GLIADEL 7,7 mg, implant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIADEL 7,7 mg Implant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque implant contient 7,7 mg de carmustine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Implant discoïde plat de couleur blanc cassé à jaune pâle.

Implant.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

GLIADEL Implant est indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie et de laradiothérapie chez les patients adultes présentant un gliome malin de hautgrade nouvellement diagnostiqué.

GLIADEL Implant est indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie chez lespatients adultes atteints d’un glioblastome multiforme récurrent attestéhistolo­giquement et pour lequel une résection chirurgicale est indiquée.

4.2. Posologie et mode d'administration

A usage intralésionnel uniquement.

Chaque implant GLIADEL contient 7,7 mg de carmustine, correspondant à unedose de 61,6 mg lorsque huit implants sont placés dans la cavité derésection tumorale.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de GLIADEL Implant chez les enfants âgésde moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Il est recommandé de placer au maximum huit implants si la taille et laforme de la cavité de résection le permettent. Les implants cassés en deuxpeuvent être utilisés mais ceux qui sont cassés en plus de deux morceauxdoivent être jetés dans les conteneurs réservés aux déchets à risquesbiologiques (voir rubrique 6.6).

Il est recommandé de placer les implants directement de l'emballage stérileintérieur du produit à la cavité de résection. Il est possible de placer dela cellulose régénérée oxydée sur les implants pour les fixer à la surfacede la cavité (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active carmustine ou à l’un desexcipients de GLIADEL.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients subissant une craniotomie en raison d'un glioblastome etl’implantation de GLIADEL Implant doivent faire l'objet d’une surveillanceé­troite, étant donné les complications connues de la craniotomie, à savoirconvulsions, infections intracrâniennes, cicatrisation anormale, œdèmecérébral et pneumocéphale (voir rubrique 4.8). Des cas d’effet de masseintracérébrale non sensibles aux corticostéroïdes ont été décrits chezles patients traités par GLIADEL Implant, notamment un cas entraînant unengagement cérébral. Les patients traités par GLIADEL Implant doivent fairel'objet d'une surveillance attentive quant à la survenue d'œdème cérébral,d'hy­pertension intracrânienne suite à l'utilisation de stéroïdes (voirrubrique 4.8). Une fuite de liquide céphalo-rachidien (LCR) a été observéeplus couramment chez les patients traités par GLIADEL Implant. La fermeturedurale étanche et le soin des plaies locales doivent faire l'objet d'uneattention particulière (voir rubrique 4.8).

Des modifications de la paroi des vaisseaux sanguins cérébraux situés àproximité des implants Gliadel, notamment des cas d’anévrisme entraînantune hémorragie cérébrale plusieurs mois après la mise en place des implantsGLIADEL, ont été décrites. La mise en place des implants GLIADEL àproximité des gros vaisseaux cérébraux doit être évitée.

Le développement d'un œdème cérébral avec effet de masse (dû à unerécurrence tumorale, une infection intracrânienne ou une nécrose) peutnécessiter une nouvelle intervention, et dans certains cas, le retrait deGLIADEL Implant ou de ses résidus.

Il faut éviter la communication entre la cavité de résection chirurgicaleet le système ventriculaire afin d’empêcher la migration des implants dansle système ventriculaire et d’éviter la survenue éventuelle d'unehydrocéphalie occlusive. S'il existe une voie de communication dont la tailledépasse celle du diamètre de l'implant, celle-ci doit être fermée avant lapose de GLIADEL Implant.

Des examens par tomodensitométrie et imagerie par résonance magnétiquepeuvent montrer une amplification au niveau du tissu cérébral entourant lacavité de résection après la mise en place des implants GLIADEL. Cetteamplification peut représenter un œdème ou une inflammation provoqués parles implants GLIADEL ou par la progression tumorale.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant au moins 6 mois après l’insertion de GLIADEL Implant.

Il est recommandé que les patients de sexe masculin ayant une partenaire enâge de procréer utilisent une contraception efficace pendant au moins90 jours après l’insertion de GLIADEL Implant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions des implants GLIADEL avec d'autres médicaments ouchimiothérapie n'ont pas été formellement évaluées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas d'études sur GLIADEL Implant chez la femme enceinte nid'études évaluant la toxicité de GLIADEL Implant sur la reproduction. Lacarmustine, le principe actif de GLIADEL Implant, en administration systémique,peut exercer des effets génotoxiques et peut nuire au développement fœtal.(voir rubrique 5.3). Par conséquent, GLIADEL Implant n’est pas recommandépendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pasde contraception. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser unecontraception efficace pendant au moins 6 mois après l’insertion de GLIADELImplant.

