GLIMEPIRIDE ACCORD HEALTHCARE 3 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

GLIMEPIRIDE ACCORD HEALTHCARE 3 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Glimépiride..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......3 mg

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 155,70 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé non pelliculé, de forme ovale, de couleur jaune clair, avec unebarre de sécabilité sur l'une des faces.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en deux doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le glimépiride est indiqué dans le traitement du diabète sucré de type 2,lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réduction pondéraleseuls ne sont pas suffisants.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaireadapté, une activité physique régulière ainsi que des contrôles sanguins eturinaires réguliers. Le non-respect du régime alimentaire ne peut êtrecompensé par la prise de comprimés ou un traitement par l'insuline.

La posologie dépend des résultats de la glycémie et de la glycosurie.

Pour les différentes posologies plusieurs dosages sont disponibles.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour.

· si le contrôle glycémique est satisfaisant, cette posologie peut êtreadoptée comme traitement d'entretien;

· si le contrôle glycémique est insuffisant, la posologie doit êtreaugmentée en fonction du bilan glycémique à 2, 3 ou 4 mg par jour, parpaliers successifs, en respectant un intervalle d'environ 1 à 2 semainesentre chaque palier.

Une posologie supérieure à 4 mg/jour de glimépiride ne donne de meilleursrésultats que dans des cas exceptionnels.

La dose maximale recommandée est de 6 mg de glimépiride par jour.

Chez des patients insuffisamment équilibrés par des doses journalières ouquotidiennes maximales de metformine, l'association du glimépiride peut êtreinitiée. Tout en maintenant la posologie de la metformine, le glimépiride seracommencé à faibles doses, puis augmenté progressivement jusqu'à des dosesmaximales, en fonction de l'équilibre métabolique recherché. L'associationsera débutée sous contrôle médical strict.

Chez les patients insuffisamment équilibrés par le glimépiride, à la dosemaximale, un traitement par l'insuline peut être associé si nécessaire.L'in­sulinothérapie sera débutée à faible dose tout en maintenant laposologie du glimépiride.

La dose d'insuline sera adaptée en fonction du niveau de contrôleglycémique souhaité. L'association à l'insuline devra être instaurée sousstricte surveillance médicale.

En règle générale, une prise unique quotidienne de glimépiride suffit. Ilest recommandé de prendre le médicament immédiatement avant ou pendant unpetit-déjeuner substantiel ou – si le patient ne prend pas depetit-déjeuner – immédiatement avant ou pendant le premier repasprincipal.

L'oubli d'une dose ne doit jamais être compensé par la prise d'une doseplus élevée.

Si le patient présente une réaction hypoglycémique après la prise d'uncomprimé par jour de glimépiride 1 mg un traitement par régime seul peutêtre envisagé chez ce patient.

Les besoins en glimépiride peuvent diminuer au cours du traitement,l'a­mélioration du contrôle glycémique entraînant une plus grandesensibilité à l'insuline. Afin de diminuer le risque d'hypoglycémie, unediminution de la posologie ou une interruption du traitement peut alors êtreenvisagée.

Une modification de la posologie peut être également nécessaire dans lescas suivants : modification du poids du patient, modification du mode de vie,apparition de facteurs susceptibles d'augmenter les risques d'hypoglycémie oud'hyperglycémie.

Relais d'un autre antidiabétique oral par le glimépiride

Le relais d'un autre hypoglycémiant oral au glimépiride peut généralementêtre envisagé. Pour le passage au glimépiride, la posologie et la demi-vie dumédicament précédent doivent être prises en compte. Dans certains cas, enparticulier avec les antidiabétiques à demi-vie longue (ex: chlorpropamide),une fenêtre thérapeutique de quelques jours peut s'avérer nécessaire afind'éviter un effet additif des deux produits, risquant d'entraîner unehypoglycémie.

