GLIADEL 7,7 mg, implant - notice patient, effets secondaires, posologie

Dénomination du médicament

GLIADEL 7.7 mg Implant

Carmustine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de recevoirce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plusd’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamaisà quelqu’un d’autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourraitlui être nocif.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votremédecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pasmentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que GLIADEL et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliserGLIADEL ?

3. Comment utiliser GLIADEL ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver GLIADEL ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. QU’EST-CE QUE GLIADEL ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Les implants GLIADEL permettent de diffuser la carmustine directement au sitede la tumeur cérébrale. La carmustine appartient à un groupe de substancesanti-cancéreuses qui permettent de lutter contre la prolifération de certainescellules tumorales localisées dans le cerveau, en complément del’intervention chirurgicale.

Les implants GLIADEL peuvent être utilisés en combinaison avec desradiations pour le traitement de tumeurs cérébrales.

Il a été démontré que les implants GLIADEL prolongent la survie depatients atteints d’une tumeur cérébrale.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER GLIADEL?

N’utilisez jamais GLIADEL

si vous êtes allergique (hypersensible) à la carmustine ou aupolifeprosan 20.

Avertissements et précautions

Suite à l’intervention chirurgicale visant à retirer la tumeurcérébrale et insérer les implants GLIADEL, votre médecin et votre chirurgienvous surveilleront étroitement, étant donné les complications. Dans certainscas (complications ou récurrence de la tumeur), votre chirurgien devraréaliser une nouvelle intervention. Les complications incluent :

convulsions (crises épileptiques)

Infections du cerveau (infections dans le crâne)

Gonflement du cerveau dû à l’accumulation de liquide

Fuite de liquide céphalo-rachidien

Problèmes de cicatrisation de la plaie

Votre médecin vous surveillera étroitement si vous prenez des corticoïdesen raison du risque de gonflement ou de pression artérielle élevée dans lecerveau

Avant d’insérer les implants, votre médecin pourra avoir besoin de fermerun canal dans votre cerveau, afin d’éviter tout passage des implants dans cecanal, susceptible d’entraîner une accumulation de liquides dans lecerveau.

Après l’insertion des implants Gliadel, des examens par imagerie peuventmontrer un gonflement du cerveau lié à l’accumulation de liquide et uneinflammation causée par les implants Gliadel ou une progression de latumeur.

Autres médicaments et GLIADEL

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris unmédicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ouplanifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre cemédicament. GLIADEL n’a pas été étudié chez les femmes enceintes. Il aété démontré que la carmustine, la substance active, pouvait nuire audéveloppement des enfants à naître. Les implants GLIADEL ne doivent pas êtreutilisés si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Il est recommandé que lesfemmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace pendant 6 moisaprès l’insertion des implants GLIADEL. Les hommes ayant une partenaire enâge de procréer doivent utiliser une contraception pendant 90 jours aprèsl’insertion des implants GLIADEL.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La conduite de véhicules et l’utilisation de machines ne sont pasrecommandées après le traitement. Vérifiez auprès de votre médecin si vouspouvez conduire ou utiliser des outils ou des machines.

3. COMMENT UTILISER GLIADEL ?

L’usage des implants GLIADEL est strictement réservé à l’adulte.

Le chirurgien ou le pharmacien s’assurera que le produit est disponiblelors de l’opération. Après l’excision de la tumeur cérébrale, lechirurgien insèrera jusqu’à huit implants dans l’espace que la tumeuroccupait. Votre chirurgien décidera combien d’implants doivent êtreinsérés dans la cavité créée par le retrait de votre tumeur cérébrale.Les implants sont placés de manière à couvrir la tumeur le mieux possible.Après l’opération, les implants se dissolvent doucement en une durée dedeux à trois semaines libérant ainsi la carmustine sur les cellulesenviron­nantes.

Si vous avez des questions supplémentaires quant à l’usage de cemédicament, adressez-vous à votre chirurgien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, GLIADEL est susceptible d'avoir des effetsindésirables, bien que tout le monde n’y soit pas sujet.