Il est recommandé que les patients de sexe masculin ayant une partenaire enâge de procréer utilisent une contraception efficace pendant au moins90 jours après l’insertion de GLIADEL Implant. Si l’emploi de GLIADELImplant est malgré tout jugé nécessaire au cours d’une grossesse, lapatiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. En cas degrossesse survenant après l’insertion de GLIADEL Implant, il convientd’avoir recours à une consultation génétique.

Il n'y a pas de données sur le passage de GLIADEL Implant dans le laitmaternel. Compte tenu du fait que certains médicaments sont excrétés dans lelait maternel et en raison du risque potentiel d'effets secondaires sérieuxliés à la carmustine chez les nourrissons, l'allaitement estcontre-indiqué.

Aucune étude sur les troubles de la fertilité n’a été réalisée avecGLIADEL Implants.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

GLIADEL Implant n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhiculeset à utiliser des machines. Toutefois, la craniotomie et GLIADEL Implant sontsusceptibles d’entraîner des anomalies au niveau du système nerveux et de lavue. Par conséquent, il convient d’avertir les patients des effets possiblesde ces évènements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliserdes machines.

4.8. Effets indésirables

Le spectre des effets indésirables observés chez les patients souffrant degliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et de gliome malinrécurrent correspondait généralement à celui rencontré chez les patientssubissant une craniotomie pour le traitement de gliomes malins.

La liste des effets indésirables très fréquents (³ 1/10), fréquents (³1/100 à < 1/10) et peu fréquents (³ 1/1 000 à <1/100) notifiés chezles patients ayant reçu l’implant GLIADEL au cours des études cliniquesfigure ci-dessous.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doiventêtre présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les données suivantes représentent les effets indésirables les plusfréquents observés chez 5 % ou plus des patients souffrant de gliome malinnouvellement diagnostiqué, recevant GLIADEL Implant pendant l'étude.

Une hypertension intracrânienne a été observée plus fréquemment chez lespatients traités par GLIADEL Implant que chez ceux recevant un placebo (9,2 %contre 1,7 %). Elle a été observée en général tardivement, au moment de larécurrence de la tumeur et il est peu probable qu'elle soit associée àl'utilisation de GLIADEL Implant (voir rubrique 4.4).

Des fuites du LCR étaient plus fréquentes chez les patients traités parGLIADEL Implant que chez ceux recevant un placebo. Toutefois, le nombred'infections intracrâniennes et d'autres anomalies de la cicatrisation n'étaitpas accru (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables post-opératoires suivants ont été observés chez4 % ou plus des 110 patients recevant GLIADEL Implant lors d'une interventionchi­rurgicale récurrente au cours d'une étude clinique contrôlée contreplacebo. A l’exception des effets sur le système nerveux qui ont pu êtreprovoqués par les implants placebo, seuls des évènements plus fréquentsconcernant le groupe traité par GLIADEL Implant sont énumérés. Ces effetsindésirables étaient soit absents avant l’opération soit ont empirésaprès l'intervention pendant la période de suivi qui s'est prolongée sur unedurée allant jusqu'à 71 mois.

Les effets indésirables suivants, non énumérés dans le tableau ci-dessus,ont été rapportés dans toutes les études chez des patients traités parGLIADEL Implant. Les effets énumérés soit étaient absents avantl’opération soit ont empirés après l'intervention. Il n’est pas possiblede déterminer si ces évènements sont dus à GLIADEL Implant.

Des cas d’accumulation d’air au site d’implantation, parfois associéeà des symptômes neurologiques (hémiplégie, aphasie, crises convulsives), ontété rapportés avec GLIADEL.

Les quatre catégories d’effets indésirables suivantes sontéventuellement liées au traitement par GLIADEL Implant.

Lors des essais en première intervention chirurgicale, l'incidence deconvulsions au cours des 5 premiers jours suivant l'implantation des implantsétait de 2,5 % dans le groupe GLIADEL Implant.

Lors des essais en intervention chirurgicale récurrente, l'incidence decrises d'épilepsie post-opératoires était de 19 % chez les patients recevantGLIADEL Implant. 12/22 (54 %) des patients traités par GLIADEL Implant ontprésenté une première crise d'épilepsie ou une aggravation de cette crise aucours des cinq premiers jours suivant l'opération. La période moyenne avant ledébut des premières crises post-opératoires ou de leur aggravation était de3,5 jours chez les patients traités par GLIADEL Implant.

Le développement d'un œdème cérébral avec effet de masse (dû à unerécurrence de la tumeur, une infection intracrânienne ou une nécrose) peutnécessiter une nouvelle intervention et dans certains cas, le retrait deGLIADEL Implant ou de ses résidus (voir rubrique 4.4).

