GESTODENE/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA 75 microgrammes/20 microgrammes, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA 75 microgrammes/20 microgrammes,com­primé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gestodène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,075 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,020 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipient à effet notoire : Lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception hormonale orale.

La décision de prescrire GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA doit êtreprise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment sesfacteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEVassocié à GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA en comparaison aux autres CHC(Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Prendre régulièrement et sans oubli un comprimé par jour au même momentde la journée (éventuellement avec un peu d’eau) pendant 21 joursconsécutifs suivis d’un arrêt de 7 jours entre chaque plaquette. Unehémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après la prisedu dernier comprimé et peut se poursuivre après le début de la plaquettesuivante.

Modalités d’instauration du traitement par GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLZEN­TIVA :

· Absence de contraception hormonale le mois précédent :

Prendre le 1er comprimé le 1er jour des règles.

· Relais d’une autre méthode contraceptive estroprogesta­tive(contracep­tif oral combiné (COC), anneau vaginal ou système transdermique(pat­ch) :

Prendre de préférence le 1er comprimé de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLZEN­TIVA le jour suivant la prise du dernier comprimé actif du contraceptifpré­cédent ou au plus tard le jour qui suit la période habituelle d’arrêtdes comprimés. En relais d’un anneau vaginal ou d’un patch, prendre le 1ercomprimé de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA de préférence le jour duretrait ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

· Relais d’une contraception progestative seule (pilule microdosée, formeinjectable, implant) ou d’un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif :

Le relais d’une contraception microdosée peut se faire à tout moment ducycle et GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA devra être débuté le lendemainde l’arrêt. Le relais d’un implant ou d’un SIU contenant un progestatifse fait le jour du retrait, ou le jour prévu pour la nouvelle injection s’ils’agit du relais d’un contraceptif injectable. Dans tous les cas, il estrecommandé d’utiliser une méthode complémentaire de contraception nonhormonale pendant les 7 premiers jours de traitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre :

Il est possible de débuter GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVAimmédi­atement. Il n’est pas nécessaire d’utiliser une méthodecomplé­mentaire de contraception.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre :

Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risquethrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pasêtre débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou uneinterruption de grossesse du deuxième trimestre. Si le traitement est débutéplus de 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse dudeuxième trimestre, il est recommandé d’utiliser une méthodecomplé­mentaire de contraception de type mécanique pendant les 7 premiersjours de traitement. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, ilconvient de s’assurer de l’absence de grossesse avant le début de prise decontraceptif oral estroprogestatif ou d’attendre les premières règles.

En cas d’allaitement : voir rubrique 4.6.

Cas d'oubli d'un ou de plusieurs comprimés

L’oubli d’un comprimé expose à un risque de grossesse.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d’oubliparticu­lièrement si cet oubli augmente l’intervalle de temps entre le derniercomprimé de la plaquette en cours et le 1er comprimé de la plaquettesuivante.

· Si l’oubli d’un comprimé est constaté dans les 12 heures quisuivent l’heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le compriméoublié, et poursuivre la prise du COC normalement en prenant le comprimésuivant à l’heure habituelle.

· Si l’oubli d’un comprimé est constaté plus de 12 heures aprèsl’heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n’est plusassurée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantes doivent êtreconnues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

o L’intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser7 jours ;

o Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind’obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne.

· Semaine 1 :

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Unecontraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) estcependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels onteu lieu au cours des 7 jours précédant l’oubli, il existe un risque degrossesse.

Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimésoubliés est important ou que la date de l'oubli est proche du début de laplaquette.

· Semaine 2 :

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l’oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3 :

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de l’arrêt de 7 jours. Il est cependant possible d'empêcherla diminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités deprise des comprimés :

o Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire. Il est possible de suivre l'un des 2 schémas de prisedécrits ci-dessous.

o Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre lepremier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive­complémentaire pendant les 7 jours suivants.

Schéma 1 :

Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dèsque cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris enmême temps. Les comprimés suivants seront ensuite pris à l'heure habituelle.La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente,c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes. Une hémorragie deprivation est peu probable avant la fin de la seconde plaquette, mais desspottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies peuvent êtreobservés pendant la durée de prise des comprimés.