Les effets indésirables qui ont été majoritairement observés durant lesessais cliniques portant sur des gliomes (tumeur du cerveau) malins nouvellementdi­agnostiqués (120 patients) ou bien sur des gliomes malins récurrents(110 pa­tients), sont présentés ci-dessous.

Les quatre catégories d’effets indésirables suivants sont possiblementliées à l’utilisation des implants GLIADEL:

1. Les convulsions (crises épileptiques) ont été très fréquentes. Laplupart d’entre elles étaient d’intensité légère à modérée et ont eulieu dans les 5 jours suivant l’opération chirurgicale.

2. Le gonflement du cerveau était très fréquent. Le gonflement du cerveaupeut nécessiter une nouvelle opération chirurgicale soit pour enlever lesimplants, ou bien les restes de ceux-ci.

3. Des problèmes de cicatrisation légers à sévères de la plaiechirurgicale étaient très fréquents.

4. Des infections du cerveau (infection dans le crâne) telles que laméningite ou des abcès (concentration localisée de pus) étaientfréquentes.

Les effets indésirables qui suivent ont été observés durant les essaiscliniques. Ils sont très similaires à ceux rencontrés sur des patientsopérés pour une tumeur au cerveau sans l’usage d’implants GLIADEL.

Effets indésirables très fréquents (peuvent concerner plus d’1 patientsur 10)

Affections psychiatriques

Dépression

Affections du système nerveux

Faiblesse, spécialement d’un côté du corps; convulsion (spasmes);con­fusion; maux de tête ; gonflement du crâne; somnolence; problèmesd’élo­cution

Affections vasculaires

Inflammation vasculaire

Affections gastro-intestinales

Nausées; vomissements; constipation

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée ; perte de cheveux

Affections du rein et des voies urinaires

Infection urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Empirement des conditions générales; infection; mal de tête; fatigue;fièvre; douleur ; cicatrisation anormale (lente) de la plaie chirurgicale

Effets indésirables fréquents (peuvent concerner jusqu’à 1 patientsur 10)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Réduction de la quantité de globules rouges ce qui peut rendre la peau paleet causer fatigue et essoufflements; réduction de la quantité de plaquettessanguines ce qui augmente les risques de saignements; augmentation de laquantité de globules blancs.

Affections endocriniennes (problèmes hormonaux)

Diabète sucré (concentration anormalement haute de sucre dans le sang)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Œdème périphérique (excès de liquide dans les bras ou les jambes);faible concentration de sodium dans le sang ce qui engendrer fatigue etconfusion, crispation des muscles, spasmes et coma ; glycémie élevée ; faibleconcentration de potassium dans le sang ce qui peut engendrer faiblessemuscu­laire, crispation ou un rythme cardiaque anormal.

Affections psychiatriques

Changements dans la personnalité ; anxiété excessive ; pensées anormales; hallucinations ; insomnie (peu de sommeil ou sommeil de mauvaise qualité)

Affections du système nerveux

Amnésie (perte de mémoire); augmentation de la pression artérielle dans lecrâne due à un excès de liquide; paralysie du visage; manque de coordination;in­sensibilité ; sensations de brûlure et de piqûres anormales; difficultésà marcher; vertiges; crise d’épilepsie (spasmes); tremblements ; méningite(inflam­mation à la tête) ; abcès (concentration localisée de pus); perte deconscience.

Affections oculaires

Vision trouble ou anormale; gonflement du contour des yeux; douleurdes yeux

Affections vasculaires

Saignements ; tension artérielle élevée ou faible

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Infection des poumons ou pneumonie qui provoque de l’essoufflement, toux etaugmentation de la température

Affections gastro-intestinales

Infection microbienne de la bouche; diarrhée; constipation; incontinencefécale (selles incontrôlées); difficultés à avaler; saignements dansl’estomac ou les intestins.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané (tissu sous la peau)

Éruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Infection générale

Affections du rein et des voies urinaires

Infection urinaire, incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur abdominale, du dos et à la poitrine; gonflement du visage; abcès(concentration localisée de pus) ; blessure accidentelle; réaction allergique;douleur du cou et infection du système sanguin.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent concerner entre 1 et10 patients sur 1 000)

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Pneumocéphale (accumulation d’air au site d’implantation)

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice,ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informervotre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votremédecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pasmentionné dans cette notice.

Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via lesystème national de déclaration : Agence nationale de sécurité dumédicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionauxde Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantaged’in­formations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER GLIADEL ?

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver dans un congélateur à une température inférieure ou égaleà –20°C.

Les sachets extérieurs non ouverts peuvent être conservés à unetempérature ne dépassant pas 22°C pendant un maximum de six heures.

Le produit peut être recongelé une fois si les sachets n’ont pas étéouverts et conservés pendant un maximum de 6 heures à une température nedépassant pas 22°C. Après la recongélation, le produit doit être utilisédans les 30 jours.

Ne pas utiliser GLIADEL après la date de péremption figurant surl’emballage extérieur et/ou le sachet. La date d’expiration faitréférence au dernier jour du mois. Votre chirurgien ou le pharmacien del’hôpital vérifieront la date d’expiration avant l’utilisation desimplants.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient GLIADEL

· La substance active est la carmustine. Chaque implant contient 7,7 mg decarmustine.

· Les autres composants sont le polifeprosan 20.

Qu’est-ce que GLIADEL et contenu de l’emballage extérieur

Les implants GLIADEL sont disponibles en boîtes de huit hostiesimplan­tables. Ces hosties sont des implants discoïdes plats de couleur blanccassé à jaune pâle Chaque hostie est emballée individuellement dans unsachet couvert d’une feuille d’aluminium.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

MGI Pharma GmbH

EDMUND-RUMPLER- STRAßE 3

60549 FRANKFURT AM MAIN

Allemagne

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

KYOWA KIRIN Pharma

20–26 BOULEVARD DU PARC

92200 NEUILLY SUR SEINE

FRANCE

Fabricant

ALMAC PHARMA SERVICES (IRELAND) LIMITED

FINNABAIR INDUSTRIAL ESTATE,

DUNDALK

CO. LOUTH, A91 P9KD

IRELAND

Ou

ALMAC PHARMA SERVICES LIMITED

20 SEAGOE INDUSTRIAL ESTATE

CRAIGAVON, BT63 5QD

ROYAUME-UNI

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace EconomiqueEuropéen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace EconomiqueEuropéen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation envigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnel­sde santé:

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIADEL 7,7 mg Implant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque implant contient 7,7 mg de carmustine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Implant discoïde plat de couleur blanc cassé à jaune pâle.

Implant.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GLIADEL Implant est indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie et de laradiothérapie chez les patients adultes présentant un gliome malin de hautgrade nouvellement diagnostiqué.

GLIADEL Implant est indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie chez lespatients adultes atteints d’un glioblastome multiforme récurrent attestéhistolo­giquement et pour lequel une résection chirurgicale est indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

A usage intralésionnel uniquement.

Chaque implant GLIADEL contient 7,7 mg de carmustine, correspondant à unedose de 61,6 mg lorsque huit implants sont placés dans la cavité derésection tumorale.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de GLIADEL Implant chez les enfants âgésde moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Mode d’administration

Il est recommandé de placer au maximum huit implants si la taille et laforme de la cavité de résection le permettent. Les implants cassés en deuxpeuvent être utilisés mais ceux qui sont cassés en plus de deux morceauxdoivent être jetés dans les conteneurs réservés aux déchets à risquesbiologiques (voir rubrique 6.6).

Il est recommandé de placer les implants directement de l'emballage stérileintérieur du produit à la cavité de résection. Il est possible de placer dela cellulose régénérée oxydée sur les implants pour les fixer à la surfacede la cavité (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active carmustine ou à l’un desexcipients de GLIADEL.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients subissant une craniotomie en raison d'un glioblastome etl’implantation de GLIADEL Implant doivent faire l'objet d’une surveillanceé­troite, étant donné les complications connues de la craniotomie, à savoirconvulsions, infections intracrâniennes, cicatrisation anormale, œdèmecérébral et pneumocéphale (voir rubrique 4.8). Des cas d’effet de masseintracérébrale non sensibles aux corticostéroïdes ont été décrits chezles patients traités par GLIADEL Implant, notamment un cas entraînant unengagement cérébral. Les patients traités par GLIADEL Implant doivent fairel'objet d'une surveillance attentive quant à la survenue d'œdème cérébral,d'hy­pertension intracrânienne suite à l'utilisation de stéroïdes (voirrubrique 4.8). Une fuite de liquide céphalo-rachidien (LCR) a été observéeplus couramment chez les patients traités par GLIADEL Implant. La fermeturedurale étanche et le soin des plaies locales doivent faire l'objet d'uneattention particulière (voir rubrique 4.8).