La posologie initiale recommandée est de 1 mg de glimépiride par jour. Laposologie de glimépiride peut ensuite être augmentée par paliers successifsde la manière indiquée précédemment, en fonction de la réponse.

Relais de l'insuline par le glimépiride

Dans des cas exceptionnels de patients diabétiques de type 2 équilibréspar l'insuline, un relais par le glimépiride peut être indiqué. Ce relaisdoit être réalisé sous stricte surveillance médicale.

Populations spéciales

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques

Voir rubrique 4.3.

Population pédiatrique

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du glimépiride chez les patientsâgés de moins de 8 ans.

On dispose de données limitées sur l'utilisation du glimépiride enmonothérapie chez les enfants âgés de 8 à 17 ans, (voir rubriques5.1 et 5­.2).

Les données disponibles en matière de tolérance et d'efficacité sontinsuffisantes chez la population pédiatrique et par conséquent ce médicamentest contre-indiqué chez cette population.

Les comprimés sont à avaler sans les croquer avec un peu de liquide.

4.3. Contre-indications

Le glimépiride est contre-indiqué dans les cas suivants:

· hypersensibilité connue au à la substance active ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1, aux autres sulfonylurées, auxsulfamides;

· le diabète insulino-dépendant;

· coma diabétique;

· acido-cétose;

· insuffisance rénale ou hépatique sévère.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère, un passage àl'insuline est recommandé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le glimépiride doit être pris peu de temps avant ou pendant un repas.

En cas de repas pris à intervalles irréguliers, et tout particulièrementen cas de saut d'un repas, le traitement par le GLIMEPIRIDE ACCORD HEALTHCAREpeut entraîner une hypoglycémie. Les symptômes possibles d'une hypoglycémiesont: céphalées, faim intense, nausées, vomissements, lassitude, somnolence,troubles du sommeil, agitation, agressivité, diminution de la concentration, dela vigilance et des réactions, dépression, confusion, troubles visuels et dela parole, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges,sensation de faiblesse, perte de maîtrise de soi, délire, convulsions,som­nolence et perte de connaissance pouvant aller jusqu'au coma, respirationsu­perficielle et bradycardie. De plus, des signes de contre-régulationadré­nergique peuvent être observés: hypersudation, peau moite, anxiété,tachy­cardie, hypertension, palpitations, angine de poitrine et arythmiecardiaque.

Le tableau clinique d'un malaise hypoglycémique sévère peut ressembler àun accident vasculaire cérébral.

Les symptômes disparaissent en général après absorption de glucides(sucre).

Par contre, les édulcorants artificiels n'ont aucun effet.

L'expérience avec les autres sulfonylurées montre que, malgré des mesuresinitialement efficaces, une hypoglycémie peut récidiver.

En cas d'hypoglycémie sévère ou prolongée, même si elle esttemporairement contrôlée par une absorption de sucre, un traitement médicalimmédiat voire une hospitalisation peut s'imposer.

Facteurs favorisant l'hypoglycémie:

· refus ou (plus particulièrement chez les patients âgés) incapacité dupatient à coopérer;

· malnutrition, horaire irrégulier des repas, saut de repas, ou périodesde jeûne;

· modification du régime;

· déséquilibre entre exercice physique et prise de glucides;

· consommation d'alcool, particulièrement en l'absence de repas;

· insuffisance rénale;

· insuffisance hépatique sévère;

· surdosage en glimépiride;

· certains désordres non compensés du système endocrinien affectant lemétabolisme des hydrates de carbone ou la contre-régulation de l'hypoglycémi­e(certains troubles de la fonction thyroïdienne, insuffisances hypophysaire ousurrénalienne);

· administration concomitante de certains autres médicaments (voirrubrique 4.5).

Le traitement par GLIMEPIRIDE ACCORD HEALTHCARE nécessite des dosagesréguliers du glucose sanguin et urinaire. De plus, le dosage du tauxd'hémoglobine glycosylée est recommandé.