Schéma 2 :

Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peutalternativement être conseillé aux femmes dans cette situation. Dans ce cas,un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimésont été oubliés, devra être respecté avant de commencer la plaquettesuivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absenced'hé­morragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher uneéventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

La survenue de troubles digestifs, tels que vomissements ou diarrhée, dansles 3–4 heures suivant la prise peut entraîner une inefficacité transitoirede la méthode par réduction de l’absorption d’hormones et imposer laconduite à tenir préconisée en cas d’oubli de moins de 12 heures. Uncomprimé actif d’une autre plaquette devra être pris. Si ces épisodes serépètent sur quelques jours, il est alors nécessaire de suivre lesrecommandations préconisées en cas d’oubli de plus de 12 heures. Dans lecas d’épisodes prolongés, une autre méthode contraceptive fiable doit êtreenvisagée.

Informations complémentaires concernant les populationspar­ticulières :

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA est contre-indiqué chez les femmesatteintes d’affections hépatiques sévères (voir rubrique 4.3).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA n’a pas été étudié de façonspécifique chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale.

Mode d’administration

Voie orale

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d’un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]);

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S ;

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

· diabète avec symptômes vasculaires,

· hypertension artérielle sévère,

· dyslipoprotéinémie sévère.

· Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : desorganes génitaux ou des seins) ;

· Saignements vaginaux d'origine non identifiée ;

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA est contre-indiqué en associationavec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA.et demédicaments contenant ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et le dasabuvir estcontre-indiquée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation deGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA doit être discutée entre le médecin etla patiente.

TROUBLES CIRCULATOIRES

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA, peut être jusqu’à deuxfois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associésau risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertationavec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEVassocié à GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA, l’influence de ses facteursde risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximalpendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquentégalement une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après uneinterruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dugestodène, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

1Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA est contre-indiqué chez les femmesprésentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risqueélevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présenteplus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risquesoit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse etallaitement », voir rubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

· Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau ci-dessous). GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLZEN­TIVA est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risquesévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risqueélevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possibleque l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugédéfavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Cancers

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxpourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col del'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n'estcependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liéeà des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et le papillomavirushu­main (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 ans qui suivent l'arrêt d'une contraceptionorale combinée.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une contraception orale reste faible par rapport aurisque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de contraception orale combinée, cetteaugmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer dusein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association desdeux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance àêtre moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez desfemmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs oraux combinés.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes souscontraceptifs oraux, la survenue de douleurs de la partie supérieure del'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragieintra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L'utilisation de contraceptifs oraux plus fortement dosés (50 microgram­meséthinylestra­diol) diminue le risque de cancer de l'endomètre et de l'ovaire.Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifs oraux plusfaiblemen­t dosés.

AUTRES PATHOLOGIES

Hypertriglycé­ridémie

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d’une contraception oralecombinée.

Hypertension artérielle

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous contraception orale combinée : rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate de la contraception orale n’estjustifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant une contraception orale combinée doit faire interromprecelle-ci.

Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisationdes chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs orauxcombinés, bien que la responsabilité des estroprogestatifs n'ait pu êtreétablie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire,porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique,chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angiœdème.

Affections hépatiques

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des contraceptifs oraux combinés jusqu'à la normalisation desparamètres hépatiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter lescontraceptif­s oraux.

Intolérance au glucose/Diabète

Les contraceptifs oraux combinés peuvent avoir un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependantpas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant unecontraception orale combinée faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mgd'éthi­nylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant êtreétroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'unecontraception orale combinée.

Autres

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous contraceptifs oraux combinés doivent éviter de s'exposer ausoleil ou aux rayons ultra-violets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Liées aux excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patientes présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Augmentations des ALAT

Lors des études cliniques réalisées chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantde l’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir avec ou sansribavirine, des élévations des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plusfréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs)(voir rubriques 4.3 et 4.5).

CONSULTATION/EXAMEN MEDICAL

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parGESTODENE/ET­HINYLESTRADIOL ZENTIVA, une recherche complète des antécédentsmédicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et laprésence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doitêtre mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant àl’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde(voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientessur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, ycompris le risque associé à GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

DIMINUTION DE L'EFFICACITE

L'efficacité d'une contraception orale combinée (COC) peut être diminuéeen cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux(voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante de certains traitements (voirrubrique 4.5).

TROUBLES DU CYCLE

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux combinés, en particulier au cours despremiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés commesignificatifs s'ils persistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctementavant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragiesde privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer del'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (survenue d’une grossesse).

+ Inhibiteurs de protéases (ombitasvir, paritaprévir et dasabuvir)

Augmentation de l’hépatotoxicité.