Des modifications de la paroi des vaisseaux sanguins cérébraux situés àproximité des implants Gliadel, notamment des cas d’anévrisme entraînantune hémorragie cérébrale plusieurs mois après la mise en place des implantsGLIADEL, ont été décrites. La mise en place des implants GLIADEL àproximité des gros vaisseaux cérébraux doit être évitée.

Le développement d'un œdème cérébral avec effet de masse (dû à unerécurrence tumorale, une infection intracrânienne ou une nécrose) peutnécessiter une nouvelle intervention, et dans certains cas, le retrait deGLIADEL Implant ou de ses résidus.

Il faut éviter la communication entre la cavité de résection chirurgicaleet le système ventriculaire afin d’empêcher la migration des implants dansle système ventriculaire et d’éviter la survenue éventuelle d'unehydrocéphalie occlusive. S'il existe une voie de communication dont la tailledépasse celle du diamètre de l'implant, celle-ci doit être fermée avant lapose de GLIADEL Implant.

Des examens par tomodensitométrie et imagerie par résonance magnétiquepeuvent montrer une amplification au niveau du tissu cérébral entourant lacavité de résection après la mise en place des implants GLIADEL. Cetteamplification peut représenter un œdème ou une inflammation provoqués parles implants GLIADEL ou par la progression tumorale.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant au moins 6 mois après l’insertion de GLIADEL Implant.

Il est recommandé que les patients de sexe masculin ayant une partenaire enâge de procréer utilisent une contraception efficace pendant au moins90 jours après l’insertion de GLIADEL Implant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions des implants GLIADEL avec d'autres médicaments ouchimiothérapie n'ont pas été formellement évaluées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études sur GLIADEL Implant chez la femme enceinte nid'études évaluant la toxicité de GLIADEL Implant sur la reproduction. Lacarmustine, le principe actif de GLIADEL Implant, en administration systémique,peut exercer des effets génotoxiques et peut nuire au développement fœtal(voir rubrique 5.3).. Par conséquent, GLIADEL Implant n’est pas recommandépendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pasde contraception. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser unecontraception efficace pendant au moins 6 mois après l’insertion de GLIADELImplant.

Il est recommandé que les patients de sexe masculin ayant une partenaire enâge de procréer utilisent une contraception efficace pendant au moins90 jours après l’insertion de GLIADEL Implant. Si l’emploi de GLIADELImplant est malgré tout jugé nécessaire au cours d’une grossesse, lapatiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. En cas degrossesse survenant après l’insertion de GLIADEL Implant, il convientd’avoir recours à une consultation génétique.

Allaitement

Il n'y a pas de données sur le passage de GLIADEL Implant dans le laitmaternel. Compte tenu du fait que certains médicaments sont excrétés dans lelait maternel et en raison du risque potentiel d'effets secondaires sérieuxliés à la carmustine chez les nourrissons, l'allaitement estcontre-indiqué.

Fertilité

Aucune étude sur les troubles de la fertilité n’a été réalisée avecGLIADEL Implants.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

GLIADEL Implant n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Toutefois, la craniotomie et GLIADEL Implant sontsusceptibles d’entraîner des anomalies au niveau du système nerveux et de lavue. Par conséquent, il convient d’avertir les patients des effets possiblesde ces évènements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Le spectre des effets indésirables observés chez les patients souffrant degliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et de gliome malinrécurrent correspondait généralement à celui rencontré chez les patientssubissant une craniotomie pour le traitement de gliomes malins.