Un contrôle régulier de la numération sanguine (en particulier leucocyteset plaquettes) et de la fonction hépatique est nécessaire pendant letraitement par GLIMEPIRIDE ACCORD HEALTHCARE.

Dans des situations de stress (accident, opérations graves, infections avecfièvre, etc…), un passage temporaire à l'insuline peut être indiqué.

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation du GLIMEPIRIDEACCORD HEALTHCARE, chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévèreet chez des patients dialysés. Chez les patients en insuffisance rénale ouhépatique sévère, un passage à l'insuline est recommandé.

Le traitement par un médicament de la classe des sulfonylurées peutentraîner une anémie hémolytique chez les patients porteurs d'un déficitenzymatique en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Le glimépirideap­partenant à cette classe, des précautions doivent être prises chez lespatients déficients en G6PD et un traitement appartenant à une classethérapeutique autre que les sulfonylurées doit être envisagé.

En raison de la présence de lactose monohydraté, ce médicament ne doit pasêtre administré en cas de galactosémie congénitale, de déficit en lactasede Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prise simultanée de glimépiride avec d'autres médicaments peutentraîner une augmentation ou une diminution non souhaitée de l'effethypogly­cémiant du glimépiride. Pour cette raison, la prise de tout autremédicament ne doit se faire qu'en accord (ou sur prescription) d'unmédecin.

Le glimépiride est métabolisé par le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9). Sonmétabolisme est modifié en cas d'association avec des inducteurs du CYP2C9(ex. rifampicine) ou des inhibiteurs (ex. fluconazole).

D'après les résultats d'une étude publiée d'interaction in vivo, l'airesous la courbe (AUC) du glimépiride est environ doublée en présence defluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9.

D'après l'expérience connue avec le glimépiride et les sulfonylurées, lesinteractions suivantes doivent être mentionnées:

Potentialisation de l'effet hypoglycémiant et dans ce cas, une hypoglycémiepeut survenir lorsqu'un des traitements suivants est pris:

+ phénylbutazone, azapropazone et oxyfenbutazone,

+ insuline et antidiabétiques oraux, tels que la metformine,

+ salicylés et acide p amino salicylique,

+ stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles masculines,

+ chloramphénicol, certains sulfonamides à durée d'action prolongée,tétra­cyclines, antibiotiques de la famille des quinolones etclarithromycine,

+ anticoagulants coumariniques,

+ fenfluramine,

+ disopyramide,

+ fibrates,

+ inhibiteurs de l'enzyme de conversion,

+ fluoxétine, IMAO,

+ allopurinol, probénécide, sulfinpyrazone,

+ sympatholytiques,

+ cyclophosphamide, trophosphamide et iphosphamides,

+ miconazole, fluconazole,

+ pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale),

+ tritoqualine.

Diminution de l'effet hypoglycémiant et dans ce cas, une hyperglycémie peutsurvenir lorsqu'un des traitements suivants est pris:

+ œstrogènes et progestatifs,

+ salidiurétiques et diurétiques thiazidiques,

+ thyréomimétiques, glucocorticoïdes,

+ dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,

+ adrénaline et sympathicomimé­tiques,

+ acide nicotinique (forte posologie) et dérivés de l'acidenicotinique,

+ laxatifs (usage prolongé),

+ phénytoïne, diazoxide,

+ glucagon, barbituriques et rifampicine,

+ acétazolamide.

Les antagonistes des récepteurs H2, les bêta-bloquants, la clonidine et laréserpine peuvent provoquer une potentialisation ou une diminution de l'effethypogly­cémiant.

Les signes de contre-régulation adrénergique à l'hypoglycémie peuventêtre diminués ou absents sous l'influence des médicaments sympatholytiqu­es,tels que les bêta-bloquants, la clonidine, la guanéthidine et laréserpine.

La prise d'alcool peut potentialiser ou diminuer l'effet hypoglycémiant duglimépiride de façon imprévisible.