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine,peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).Ainsi, les utilisatrices de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA doivent passerà une méthode de contraception alternative (par ex., une contraception à basede progestatifs seuls ou des méthodes non-hormonales), avant de commencer untraitement avec cette combinaison de médicaments. GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLZEN­TIVA peut être réutilisée 2 semaines après la fin du traitement parcette combinaison de médicaments.

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone,car­bamazépine, oxcarbazépine), rifabutine, rifampicine, efavirenz,névi­rapine, dabrafénib, enzalutamide. Diminution de l'efficacitécon­traceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptifhor­monal par l’inducteur. Utiliser de préférence une autre méthodecontra­ceptive en particulier de type mécanique, pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine (voir aussi ci-dessous Association nécessitant desprécautions d'emploi)

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique. Eviter de mettre enroute une contraception orale pendant la période d’ajustement posologique dela lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive pendant le traitementet un cycle après l’arrêt du traitement par le modafinil en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique. Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ouune autre méthode contraceptive.

+ Nelfinavir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal. Utiliser de préférence une autreméthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif oustérilet), pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Elvitégravir

Diminution des concentrations d’éthinylestradiol, avec risque de moindreefficacité contraceptive. De plus, augmentation des concentrations duprogestatif.

Utiliser de préference un estroprogestatif contraceptif avec au moins30 μg d’éthinylestradiol ou une autre méthode contraceptive, enparticulier de type mécanique pendant la durée de l’association et un cyclesuivant.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal due à l'augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risquede diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrationsen estrogène. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, enparticulier de type mécanique.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pourconséquence un risque d'inefficacité.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel ≥ 12 mg/j : risque de diminution del'efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Lorsqu’ils sont co-administrés avec les contraceptifs estroprogesta­tifs,beaucoup de médicaments utilisés dans le traitement des infections à VIH(SIDA) ou HCV (hépatite C)(de type inhibiteurs de protéases et inhibiteursnon-nucléosidiques de la transcriptase inverse) peuvent augmenter ou diminuerles concentrations plasmatiques de l’estrogène ou du progestatif. Ceschangements peuvent avoir une incidence clinique dans certains cas. Se référerau RCP de chaque spécialité indiquée dans le traitement du VIH ou VHC(inhibiteurs de protéases ou inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse) pour des recommandations spécifiques.

+ Bosentan

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d'éthinylestradiol. Utiliser depréférence une autre méthode contraceptive, en particulier de typemécanique.

+ Etoricoxib

Augmentation des concentrations d'éthinylestradiol par l’étoricoxib.

Il a été montré que, prises de manière concomitante avec un contraceptifhor­monal combiné contenant 0.035 mg d’éthinylestradiol, des dosesquotidiennes de 60 à 120 mg d’étoricoxib augmentaient respectivement de1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol.

+ Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques)

Les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 tels que les antifongiquesazolés (ex : itraconazole, voriconazole, fluconazole), le vérapamil, lesmacrolides (ex : clarithromycine, érythromycine), le diltiazem et le jus depamplemousse peuvent augmenter les concentrations de l’estrogène, duprogestatif ou des deux.

Cependant la portée clinique de ces observations n’est pas connue.

Effets des contraceptifs oraux combinés sur les autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certains autresmédicaments. Leurs concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent ainsiaugmenter (par ex. ciclosporine) ou diminuer (par ex. lamotrigine).

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe laclairance des substrats du CYP1A2, entraînant ainsi une augmentation légère(par ex. théophylline) ou modérée (par ex. tizanidine) de leursconcentrations plasmatiques.

Examens biologiques

L'utilisation d’associations estroprogestatives peut modifier lesrésultats de certains examens biologiques tels que les tests fonctionnelshé­patiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique desprotéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et desfractions lipidiques/li­poprotéiniques, les paramètres du métabolismeglu­cidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Lesmodifications restent en général dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA n'est pas indiqué pendant la grossesse.En cas de découverte d'une grossesse sous ce médicament, son utilisation doitimmédiatement être interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé d'augmentationdu risque d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayantutilisé un contraceptif oral avant la grossesse.

Aucun effet tératogène n'a été observé lorsqu'un contraceptif oralcombiné a été pris par erreur en début de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOL ZENTIVA (voirrubriques 4.2 et 4.4).

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée enraison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit êtreproposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar contraceptifs estroprogestatifs oraux :

Les effets indésirables les plus fréquemment (> 10 %) rapportés parles patientes durant les essais cliniques de phase III et durant le suivi duproduit après commercialisation ont été les céphalées incluant lesmigraines, et les saignements/spot­tings.