La liste des effets indésirables très fréquents (³ 1/10), fréquents (³1/100 à < 1/10) et peu fréquents (³ 1/1 000 à <1/100) notifiés chezles patients ayant reçu l’implant GLIADEL au cours des études cliniquesfigure ci-dessous.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Première intervention chirurgicale

Les données suivantes représentent les effets indésirables les plusfréquents observés chez 5 % ou plus des patients souffrant de gliome malinnouvellement diagnostiqué, recevant GLIADEL Implant pendant l'étude.

Effets indésirables fréquents observés chez > 5 % des patientsrecevant GLIADEL Implant lors de la première intervention chirurgicale

Une hypertension intracrânienne a été observée plus fréquemment chez lespatients traités par GLIADEL Implant que chez ceux recevant un placebo (9,2 %contre 1,7 %). Elle a été observée en général tardivement, au moment de larécurrence de la tumeur et il est peu probable qu'elle soit associée àl'utilisation de GLIADEL Implant (voir rubrique 4.4).

Des fuites du LCR étaient plus fréquentes chez les patients traités parGLIADEL Implant que chez ceux recevant un placebo. Toutefois, le nombred'infections intracrâniennes et d'autres anomalies de la cicatrisation n'étaitpas accru (voir rubrique 4.4).

Intervention chirurgicale récurrente

Les effets indésirables post-opératoires suivants ont été observés chez4 % ou plus des 110 patients recevant GLIADEL Implant lors d'une interventionchi­rurgicale récurrente au cours d'une étude clinique contrôlée contreplacebo. A l’exception des effets sur le système nerveux qui ont pu êtreprovoqués par les implants placebo, seuls des évènements plus fréquentsconcernant le groupe traité par GLIADEL Implant sont énumérés. Ces effetsindésirables étaient soit absents avant l’opération soit ont empirésaprès l'intervention pendant la période de suivi qui s'est prolongée sur unedurée allant jusqu'à 71 mois.

Effets indésirables fréquents survenus chez ≥4 % des patients recevantGLIADEL Implant lors d’une intervention chirurgicale récurrente

Les effets indésirables suivants, non énumérés dans le tableau ci-dessus,ont été rapportés dans toutes les études chez des patients traités parGLIADEL Implant. Les effets énumérés soit étaient absents avantl’opération soit ont empirés après l'intervention. Il n’est pas possiblede déterminer si ces évènements sont dus à GLIADEL Implant.

Effets indésirables chez les patients recevant GLIADEL Implant

Des cas d’accumulation d’air au site d’implantation, parfois associéeà des symptômes neurologiques (hémiplégie, aphasie, crises convulsives), ontété rapportés avec GLIADEL.

Les quatre catégories d’effets indésirables suivantes sontéventuellement liées au traitement par GLIADEL Implant.

Convulsions

Lors des essais en première intervention chirurgicale, l'incidence deconvulsions au cours des 5 premiers jours suivant l'implantation des implantsétait de 2,5 % dans le groupe GLIADEL Implant.

Lors des essais en intervention chirurgicale récurrente, l'incidence decrises d'épilepsie post-opératoires était de 19 % chez les patients recevantGLIADEL Implant. 12/22 (54 %) des patients traités par GLIADEL Implant ontprésenté une première crise d'épilepsie ou une aggravation de cette crise aucours des cinq premiers jours suivant l'opération. La période moyenne avant ledébut des premières crises post-opératoires ou de leur aggravation était de3,5 jours chez les patients traités par GLIADEL Implant.

Œdème cérébral

Le développement d'un œdème cérébral avec effet de masse (dû à unerécurrence de la tumeur, une infection intracrânienne ou une nécrose) peutnécessiter une nouvelle intervention et dans certains cas, le retrait deGLIADEL Implant ou de ses résidus (voir rubrique 4.4).

Anomalies de la cicatrisation

Les anomalies de cicatrisation suivantes ont été rapportées dans desessais cliniques sur GLIADEL Implant : déhiscence de la plaie, retard decicatrisation, épanchement sous-dural, sous-galéal ou suintement de la plaieet fuite de liquide céphalo-rachidien.

Dans l'étude portant sur l'intervention initiale, des fuites du LCR sontsurvenues chez 5 % des patients traités par GLIADEL Implant. Pendantl'inter­vention chirurgicale, il est nécessaire d’obtenir une fermeture duraleétanche pour minimiser le risque de fuite de liquide céphalorachidien (voirsection 4.4).