Le glimépiride peut potentialiser ou atténuer les effets des anticoagulantscou­mariniques.

Le colésévélam se lie au glimépiride et réduit son absorption par letractus gastro-intestinal. Aucune interaction n’ayant été observée lorsquele glimépiride était pris au moins 4 heures avant le colésévélam, leglimépiride doit être administré au moins 4 heures avant lecolésévélam.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié au diabète

Une glycémie anormale pendant la grossesse est associée à une augmentationde l'incidence des malformations congénitales et de la mortalité périnatale.La glycémie doit être étroitement surveillée pendant la grossesse pourréduire le risque tératogène. Le diabète chez la femme enceinte nécessiteune insulinothérapie. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent eninformer leur médecin.

Risque lié au glimépiride

Il n'existe pas actuellement de données suffisantes sur l'utilisation duglimépiride chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis enévidence une toxicité probablement liée à l'action pharmacologiqu­e(hypoglycémi­e) du glimépiride (voir rubrique 5.3).

En conséquence, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute ladurée de la grossesse.

Si une grossesse est envisagée ou en cas de découverte fortuite d'unegrossesse lors du traitement par glimépiride, le traitement doit êtreremplacé le plus rapidement possible par une insuline.

Chez la femme, aucune donnée concernant le passage du glimépiride dans lelait maternel n'est disponible. Chez la rate, le glimépiride est excrété dansle lait maternel. Etant donné que d'autres sulfonylurées sont excrétées dansle lait maternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie néonatale,l'a­llaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

Les capacités de concentration et les réflexes peuvent être diminués encas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou, par exemple, de troubles visuels.Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés sont depremière importance (par exemple la conduite automobile ou l'utilisation demachines).

Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant deconduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier si les symptômesprécur­seurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou si les épisodesd'hypo­glycémie sont fréquents. Il n'est pas recommandé de conduire unvéhicule ou d'utiliser des machines dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants lors des essais cliniques ont étéfondées sur l'expérience avec le glimépiride et d'autres sulfonylurées, ontété énumérés ci-dessous par système organe et par ordre décroissant defréquence (très fréquent: ≥ 1/10; fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10; peufréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100; rares: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000;très rares: < 1/10 000), indéterminée (ne peut pas être estimée sur labase des données disponibles).

Rare: thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, érythrocytopé­nie,anémie hémolytique et pancytopénie, en général réversibles à l'arrêt dutraitement.

Fréquence indéterminée : thrombocytopénie sévère avec numérationpla­quettaire inférieure à 10 000/µl et purpura thrombocytopénique.

Très rare: angéite leucocytoclastique, réactions modéréesd'hyper­sensibilité pouvant évoluer vers des réactions plus graves avecdyspnée, chute de tension voire choc.

Fréquence indéterminée: une allergie croisée avec les sulfonylurées, lessulfamides et leurs dérivés est possible.

Rare: hypoglycémies.

Ces hypoglycémies apparaissent le plus souvent d'emblée, pouvant êtresévères et parfois difficiles à corriger. La survenue de ces hypoglycémies­dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, de facteurs individuelscomme les habitudes alimentaires et de la dose de l'hypoglycémiant (voirrubrique 4.4).

Fréquence indéterminée: les modifications glycémiques peuvent entraîner,surtout en début de traitement, des troubles visuels transitoires.

Très rare: nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale,in­confort abdominal et douleurs abdominales, pouvant exceptionnellement conduireà l'arrêt du traitement.

Très rare: atteinte de la fonction hépatique (avec par exemple cholestaseet ictère), voire hépatite pouvant évoluer vers l'insuffisance­hépatique.

Fréquence indéterminée: élévation des enzymes hépatiques.

Fréquence indéterminée : des réactions d'hypersensibilité (prurit,urticaire, éruptions cutanées et photosensibilité) peuvent survenir.