Autres effets indésirables rapportés au cours de l'utilisation decontraceptifs oraux estroprogestatifs :

Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmesutilisatrices de contraceptifs oraux estroprogestatifs sont également décritsà la rubrique 4.4 (fréquence inconnue) :

Tumeurs

· La fréquence de diagnostic du cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux estroprogesta­tifs.Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, cetteaugmentation est faible par rapport au risque général de cancer du sein. Larelation de causalité avec l'utilisation d’un contraceptif oralestroproges­tatif reste inconnue.

Autres affections

· Survenue ou aggravation d'affections pour lesquelles la responsabilitédes contraceptifs oraux estroprogestatifs n'a pu être établie : herpèsgravidique, hypoacousie par otosclérose, épilepsie, maladie de Crohn,rectocolite hémorragique.

· Survenue ou aggravation des symptômes d'angiœdème par les estrogèneschez les femmes présentant un angiœdème héréditaire,

· Perturbations de la fonction hépatique.

Interactions

Des saignements intermenstruels et/ou un échec de la contraception peuventrésulter d’interactions d’autres médicaments (inducteurs enzymatiques)avec les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec GESTODENE/ETHI­NYLESTRADIOLZEN­TIVA.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinésmontre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont lessuivants : nausées, vomissements et hémorragie de privation. L’hémorragiede privation peut également se produire chez les filles avant leur ménarche,si elles prennent accidentellement le médicament. Il n'existe pas d'antidote etle traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes en associationfixe, code ATC : G03AA10 (G : Système génito-urinaire et hormonessexuelles).

Estroprogestatif combiné minidosé monophasique – Indice de Pearlcorrigé : 0,07 (19 095 cycles).

Le taux d’échec peut augmenter en cas de prise incorrecte ou d’oubli decomprimés.

L'efficacité contraceptive résulte de trois actions complémentaires :

· Au niveau de l'axe hypothalamohy­pophysaire par inhibition del'ovulation,

· Au niveau de la glaire cervicale qui devient imperméable à la migrationdes spermatozoïdes,

· Au niveau de l'endomètre, qui devient impropre à la nidation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

· Rapidement et complètement absorbé à partir du tractusgastro-intestinal,

· Le pic plasmatique est atteint en 1–2 heures,

· Par effet de premier passage, la biodisponibilité est environ de45 %,

· L'éthinyl-estradiol est lié à l'albumine et augmente la capacité deliaison de la SHBG,

· La demi-vie d'élimination est d'environ 28 heures,

· L'éthinyl-estradiol est d'abord métabolisé par hydroxylationa­romatique, puis méthylé et hydroxylé en métabolites libres, glucuro ousulfoconjugués,

· Les dérivés conjugués subissent un cycle entérohépatique,

· 40 % environ des métabolites sont éliminés dans l'urine, 60 % environpar les fèces.

· In vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible des CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, de même qu’un inhibiteur irreversible des CYP3A4/5, CYP2C8et CYP2J2.

· Rapidement et complètement absorbé à partir du tractusgastro-intestinal,

· Le pic plasmatique est atteint en 1–2 heures,

· Il n'existe pas d'effet de premier passage et la biodisponibilité estcomplète,

· Le gestodène est très lié à la SHBG,

· La demi-vie d'élimination est d'environ 18 heures,

· Le noyau A est réduit, puis glucuroconjugué,

· 50 % environ du gestodène est éliminé dans l'urine, 33 % environ parles fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques ont été menées sur chaque composant et leurassociation.

Les études de toxicité aiguë n'indiquent pas de risque particulier en casd'ingestion accidentelle d'une forte dose de contraceptif.

Les études en administration réitérée ne montrent pas de risqueparticulier chez l'humain. Les études de toxicité à long terme n'indiquentpas de potentiel tumorigène. Cependant, il est connu que les stéroïdessexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurshormono-dépendants.

Les études d'embryotoxicité et de tératogénicité et des fonctions dereproduction ne montrent pas de risques particuliers. En cas d'usage correct desœstro-progestatifs, il est cependant impératif d'arrêter immédiatement letraitement en cas de prise intempestive en début de grossesse.

Les études de mutagénèse in vitro et in vivo n'ont pas montré depotentiel mutagène de l'éthinylestradiol et du gestodène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone, stéarate de magnésium,calcium édétate de sodium.

Enrobage : saccharose, carbonate de calcium, talc, macrogol, povidone, cirede lignite.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium). Boîte de 1 ou3 plaquette(s).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 366 5 7 : 21 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)­.Boîte de 1 plaquette.

· 34009 377 367 1 8 : 21 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)­.Boîte de 3 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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