Infection intracrânienne

Lors des essais en première intervention chirurgicale, l'incidence d'abcèscérébral ou de méningite était de 5 % chez les patients traités parGLIADEL Implant.

Pour l’intervention chirurgicale récurrente, l'incidence d'abcèscérébral ou de méningite était de 4 % chez les patients traités parGLIADEL Implant.

Dans une étude clinique publiée la formation de kyste après traitement parGLIADEL Implant survient chez 10 % des patients. Toutefois, la formation dekyste est possible après la résection d'un gliome malin.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, code ATC :L01AD01

Données non cliniques

GLIADEL Implant délivre la carmustine directement dans la cavitéchirurgicale formée après la résection tumorale. Exposées àl’environnement aqueux de la cavité, les liaisons anhydrides du copolymèresont hydrolysées, libérant la carmustine, le carboxyphénoxy­propane etl'acide sébacique. La carmustine libérée par GLIADEL Implant se diffuse dansles tissus cérébraux environnants et produit un effet anti-néoplasique paralkylation de l'ADN et de l'ARN.

La carmustine est spontanément dégradée et métabolisée. La fractionalkylante ainsi produite et qui est vraisemblablement l'ionchloroéthyl-carbonium, entraîne la formation de réticulations d'ADNirréversibles.

L'activité antinéoplasique de GLIADEL Implant dépend de la libération dela carmustine dans la cavité tumorale en concentrations suffisantes pourentraîner une cytotoxicité efficace.

Plus de 70 % du copolymère se dégradent dans les trois semaines. Lecomportement métabolique et l'excrétion des monomères diffèrent. Chezl'animal, le carboxyphénoxy­propane est principalement éliminé par les reinset l'acide sébacique, un acide gras endogène, est métabolisé par le foie etrejeté sous la forme de CO2 .

Données cliniques

Première intervention chirurgicale

Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebochez 240 adultes présentant un gliome malin de haut grade nouvellementdi­agnostiqué et ayant subi une craniotomie initiale pour une résectiontumorale, le taux de survie moyen a augmenté de 11,6 mois sous placebo à13,9 mois avec GLIADEL Implant (valeur p 0,079, test des rangs logarithmiquesnon stratifiés) dans la phase d'étude d'origine. Dans cette étude, le type detumeur le plus courant était le glioblastome multiforme (GBM) (n=207), suivipar l'oligoastrocytome anaplasique (n=11), l'oligodendrogliome anaplasique(n=11), et l'astrocytome anaplasique (n=2). La proportion du risque de GLIADELImplant était de 0,77 (IC 95 % : 0,57 – 1,03). Au cours de la phase desuivi à long terme, les patients toujours en vie à l'issue de la phaseinitiale ont été suivis pendant une durée allant jusqu'à au moins trois ansou jusqu'au décès. Le taux de survie moyen a augmenté de 11,6 mois sousplacebo à 13,9 mois avec GLIADEL Implant (valeur p <0,05, test des rangslogarithmi­ques). La proportion du risque pour le traitement par GLIADEL Implantétait de 0,73 (IC 95% : 0,56–0,95).

Intervention chirurgicale récurrente

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, avec contrôlecontre placebo chez 145 adultes présentant un glioblastome récurrent (GBM),GLIADEL Implant a prolongé le taux de survie chez ces patients.Quatre-vingt-quinze pour cent des patients traités par GLIADEL Implant ontreçu 7 à 8 implants.

Le taux de survie sur six mois était de 36 % (26/73) sous placebo contre56 % (40/72) sous traitement par GLIADEL Implant. Le taux de survie moyen despatients présentant un GBM est de 20 semaines sous placebo contre 28 semainessous traitement GLIADEL Implant.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du copolymèrechez l'Homme sont inconnus. Les concentrations de carmustine délivrées parGLIADEL Implant dans les tissus cérébraux humains n'ont pas étédéterminées. Les taux de carmustine dans le plasma après implantation deGLIADEL Implant ne peuvent pas être évalués. Chez les lapins ayant reçu desimplants contenant 3,85 % de carmustine, la carmustine n'a pas été détectéedans le sang ou dans le liquide céphalo-rachidien.