Très rare: hyponatrémie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Un surdosage conduit à une hypoglycémie, pouvant durer de 12 à 72 h etrécidiver après récupération. Les symptômes peuvent survenir jusqu'à24 heures après l'ingestion. En général, une surveillance en milieuhospitalier est recommandée.

Des nausées, des vomissements ainsi que des douleurs épigastriques peuventsurvenir.

L'hypoglycémie peut généralement s'accompagner de symptômes neurologiquestels qu'agitation, tremblements, troubles visuels, problèmes de coordination,som­nolence, coma et convulsions.

Afin d'empêcher l'absorption gastrique du glimépiride, le traitementinitial consiste à provoquer des vomissements, puis à faire boire au patientde l'eau ou de la limonade contenant du charbon actif (adsorbant) et du sulfatede sodium (laxatif). Dans le cas où d'importantes quantités seraientingérées, un lavage gastrique est indiqué, le charbon actif et le sulfate desodium étant utilisés ultérieurement.

En cas de surdosage important (grave), une hospitalisation dans une unité desoins intensifs s'impose. Une administration de glucose doit être commencéedès que possible en commençant, si besoin est, par 50 ml d'une solution à50 % en bolus suivie d'une solution à 10 % en perfusion sous contrôle strictde la glycémie. Poursuivre ensuite par un traitement symptomatique.

Lors du traitement d'une hypoglycémie due à une ingestion accidentelle deglimépiride chez les nourrissons et les jeunes enfants, la quantité de glucoseingérée doit être soigneusement recherchée et dosée afin d'éviter lasurvenue d'une hyperglycémie dangereuse pour l'enfant. Une surveillanceétroite de la glycémie doit être effectuée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTIDIABETIQUE ORAL excluant les insulines:sul­fonamides, dérivés de l'urée. Code ATC: A10BB12

Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant actif par voie oraleappartenant à la classe des sulfonylurées. Il est utilisé dans le diabètesucré non insulino-dépendant.

Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par lescellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques. Comme les autressulfony­lurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de cescellules au stimulus physiologique dû au glucose.

De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercerd'importants effets extrapancréatiques.

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canauxpotassiques dépendants de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta.La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de lamembrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule(par ouverture des canaux calciques). L'augmentation de la concentration ducalcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie (avec un renouvellement rapide) à une protéinemembranaire de la cellule bêta. Cependant la protéine de liaison, associéeaux canaux potassiques dépendants de l'ATP est différente de celle des autressulfony­lurées.

Les effets extra-pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité destissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captationd'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se faitpar l'intermédiaire de protéines de transport membranaires localisées dansles membranes cellulaires; la captation du glucose limitant la vitessed'utili­sation du glucose.

Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifsdans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi lacaptation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique duglycosyl-phosphatidyli­nositol; cette augmentation pourrait être en rapportavec la lipogenèse et la glycogénogenèse induite par le médicament dans lescellules adipeuses et musculaires isolées.

Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant laconcentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui à son tourinhibe la néoglucogenèse.

Chez l'homme sain, la dose minimale efficace par voie orale estapproximati­vement de 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dose-dépendant etreproductible. La réponse physiologique à l'effort, c'est-à-dire unediminution de l'insulinosécré­tion, persiste sous glimépiride.

L'effet est similaire si le médicament est administré au moment du repas ou30 minutes avant celui-ci. Chez le diabétique, une dose quotidienne uniquepermet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée dunycthémère.

Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un faible effet hypoglycémiantet ne contribue que pour une faible part à l'effethypogly­cémiant total.

Une étude a montré que chez des patients insuffisamment équilibrés pardes doses maximales de metformine, l'association au glimépiride entraînait unmeilleur contrôle glycémique par rapport à la metformine seule.

Les données relatives à une association à un traitement par l'insulinesont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologiemaximale de glimépiride, une association à l'insuline peut êtreinstaurée.