Les anomalies de cicatrisation suivantes ont été rapportées dans desessais cliniques sur GLIADEL Implant : déhiscence de la plaie, retard decicatrisation, épanchement sous-dural, sous-galéal ou suintement de la plaieet fuite de liquide céphalo-rachidien.

Dans l'étude portant sur l'intervention initiale, des fuites du LCR sontsurvenues chez 5 % des patients traités par GLIADEL Implant. Pendantl'inter­vention chirurgicale, il est nécessaire d’obtenir une fermeture duraleétanche pour minimiser le risque de fuite de liquide céphalorachidien (voirsection 4.4).

Lors des essais en première intervention chirurgicale, l'incidence d'abcèscérébral ou de méningite était de 5 % chez les patients traités parGLIADEL Implant.

Pour l’intervention chirurgicale récurrente, l'incidence d'abcèscérébral ou de méningite était de 4 % chez les patients traités parGLIADEL Implant.

Dans une étude clinique publiée la formation de kyste après traitement parGLIADEL Implant survient chez 10 % des patients. Toutefois, la formation dekyste est possible après la résection d'un gliome malin.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques, code ATC :L01AD01

GLIADEL Implant délivre la carmustine directement dans la cavitéchirurgicale formée après la résection tumorale. Exposées àl’environnement aqueux de la cavité, les liaisons anhydrides du copolymèresont hydrolysées, libérant la carmustine, le carboxyphénoxy­propane etl'acide sébacique. La carmustine libérée par GLIADEL Implant se diffuse dansles tissus cérébraux environnants et produit un effet anti-néoplasique paralkylation de l'ADN et de l'ARN.

La carmustine est spontanément dégradée et métabolisée. La fractionalkylante ainsi produite et qui est vraisemblablement l'ionchloroéthyl-carbonium, entraîne la formation de réticulations d'ADNirréversibles.

L'activité antinéoplasique de GLIADEL Implant dépend de la libération dela carmustine dans la cavité tumorale en concentrations suffisantes pourentraîner une cytotoxicité efficace.

Plus de 70 % du copolymère se dégradent dans les trois semaines. Lecomportement métabolique et l'excrétion des monomères diffèrent. Chezl'animal, le carboxyphénoxy­propane est principalement éliminé par les reinset l'acide sébacique, un acide gras endogène, est métabolisé par le foie etrejeté sous la forme de CO2 .

Première intervention chirurgicale

Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebochez 240 adultes présentant un gliome malin de haut grade nouvellementdi­agnostiqué et ayant subi une craniotomie initiale pour une résectiontumorale, le taux de survie moyen a augmenté de 11,6 mois sous placebo à13,9 mois avec GLIADEL Implant (valeur p 0,079, test des rangs logarithmiquesnon stratifiés) dans la phase d'étude d'origine. Dans cette étude, le type detumeur le plus courant était le glioblastome multiforme (GBM) (n=207), suivipar l'oligoastrocytome anaplasique (n=11), l'oligodendrogliome anaplasique(n=11), et l'astrocytome anaplasique (n=2). La proportion du risque de GLIADELImplant était de 0,77 (IC 95 % : 0,57 – 1,03). Au cours de la phase desuivi à long terme, les patients toujours en vie à l'issue de la phaseinitiale ont été suivis pendant une durée allant jusqu'à au moins trois ansou jusqu'au décès. Le taux de survie moyen a augmenté de 11,6 mois sousplacebo à 13,9 mois avec GLIADEL Implant (valeur p <0,05, test des rangslogarithmi­ques). La proportion du risque pour le traitement par GLIADEL Implantétait de 0,73 (IC 95% : 0,56–0,95).

Intervention chirurgicale récurrente

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, avec contrôlecontre placebo chez 145 adultes présentant un glioblastome récurrent (GBM),GLIADEL Implant a prolongé le taux de survie chez ces patients.Quatre-vingt-quinze pour cent des patients traités par GLIADEL Implant ontreçu 7 à 8 implants.

Le taux de survie sur six mois était de 36 % (26/73) sous placebo contre56 % (40/72) sous traitement par GLIADEL Implant. Le taux de survie moyen despatients présentant un GBM est de 20 semaines sous placebo contre 28 semainessous traitement GLIADEL Implant.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du copolymèrechez l'Homme sont inconnus. Les concentrations de carmustine délivrées parGLIADEL Implant dans les tissus cérébraux humains n'ont pas étédéterminées. Les taux de carmustine dans le plasma après implantation deGLIADEL Implant ne peuvent pas être évalués. Chez les lapins ayant reçu desimplants contenant 3,85 % de carmustine, la carmustine n'a pas été détectéedans le sang ou dans le liquide céphalo-rachidien.