Après une perfusion intraveineuse de carmustine à des doses de l'ordre de30 à 170 mg/m2, la demi-vie terminale moyenne, la clairance et le volumed'équilibre de la distribution sont respectivement de 22 minutes,56 mL/mi­n/kg, et 3,25 L/kg. Environ 60 % de la dose intraveineuse de200 mg/m2 du produit marqué au C14 sont éliminés dans l'urine sur96 heures, et 6 % sont éliminés sous forme de CO2.

Les implants GLIADEL sont biodégradables dans le cerveau humain lorsqu'ilssont placés dans la cavité après résection tumorale. Le taux debiodégradabilité varie d'un patient à l'autre. Pendant le processus debiodégradabilité, un résidu d'implant peut être observé sur lestomodensito­grammes cérébraux ou lors de nouvelles opérations, même en cas dedégradation majeure de tous les composants.

5.3. Données de sécurité préclinique

On ne dispose pas d'études sur la carcinogénicité, la mutagénicité, latoxicité embryo-fœtale, la toxicité pré- et post-natale, et l'effet sur lafertilité concernant GLIADEL Implants.

La carmustine, principe actif des implants GLIADEL, en administration­systémique, a des effets embryotoxiques, tératogènes, génotoxiques etcarcinogènes et peut provoquer une dégénérescence testiculaire sur plusieursmodèles animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polifeprosan 20.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans un congélateur à une température inférieure ou égaleà –20°C.

Les sachets extérieurs non ouverts peuvent être conservés à unetempérature ne dépassant pas 22°C pendant une durée maximale de sixheures.

Le produit peut être recongelé une seule fois si les sachets n'ont pasété ouverts et conservés ensuite pendant une durée maximale de 6 heures àune température ne dépassant pas 22°C. Après recongélation, le produit doitêtre utilisé dans les 30 jours

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

GLIADEL Implants est livré dans une boîte contenant huit implants. Chaqueimplant est conditionné individuellement dans deux sachets d'aluminiumlaminé.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les implants doivent être manipulés par un personnel portant des gantschirurgicaux compte tenu du fait que l'exposition à la carmustine peutprovoquer des brûlures sévères et une hyperpigmentation cutanée. Il estrecommandé de porter deux paires de gants, les gants extérieurs devant êtrejetés après utilisation dans un conteneur réservé aux déchets présentantun risque biologique. Un instrument chirurgical réservé à la manipulation desimplants doit être utilisé pour leur mise en place. Si l’intervention­neurochirurgi­cale doit être renouvelée, tout implant ou reste d'implant doitêtre manipulé comme un agent potentiellement cytotoxique. Tout produit nonutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

Les implants GLIADEL doivent être manipulés avec précaution. Les sachetscontenant les implants GLIADEL doivent être apportés dans la salled'opération et doivent rester fermés jusqu'au moment de leur mise en placedans la cavité de résection. Seule la surface extérieure du sachet externen'est pas stérile. En cas de chute d’un implant, celui-ci doitimpérativement être éliminé selon la procédure appropriée.

Instructions pour l’ouverture des sachets contenant les implants:

En cas de chute d’un implant, celui-ci doit impérativement être éliminéselon la procédure appropriée.

Une fois que la résection de la tumeur est réalisée, que la pathologietumorale est confirmée, et que l'hémostase est obtenue, jusqu'à huit implantspeuvent être placés de façon à couvrir la majeure partie de la cavité derésection. Un léger chevauchement des implants est acceptable. Les implantscassés en deux peuvent être utilisés mais ceux cassés en plus de deuxmorceaux doivent être éliminés dans les conteneurs réservés aux déchetsprésentant un risque biologique.

Il est possible de placer sur les implants de la cellulose régénéréeoxydée pour les fixer à la surface de la cavité. Après la mise en place desimplants, la cavité de résection doit être irriguée et la dure-mèrerefermée de manière étanche.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur en matière de risque biologique.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MGI Pharma GmbH

EDMUND-RUMPLER- STRAßE 3

60549 FRANKFURT AM MAIN

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 561 907 5 1: implant en sachet (aluminium; boite de 8).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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