Deux études ont montré que cette association entraîne un contrôlemétabolique identique au traitement par insuline seule; cependant, la dosemoyenne d'insuline utilisée a été plus faible avec l'association.

Population pédiatrique

Une étude clinique contrôlée (glimépiride jusqu'à 8 mg par jour oumetformine jusqu'à 2000 mg par jour) d'une durée de 24 semaines a étéréalisée chez 285 enfants (âgés de 8 à 17 ans) souffrant de diabète noninsulino-dépendant (type 2).

Le glimépiride et la metformine ont tous deux entraîné une diminutionsig­nificative du taux de HbA1c par rapport aux valeurs initiales(gli­mépiride –0,95 (écart-type: 0,41); metformine –1,39 (écart-type:0,40)). Toutefois, le critère de non-infériorité à la metformine n'a pasété satisfait par le glimépiride relativement à la modification moyenne dutaux de HbA1c par rapport aux valeurs initiales. La différence entre lestraitements était à 0,44 % en faveur de la metformine. La limite supérieure(1,05) de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence n'était pas endessous de la limite de non-infériorité de 0,3 %.

Après traitement par le glimépiride, aucun nouveau problème de tolérancen'a été observé chez les enfants par comparaison à des patients adultessouffrant de diabète non insulino-dépendant. On ne dispose d'aucunes donnéesd'efficacité et de tolérance à long terme chez les patientspédia­triques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité du glimépiride est totale aprèsadministra­tion orale.

La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative;seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2 h30 après la prise (en moyenne 0,3 µg/ml après administration répétéed'une dose journalière de 4 mg).

Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur duCmax et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction dutemps (AUC).

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 l)comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiquesim­portante (> 99 %) ainsi qu'une clairance faible (approximative­ment48 ml/min).

Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Leglimépiride franchit la barrière placentaire; le passage de la barrièrehémato-encéphalique est faible.

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination moyennedominante est de 5 à 8 heures. Cependant, à très fortes doses, desdemi-vies légèrement plus longues ont été observées.

Après administration d'une dose unique de glimépiride radiomarqué, 58 %de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Lesurines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites,pro­bablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant leCYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Ils'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Aprèsadministration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'éliminationdes deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques aprèsadministration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prisequoti­dienne), la variabilité intra-individuelle étant très faible. Aucunedonnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée enfonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant uneclairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépirideaugmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raisond'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique.Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, ilne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subiune intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique àcelle observée chez des sujets sains.

Population pédiatrique

Une étude évaluant la pharmacocinétique, l'innocuité et la toléranced'une dose unique de 1 mg de glimépiride chez 30 patients pédiatriques(4 en­fants âgés de 10 à 12 ans et 26 enfants âgés de 12 à 17 ans)souffrant de diabète non insulino-dépendant (type 2) a montré quel'AUC(0-last), la Cmax et le t1/2 étaient similaires à ceux précédemmentob­servés chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets précliniques observés chez l'animal ont peu de significationchez l'homme, ces effets ayant été observés avec des expositions bien plusimportantes que l'exposition maximale chez l'homme. Ces effets sont dus àl'action pharmacologique (hypoglycémie) du produit. Les données précliniquessont basées sur des études pharmacologiques classiques de sécurité d'emploi,des études de toxicité après administration répétées, des études degénotoxicité, de carcinogénicité et des études de toxicité sur lareproduction. Lors de ces dernières (études d'embryotoxicité, detératogénicité et de toxicité sur le développement fœtal), les effetsindésirables observés sont considérés comme secondaires aux effetshypogly­cémiants induits par le produit chez les mères et les nouveau-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, glycolate sodique d'amidon (type A), povidone K-30,stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

A conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

Conserver la plaquette thermoformée dans l'emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 60, 90, 120 et 180 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 388 466 6 9: 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 388 467 2 0: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 388 468 9 8: 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 216 728 2 4: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 388 469 5 9: 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 329 6 0 : 180 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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