Après une perfusion intraveineuse de carmustine à des doses de l'ordre de30 à 170 mg/m2, la demi-vie terminale moyenne, la clairance et le volumed'équilibre de la distribution sont respectivement de 22 minutes,56 mL/mi­n/kg, et 3,25 L/kg. Environ 60 % de la dose intraveineuse de200 mg/m2 du produit marqué au C14 sont éliminés dans l'urine sur96 heures, et 6 % sont éliminés sous forme de CO2.

Les implants GLIADEL sont biodégradables dans le cerveau humain lorsqu'ilssont placés dans la cavité après résection tumorale. Le taux debiodégradabilité varie d'un patient à l'autre. Pendant le processus debiodégradabilité, un résidu d'implant peut être observé sur lestomodensito­grammes cérébraux ou lors de nouvelles opérations, même en cas dedégradation majeure de tous les composants.

5.3. Données de sécurité préclinique

On ne dispose pas d'études sur la carcinogénicité, la mutagénicité, latoxicité embryo-fœtale, la toxicité pré- et post-natale, et l'effet sur lafertilité concernant GLIADEL Implants.

La carmustine, principe actif des implants GLIADEL, en administration­systémique, a des effets embryotoxiques, tératogènes, génotoxiques etcarcinogènes et peut provoquer une dégénérescence testiculaire sur plusieursmodèles animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polifeprosan 20.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans un congélateur à une température inférieure ou égaleà –20°C.

Les sachets extérieurs non ouverts peuvent être conservés à unetempérature ne dépassant pas 22°C pendant une durée maximale de sixheures.

Le produit peut être recongelé une seule fois si les sachets n'ont pasété ouverts et conservés ensuite pendant une durée maximale de 6 heures àune température ne dépassant pas 22°C. Après recongélation, le produit doitêtre utilisé dans les 30 jours

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

GLIADEL Implants est livré dans une boîte contenant huit implants. Chaqueimplant est conditionné individuellement dans deux sachets d'aluminiumlaminé.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les implants doivent être manipulés par un personnel portant des gantschirurgicaux compte tenu du fait que l'exposition à la carmustine peutprovoquer des brûlures sévères et une hyperpigmentation cutanée. Il estrecommandé de porter deux paires de gants, les gants extérieurs devant êtrejetés après utilisation dans un conteneur réservé aux déchets présentantun risque biologique. Un instrument chirurgical réservé à la manipulation desimplants doit être utilisé pour leur mise en place. Si l’intervention­neurochirurgi­cale doit être renouvelée, tout implant ou reste d'implant doitêtre manipulé comme un agent potentiellement cytotoxique. Tout produit nonutilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation envigueur.

Les implants GLIADEL doivent être manipulés avec précaution. Les sachetscontenant les implants GLIADEL doivent être apportés dans la salled'opération et doivent rester fermés jusqu'au moment de leur mise en placedans la cavité de résection. Seule la surface extérieure du sachet externen'est pas stérile. En cas de chute d’un implant, celui-ci doitimpérativement être éliminé selon la procédure appropriée.

Instructions pour l'ouverture des sachets contenant l'implant :

· Pour ouvrir le sachet extérieur, repérez le coin replié et tirez-lelentement dans un mouvement orienté vers l'extérieur. Ne pas tirer vers le basafin de ne pas toucher le sachet avec les doigts, ce qui risquerait d’exercerune pression sur l’implant et provoquer sa rupture.

· Retirer le sachet intérieur en le saisissant à l'aide d'une pince en letirant vers le haut.

· Pour ouvrir le sachet intérieur, le tenir délicatement et découper enarc de cercle autour de l'implant.

· Pour retirer l'implant, le saisir délicatement à l'aide d’une pince etle placer directement dans la cavité de résection.

En cas de chute d’un implant, celui-ci doit impérativement être éliminéselon la procédure appropriée.

Une fois que la résection de la tumeur est réalisée, que la pathologietumorale est confirmée, et que l'hémostase est obtenue, jusqu'à huit implantspeuvent être placés de façon à couvrir la majeure partie de la cavité derésection. Un léger chevauchement des implants est acceptable. Les implantscassés en deux peuvent être utilisés mais ceux cassés en plus de deuxmorceaux doivent être éliminés dans les conteneurs réservés aux déchetsprésentant un risque biologique.

Il est possible de placer sur les implants de la cellulose régénéréeoxydée pour les fixer à la surface de la cavité. Après la mise en place desimplants, la cavité de résection doit être irriguée et la dure-mèrerefermée de manière étanche.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur en matière de risque biologique.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MGI Pharma GmbH

EDMUND-RUMPLER- STRAßE 3

60549 FRANKFURT AM MAIN

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 561 907 5 1: implant en sachet (aluminium; boite de 8).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste 1.

Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie, hématologie ou neurochirurgie, ou aux médecinscompétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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