation persiste, un médecin doit êtreconsulté. Si la solution vient en contact avec la peau, rincez la zoneconcernée à grande eau. Les excréta et les vomissures doivent êtremanipulés avec précaution.
Elimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.
POLARISAVENUE 87
2132 JH HOOFDDORP
PAYS-BAS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 282 8 4 : 120 mL en poche plastique à usage unique(1200 mg/120 mL)
· 34009 550 378 2 8 : 140 mL en poche plastique à usage unique(1400 mg/140 mL)
· 34009 550 283 0 7 : 160 mL en poche plastique à usage unique(1600 mg/160 mL)
· 34009 550 283 1 4 : 180 mL en poche plastique à usage unique(1800 mg/180 mL)
· 34009 550 283 2 1 : 200 mL en poche plastique à usage unique(2000 mg/200 mL)
· 34009 550 283 3 8 : 220 mL en poche plastique à usage unique(2200 mg/220 mL)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.
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